Depakine Chrono 300, Tabletki powlekane

Ulotka: Depakine Chrono 300, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DEPAKINE CHRONO 300, 200 mg + 87 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu
DEPAKINE CHRONO 500, 333 mg + 145 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Depakine Chrono 300 zawiera 200 mg Natrii valproas (sodu walproinian) i 87 mg Acidum valproicum (kwas walproinowy), co odpowiada łącznie 300 mg sodu walproinianu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 27,65 mg sodu (patrz punkt 4.4).

Każda tabletka Depakine Chrono 500 zawiera 333 mg Natrii valproas (sodu walproinian) i 145 mg Acidum valproicum (kwas walproinowy), co odpowiada łącznie 500 mg sodu walproinianu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 46,08 mg sodu (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Padaczka, napady uogólnione:
  • napady miokloniczne,
  • napady toniczno-kloniczne,
  • napady atoniczne,
  • napady nieświadomości;
• napady częściowe:
  • napady proste lub złożone,
  • napady wtórnie uogólnione,
  • zespół Lennoxa – Gastauta.

Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zastosowanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu pozwala na podawanie produktu Depakine Chrono w jednej dawce dobowej lub 2 dawkach na dobę.

Jeśli istnieją wskazania, produkt Depakine Chrono tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany u dzieci o masie ciała powyżej 17 kg, pod warunkiem możliwości połknięcia tabletki.

Ta postać produktu nie jest odpowiednia dla dzieci poniżej 6 lat (ryzyko zadławienia).

Dawka dobowa produktu Depakine Chrono powinna być ustalana w zależności od wieku i masy ciała, poza tym zawsze należy brać pod uwagę indywidualną wrażliwość na walproinian.
Podstawą ustalenia optymalnej dawki produktu Depakine Chrono powinna być zawsze skuteczność kliniczna. Określenie stężenia leku w surowicy ma znaczenie pomocnicze i powinno być wykonywane w przypadku niedostatecznej kontroli napadów drgawkowych lub podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych. Za stężenia skuteczne walproinianu w surowicy uznaje się 300 – 700 µmol/litr.

Zmiana terapii na leczenie postaciami o przedłużonym uwalnianiu (Depakine Chrono).

W przypadku zmiany leku w postaci konwencjonalnych tabletek na lek w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, zaleca się (zgodnie z obecnym stanem wiedzy) utrzymanie takiej samej dawki dobowej.

Rozpoczynanie leczenia produktami Depakine Chrono w padaczce:

• W razie rozpoczynania leczenia produktem Depakine Chrono jako jedynym lekiem przeciwpadaczkowym, dawkę należy zwiększać co 2-3 dni tak, aby po tygodniu osiągnąć średnią zalecaną dawkę.
• W razie wprowadzania produktu Depakine Chrono u pacjentów już leczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy stopniowo zwiększać dawkę produktu Depakine Chrono, aż do osiągnięcia średniej zalecanej dawki w ciągu 2 tygodni. Następnie należy zmniejszyć dawkę pozostałych leków w stopniu zapewniającym optymalną kontrolę napadów drgawkowych lub ewentualnie zaprzestać ich stosowania.
• W razie konieczności dołączenia do terapii innych leków przeciwdrgawkowych, należy wprowadzać je stopniowo (patrz punkt 4.5).

Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 5 do 15 mg/kg masy ciała i powinna być zwiększana stopniowo co 2-3 dni po 5 mg/kg masy ciała do osiągnięcia dawki optymalnej (patrz: Rozpoczynanie leczenia produktami Depakine Chrono).

Zwykle dawka dobowa wynosi 20 do 30 mg/kg masy ciała podawana w jednej lub w dwóch dawkach podzielonych.
W razie konieczności dawka dobowa może być nawet większa niż 50 mg/kg masy ciała pod warunkiem prowadzenia ścisłej kontroli klinicznej stanu pacjenta (patrz punkt 4.4.).

• Dzieci powyżej 17 kg masy ciała
  Przeciętna dawka to 30 mg/kg masy ciała na dobę.
• Dorośli
  Przeciętna dawka to 20 do 30 mg/kg masy ciała na dobę.
• Pacjenci w podeszłym wieku
  Farmakokinetyka leku może zmieniać się w stopniu nie mającym istotnego znaczenia klinicznego. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii (kontrola napadów drgawkowych).

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej:

• Dorośli:
  Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący.
  Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg walproinianu /kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najniższego stężenia terapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najniższą skuteczną dawkę dla konkretnego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.
  Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg walproinianu. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją.
  Kontynuacja leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinna być dostosowywana indywidualnie tak, aby pacjent przyjmował najniższą skuteczną dawkę.
• Dzieci i młodzież:
  Skuteczność stosowania Depakine Chrono u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie została ustalona. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących, bezpieczeństwa stosowania u dzieci, patrz punkt 4.8.

Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie produktem leczniczym Depakine Chrono powinien rozpoczynać i nadzorować wyłącznie lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane.
Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z warunkami programu zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii.
Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni

Zaleca się, aby stosowanie produktu leczniczego Depakine Chrono było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenia dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie – zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie (patrz punkt 4.9). Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4).

W związku z długotrwałym procesem uwalnianiu oraz charakterem substancji pomocniczych zawartych w postaci farmaceutycznej, obojętna matryca nie jest wchłaniana przez układ pokarmowy, ale jest wydalana z kałem po uwolnieniu substancji czynnych.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Depakine Chrono jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na walproinian sodu lub którąkolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby.
• U pacjentów z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjentów z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby.
• Porfiria.
• Jednoczesne stosowanie z meflochiną.
• U pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny – polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4).
• U pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4).
• U pacjentów z niewyrównanym pierwotnym układowym niedoborem karnityny (patrz punkt 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii).
• Leczenie padaczki:
  • w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 4.6);
  • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6).
• Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej:
  • w ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6);
  • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatia – patrz punkt 4.8) lub przedawkowania.

Specjalne ostrzeżenia

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem.
Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG (patrz punkty 4.3 i 4.4) lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku.
W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 miesiącach leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych.

Objawy
Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka:

• niespecyficzne ogólne objawy, zwykłe o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha;
• nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone.

Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badania lekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby.

Rozpoznanie
Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), w razie potrzeby, należy wznowić monitorowanie czynności wątroby (patrz także punkt 4.5 Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak kanabidiol).
Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz – patrz Środki ostrożności dotyczące stosowania), lekarz powinien przerwać leczenie walproinianem sodu (również produktami zawierającymi salicylany, jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemian metabolicznych).

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem.
Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych.
Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu sodu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu – ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby – u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.
Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii

W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii i Ciężkie uszkodzenie wątroby).

Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii

Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii, w trakcie leczenia walproinianem, to: pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną (patrz punkt 4.4 Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej oraz Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii), pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku poniżej 10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skonługowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe.
Pacjentów należy ostrzeć, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii.

Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewyższają ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny.
Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy w trakcie stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny.

Patrz także punkty 4.5, 4.8 i 4.9.

Nasilone napady drgawkowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

Ciężkie skórne działania niepożądane i obrzęk naczynioruchowy

W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych.

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4 Zaburzenia czynności wątroby i także punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz także punkt 4.5).

Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8).

U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia) i ryzyko wystąpienia krwawienia.

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku.

Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać.

Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi i wystąpienie śpiączki.
U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia walproinianem sodu wykonać metaboliczne badania, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.

Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania.

U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania.

Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.

Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem.

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni.

Program zapobiegania ciąży

Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym występuje duże ryzyko wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6).

Depakine Chrono jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:
Leczenie padaczki

• w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).
• u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

• w ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).
• u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

Warunki programu zapobiegania ciąży:

Lekarz przepisujący musi upewnić się, że:

• w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka;
• u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę;
• pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym;
• pacjentka rozumie konieczność przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia;
• pacjentka została poinstruowana o antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia walproinianem;
• pacjentka rozumie potrzebę regularnych (co najmniej raz w roku) konsultacji z lekarzem w zakresie leczenia walproinianem;
• pacjentka została poinformowana o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku planowania ciąży lub podejrzenia ciąży;
• pacjentka została poinformowana o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku zmiany metody antykoncepcji lub zaprzestania jej stosowania;
• pacjentka została poinformowana o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w razie wystąpienia nieplanowanego krwawienia z dróg rodnych;
• pacjentka została poinformowana o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w razie wystąpienia innych działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

Pacjentka powinna otrzymać ulotkę dla pacjentek dotyczącą ryzyka związanego z przyjmowaniem walproinianu podczas ciąży.

Lekarz powinien regularnie (co najmniej raz w roku) omawiać z pacjentką stosowanie skutecznej antykoncepcji i regularnie oceniać leczenie.

Lekarz powinien upewnić się, że pacjentka rozumie potrzebę i znaczenie przestrzegania zaleceń dotyczących antykoncepcji, regularnych wizyt kontrolnych oraz szybkiego zgłaszania wszelkich zmian w stanie zdrowia.

W przypadku planowania ciąży należy skonsultować się z lekarzem w celu oceny możliwości zmiany leczenia na inny lek przeciwpadaczkowy lub lek stosowany w chorobie afektywnej dwubiegunowej o niższym potencjale teratogennym. Należy pamiętać, że zmiana leczenia może spowodować utratę kontroli napadów padaczkowych lub epizodów maniakalnych, co może być niebezpieczne dla pacjentki lub płodu.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia walproinianem, nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem, ponieważ nagłe odstawienie leku może spowodować nasilenie napadów padaczkowych lub epizodów maniakalnych, co może być niebezpieczne dla pacjentki lub płodu. Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem w celu oceny dalszego postępowania.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, należy zachować ostrożność i monitorować stężenia leków we krwi, a także parametry kliniczne i laboratoryjne.

Interakcje farmakodynamiczne

• Leki przeciwpadaczkowe:
  • Fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, prymidon, topiramat, felbamat, rufinamid, okskarbazepina mogą zmniejszać stężenie walproinianu we krwi.
  • Walproinian może zwiększać stężenie fenytoiny, fenobarbitalu, prymidonu, lamotryginy (ryzyko ciężkich reakcji skórnych), karbamazepiny-10,11-epotksydu (aktywnego metabolitu karbamazepiny) oraz rufinamidu we krwi.
  • Walproinian może nasilać działanie depresyjne na OUN innych leków przeciwpadaczkowych, alkoholu, leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków i innych leków działających depresyjnie na OUN.
• Leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne: Walproinian może nasilać działanie depresyjne na OUN tych leków.
• Leki przeciwzakrzepowe: Walproinian może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny) poprzez zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia. Należy monitorować parametry krzepnięcia.
• Nimodypina: Walproinian może nasilać działanie hipotensyjne nimodypiny.
• Zydowudyna: Walproinian może zwiększać stężenie zydowudyny we krwi, co może zwiększać jej toksyczność.
• Leki zobojętniające sok żołądkowy: Mogą zmniejszać wchłanianie walproinianu.
• Kolestyramina: Może zmniejszać wchłanianie walproinianu.
• Ryfampicyna: Może zmniejszać stężenie walproinianu we krwi.
• Leki metabolizowane przez enzymy wątrobowe: Walproinian może hamować metabolizm niektórych leków, co może prowadzić do zwiększenia ich stężenia we krwi i toksyczności (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, lamotrygina, diazepam, lorazepam, amitryptylina, nortryptylina, zydowudyna, lopinawir, rytonawir).
• Leki indukujące enzymy wątrobowe: Leki indukujące enzymy wątrobowe (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon, ryfampicyna, niektóre leki przeciwgruźlicze) mogą zwiększać klirens walproinianu i zmniejszać jego stężenie we krwi.
• Leki hamujące enzymy wątrobowe: Leki hamujące enzymy wątrobowe (np. cymetydyna, erytromycyna, klarytromycyna, niektóre leki przeciwgrzybicze) mogą zmniejszać klirens walproinianu i zwiększać jego stężenie we krwi.
• Karbapenemy: Leki z grupy karbapenemów (np. imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem) mogą znacznie zmniejszać stężenie walproinianu we krwi, co może prowadzić do utraty kontroli napadów padaczkowych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy ściśle monitorować stężenie walproinianu we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.
• Metformina: Walproinian może zwiększać stężenie metforminy we krwi.
• Leki skoniugowane z piwalanem: Jednoczesne stosowanie z lekami skoniugowanymi z piwalanem (np. cefamandol, cefoperazon, panipenem, flukloksacylina, sulbaktam, tymolol, pivaloyloksymetyl ester ampicyliny, acyklowir, telbivudyna, klindamycyna) może zwiększać ryzyko hipokarnitynemii i związanych z nią działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
• Kanabidiol: Jednoczesne stosowanie z kanabidiolem może zwiększać stężenie walproinianu we krwi i ryzyko uszkodzenia wątroby. Należy monitorować stężenie walproinianu we krwi i parametry czynności wątroby.
• Leki o wysokim powinowactwie do białek osocza: Walproinian jest silnie związany z białkami osocza, więc może wypierać z wiązań z białkami inne leki o wysokim powinowactwie do białek (np. fenytoinę, tolbutamid, salicylany) i zwiększać ich stężenie wolnej frakcji we krwi, co może zwiększać ich działanie lub toksyczność. Jednocześnie te leki mogą wypierać walproinian z wiązań z białkami i zwiększać jego stężenie wolnej frakcji we krwi.
• Leki wpływające na krzepnięcie krwi: Walproinian może powodować trombocytopenię, wydłużenie czasu krwawienia i zmniejszenie stężenia fibrynogenu, więc jednoczesne stosowanie z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi (np. salicylany, NLPZ, heparyna, warfaryna, leki przeciwpłytkowe) może zwiększać ryzyko krwawień.
• Leki moczopędne: Leki moczopędne (np. furosemid) mogą zwiększać stężenie walproinianu we krwi.
• Leki przeciwmalaryczne: Meflochina jest przeciwwskazana w jednoczesnym stosowaniu z walproinianem (patrz punkt 4.3).

Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak kanabidiol

Jednoczesne stosowanie salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych (takich jak kanabidiol) lub leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby podczas leczenia walproinianem, szczególnie u dzieci poniżej 3 roku życia i u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Należy zachować szczególną ostrożność i monitorować parametry czynności wątroby.

Interakcje z pokarmem

Pokarm może opóźniać wchłanianie walproinianu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Depakine Chrono można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Alkohol

Należy unikać spożywania alkoholu podczas leczenia walproinianem, ponieważ alkohol może nasilać działanie depresyjne na OUN i zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Ryzyko związane z padaczką i leczeniem padaczki w ciąży
U dzieci matek z padaczką, niezależnie od stosowania leków przeciwpadaczkowych, występuje zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych i innych zaburzeń rozwojowych. Ryzyko to zwiększa się w przypadku stosowania wielu leków przeciwpadaczkowych. W przypadku stosowania walproinianu ryzyko to jest wysokie. W przypadku każdej kobiety z padaczką w wieku rozrodczym należy rozważyć korzyści i ryzyko stosowania walproinianu oraz innych opcji terapeutycznych.

Działanie teratogenne
Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. Stosowanie walproinianu w ciąży wiąże się z wysokim ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych (szacuje się, że około 10% dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym ma wrodzone wady rozwojowe) i zaburzeń neurorozwojowych (patrz poniżej). Ryzyko wrodzonych wad rozwojowych zależy od dawki, ale nie ma ustalonej dawki bezpiecznej.

Najczęstsze wrodzone wady rozwojowe związane z narażeniem na walproinian w życiu płodowym to:

• wady cewy nerwowej (np. rozszczep kręgosłupa); ryzyko wynosi około 1-2%;
• wady twarzoczaszki (np. rozszczep wargi/podniebienia, dysmorfia twarzy);
• wady serca;
• wady kończyn (np. hipoplazja kończyn, wady rozwojowe palców);
• wady wielu narządów.

Ryzyko wrodzonych wad rozwojowych może zwiększać się w przypadku stosowania wysokich dawek walproinianu (zwykle powyżej 1000 mg/dobę) i terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Zaburzenia neurorozwojowe
Dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mają zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych, w tym:

• opóźnienia rozwoju umysłowego (obniżenie ilorazu inteligencji);
• zaburzeń mowy i języka;
• zaburzeń pamięci;
• zaburzeń uwagi;
• zaburzeń ze spektrum autyzmu;
• zaburzeń zachowania (np. nadpobudliwość psychoruchowa).

Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych może wynosić nawet 30-40% u dzieci narażonych na wysokie dawki walproinianu w życiu płodowym. Ryzyko to może być większe w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Inne działania niepożądane u noworodków
U noworodków matek przyjmujących walproinian w ciąży, szczególnie w ostatnim trymestrze, mogą wystąpić:

• zespół abstynencyjny (drgawki, pobudzenie, zaburzenia snu, trudności w karmieniu, wymioty, drżenie, hipertonia, hipotonia);
• zaburzenia krzepnięcia (małopłytkowość, hypofibrynogenemia, wydłużenie czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienia);
• hipoglikemia;
• hiperbilirubinemia;
• hipotonia;
• zaburzenia czynności wątroby.

U noworodka mogą wystąpić objawy toksyczności walproinianu, szczególnie jeśli matka przyjmowała wysokie dawki leku.

Zalecenia

• Walproinian jest przeciwwskazany w ciąży w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.3).
• W leczeniu padaczki walproinian jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkt 4.3).
• Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia walproinianem, nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem, ponieważ nagłe odstawienie leku może spowodować nasilenie napadów padaczkowych, co może być niebezpieczne dla matki i płodu.
• Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem w celu oceny dalszego postępowania. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmiany leczenia na inny lek przeciwpadaczkowy o niższym potencjale teratogennym, jeśli jest to możliwe i uzasadnione klinicznie.
• Jeśli decyzja o kontynuacji leczenia walproinianem w ciąży jest utrzymana, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, podzieloną na kilka dawek dziennie, najlepiej w postaci o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych.
• Należy monitorować stężenie walproinianu we krwi w czasie ciąży, ponieważ klirens leku może się zwiększać, co może wymagać dostosowania dawki.
• Należy zapewnić odpowiednią suplementację kwasu foliowego (co najmniej 5 mg/dobę) przed ciążą i w jej trakcie, aby zmniejszyć ryzyko wrodzonych wad cewy nerwowej, chociaż skuteczność takiej suplementacji w zapobieganiu wadom cewy nerwowej wywołanym przez walproinian nie została udowodniona.
• Należy przeprowadzić szczegółowe badanie ultrasonograficzne w kierunku wrodzonych wad rozwojowych, szczególnie wad cewy nerwowej i serca, między 18 a 22 tygodniem ciąży.
• Należy monitorować parametry krzepnięcia u matki i noworodka, szczególnie w ostatnim trymestrze ciąży i po porodzie.
• Noworodek powinien być objęty szczególną opieką pediatryczną, w tym monitorowaniem pod kątem objawów abstynencyjnych, zaburzeń krzepnięcia i innych działań niepożądanych.

Laktacja

Walproinian przenika do mleka kobiecego. Stężenie walproinianu w mleku kobiecym jest niskie (około 1-10% stężenia w surowicy matki). U dzieci karmionych piersią stężenie walproinianu w surowicy jest zwykle niskie (poniżej 15 µmol/l) i rzadko powoduje działania niepożądane.

U karmionych piersią dzieci matek przyjmujących walproinian mogą wystąpić:

• trombocytopenia;
• anemia;
• przyrost masy ciała;
• hiperbilirubinemia;
• zaburzenia czynności wątroby.

Należy monitorować dziecko pod kątem tych działań niepożądanych.

Korzyści z karmienia piersią należy rozważyć w stosunku do potencjalnego ryzyka dla dziecka. Decyzję o karmieniu piersią podczas leczenia walproinianem należy podjąć po konsultacji z lekarzem.

Jeśli u dziecka wystąpią działania niepożądane, należy rozważyć zaprzestanie karmienia piersią lub leczenia walproinianem.

Płodność

U mężczyzn przyjmujących walproinian mogą wystąpić:

• obniżenie liczby plemników;
• obniżenie ruchliwości plemników;
• zaburzenia morfologii plemników;
• niepłodność.

Zaburzenia te mogą być odwracalne po odstawieniu leku.

U kobiet przyjmujących walproinian mogą wystąpić zaburzenia miesiączkowania, zespół policystycznych jajników i niepłodność.

Pacjenci planujący rodzicielstwo powinni skonsultować się z lekarzem w celu oceny korzyści i ryzyka kontynuacji leczenia walproinianem i ewentualnej zmiany leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Walproinian może powodować zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia i inne działania niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Szczególnie na początku leczenia i po zwiększeniu dawki należy zachować ostrożność. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, aż do momentu, gdy upewnią się, że leczenie nie upośledza tych zdolności.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są wymienione według częstości występowania i klasyfikacji układów narządów. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Często: małopłytkowość.
• Niezbyt często: niedokrwistość, trombocytopenia.
• Rzadko: pancytopenia, leukopenia, agranulocytoza.
• Bardzo rzadko: zaburzenia krzepnięcia krwi (wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie stężenia fibrynogenu, zwiększenie czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji), zespół hemofagocytarny.
• Nieznana: niedokrwistość aplastyczna.

Zaburzenia układu immunologicznego

• Nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna).

Zaburzenia endokrynne

• Nieznana: zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH), hiperandrogenizm.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

• Często: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie apetytu.
• Niezbyt często: hiponatremia, hiperamonemia (patrz punkt 4.4).
• Rzadko: obrzęk obwodowy.
• Bardzo rzadko: śpiączka hiperamonemiczna, kwasica mleczanowa, hipokarnitynemia (patrz punkt 4.4).
• Nieznana: hiperandrogenizm, zespół metaboliczny.

Zaburzenia psychiczne

• Często: splątanie, pobudzenie, agresja, depresja, zaburzenia zachowania, omamy.
• Niezbyt często: zaburzenia koncentracji, bezsenność, nerwowość.
• Rzadko: myśli i zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4), psychoza, dezorientacja, lęk, drażliwość.
• Nieznana: zaburzenia poznawcze, otępienie.

Zaburzenia układu nerwowego

• Bardzo często: drżenie.
• Często: senność, zawroty głowy, ból głowy, ataksja, drgawki (patrz punkt 4.4).
• Niezbyt często: amnezja, zaburzenia chodu, dyzartria, parestezje, oczopląs, szum w uszach.
• Rzadko: śpiączka, encefalopatia (patrz punkt 4.4), parkinsonizm, przemijający atak niedokrwienny, zaburzenia mowy, dyskineza.
• Bardzo rzadko: odwracalne otępienie czołowe, odwracalna demielinizacja mózgu, zespół niepokoju ruchowego (akatyzja).
• Nieznana: neuropatia obwodowa, majaczenie, zaburzenia równowagi.

Zaburzenia oka

• Niezbyt często: zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.
• Rzadko: jaskra wtórna z zamkniętym kątem przesączania.
• Nieznana: zaburzenia akomodacji, suchość oka.

Zaburzenia ucha i błędnika

• Niezbyt często: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca

• Rzadko: bradykardia, zaburzenia przewodzenia (blok serca).
• Bardzo rzadko: kardiomiopatia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia naczyniowe

• Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry.
• Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

• Niezbyt często: duszność, nieżyt nosa.
• Rzadko: niewydolność oddechowa.

Zaburzenia żołądka i jelit

• Bardzo często: nudności.
• Często: wymioty, biegunka, ból brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej.
• Niezbyt często: zaparcia, niestrawność, wzdęcia, zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4).
• Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie ślinianek.
• Bardzo rzadko: toksyczne megacolon.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST).
• Niezbyt często: żółtaczka, zapalenie wątroby.
• Rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby (w tym śmiertelne) (patrz punkt 4.4).
• Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, marskość wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Często: wysypka, łysienie (zwykle przemijające).
• Niezbyt często: pokrzywka, świąd, rumień wielopostaciowy.
• Rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień trwały, łuszczyca, nadmierna potliwość, zmiany barwnikowe skóry, fotouczulenie.
• Bardzo rzadko: rumień guzowaty, toczeń rumieniowaty układowy.
• Nieznana: osutka grudkowo-plamista, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

• Niezbyt często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle pleców.
• Rzadko: osłabienie mięśni, rabdomioliza (patrz punkt 4.4).
• Bardzo rzadko: toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Rzadko: nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół Fanconiego (patrz punkt 4.4).
• Bardzo rzadko: enureza, krwiomocz, zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

• Często: nieregularne miesiączkowanie, zaburzenia erekcji.
• Niezbyt często: zespół policystycznych jajników, ginekomastia, bolesność piersi, zaburzenia wytrysku.
• Rzadko: niepłodność męska (patrz punkt 4.6), niepłodność żeńska (patrz punkt 4.6), zmniejszenie libido.
• Bardzo rzadko: powiększenie piersi u mężczyzn, mlekotok.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Często: osłabienie, zmęczenie, obrzęk obwodowy.
• Niezbyt często: złe samopoczucie, gorączka.
• Rzadko: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia amoniaku we krwi.

Badania diagnostyczne

• Często: zwiększenie masy ciała.
• Niezbyt często: zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zwiększenie stężenia amoniaku we krwi.
• Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie stężenia fibrynogenu, wydłużenie czasu protrombinowego.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

• Niezbyt często: upadki.

Opisy pojedynczych działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne
Małopłytkowość jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym i jest zwykle odwracalna po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Ciężka małopłytkowość (<50 000 płytek/µl) występuje rzadko. Należy monitorować liczbę płytek krwi, szczególnie przed zabiegami chirurgicznymi.

Zaburzenia czynności wątroby
Ciężkie uszkodzenie wątroby jest rzadkim, ale poważnym działaniem niepożądanym, które może być śmiertelne. Najbardziej narażone są dzieci poniżej 3 roku życia i pacjenci z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Należy monitorować parametry czynności wątroby przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia.

Zapalenie trzustki
Zapalenie trzustki jest rzadkim, ale poważnym działaniem niepożądanym, które może być śmiertelne. Najbardziej narażone są dzieci. W przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha należy oznaczyć aktywność enzymów trzustkowych i w razie potwierdzenia zapalenia trzustki odstawić lek.

Hiperamonemia
Hiperamonemia może wystąpić nawet przy prawidłowych parametrach czynności wątroby. Może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej. Należy oznaczyć stężenie amoniaku we krwi w przypadku wystąpienia objawów, takich jak senność, wymioty, ataksja, zaburzenia świadomości.

Zaburzenia neuropsychiatryczne
Walproinian może powodować zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak splątanie, pobudzenie, agresja, depresja, myśli i zachowania samobójcze. Należy monitorować pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych, szczególnie na początku leczenia i po zmianie dawki.

Zaburzenia endokrynne i metaboliczne
Walproinian może powodować zespół policystycznych jajników, hiperandrogenizm, zwiększenie masy ciała i zaburzenia metabolizmu glukozy i lipidów. Należy monitorować masę ciała, parametry metaboliczne i objawy zespołu policystycznych jajników u kobiet.

Działania niepożądane u dzieci
U dzieci mogą wystąpić te same działania niepożądane co u dorosłych, ale niektóre z nich (np. uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki) występują częściej u dzieci poniżej 3 roku życia.

Działania niepożądane u pacjentów w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku mogą występować zwiększone stężenia wolnej frakcji walproinianu we krwi ze względu na zmniejszone stężenie albumin w surowicy. Należy dostosować dawkę i monitorować stężenie leku we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Podejrzewane działania niepożądane można zgłaszać za pośrednictwem systemu krajowego: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, E-mail: ndl@urpl.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Objawy przedawkowania są głównie wynikiem zwiększonego działania farmakologicznego leku na ośrodkowy układ nerwowy i obejmują:

• senność, śpiączkę;
• zawroty głowy, ataksję;
• drżenie, mioklonie, drgawki;
• zaburzenia oddychania (depresja oddechowa);
• niedociśnienie tętnicze;
• zaburzenia rytmu serca (bradykardia, zaburzenia przewodzenia);
• nudności, wymioty;
• hiperamonemię;
• zaburzenia metaboliczne (kwasica metaboliczna, hipoglikemia, hipokaliemia);
• zaburzenia krzepnięcia (małopłytkowość, wydłużenie czasu krwawienia).

Śmiertelne przedawkowanie jest rzadkie. Dawka śmiertelna nie jest dobrze ustalona, ale zgłaszano zgony po przyjęciu dawki 20-30 g walproinianu.

Leczenie przedawkowania

Nie ma specyficznej odtrutki. Leczenie jest objawowe i wspomagające.

• W przypadku niedawnego przyjęcia leku (do 1-2 godzin) można rozważyć płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego, chociaż skuteczność tych metod może być ograniczona ze względu na szybkie wchłanianie leku.
• Należy monitorować czynności życiowe (oddech, krążenie) i zapewnić wsparcie oddechowe i krążeniowe w razie potrzeby.
• Należy monitorować stężenie elektrolitów, glukozy, amoniaku, parametrów krzepnięcia i czynności wątroby.
• W przypadku śpiączki można rozważyć podanie fizostygminy, ale jej skuteczność jest niepewna i może powodować działania niepożądane (drgawki, zaburzenia rytmu serca).
• W przypadku drgawek można podać benzodiazepiny, ale należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko depresji oddechowej.
• Hemodializa lub hemoperfuzja mogą być skuteczne w usuwaniu walproinianu z krwi, szczególnie w ciężkich zatruciach z wysokim stężeniem leku we krwi (>850 µmol/l), śpiączką, niewydolnością oddechową lub zaburzeniami metabolicznymi. Hemodializa jest bardziej skuteczna niż hemoperfuzja.
• Należy monitorować stężenie walproinianu we krwi do momentu jego normalizacji.
• Leczenie szpitalne jest zalecane w przypadku ciężkiego przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, pochodne kwasów tłuszczowych. Kod ATC: N03AG01.

Mechanizm działania walproinianu nie jest w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że jego działanie przeciwdrgawkowe jest związane z:

• zwiększeniem stężenia kwasu γ-aminomasłowego (GABA) w mózgu poprzez hamowanie enzymów rozkładających GABA (GABA-transaminazy i sukcyniko-semialdehyd-dehydrogenazy) oraz pobudzanie syntezy GABA;
• działaniem bezpośrednim na błony neuronów, prawdopodobnie poprzez blokowanie kanałów sodowych i wapniowych.

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej mechanizm działania nie jest znany.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletki Depakine Chrono są postacią farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu. Uwalnianie substancji czynnych następuje w ciągu około 12-24 godzin.

Wchłanianie
Po podaniu doustnym walproinian jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność wynosi około 80-100%. Pokarm może opóźniać wchłanianie, ale nie wpływa na jego stopień. Stężenie maksymalne w surowicy osiągane jest po około 3-8 godzinach po podaniu tabletki Depakine Chrono.

Dystrybucja
Walproinian jest silnie związany z białkami osocza (około 80-95%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami jest nasycalne, więc przy stężeniach terapeutycznych frakcja wolna wynosi około 10-20%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,13-0,19 l/kg. Walproinian przenika przez łożysko i do mleka kobiecego.

Metabolizm
Walproinian jest metabolizowany głównie w wątrobie przez glukuronidację i β-oksydację. Nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej. Metabolity są wydalane z moczem.

Eliminacja
Okres półtrwania walproinianu wynosi około 8-20 godzin. Klirens wynosi około 0,005-0,02 l/kg/h. Walproinian jest wydalany głównie z moczem, w postaci metabolitów, a tylko w niewielkim stopniu w postaci niezmienionej (mniej niż 3%). Niewielka ilość jest wydalana z kałem.

Zależność farmakokinetyczna od dawki
Ze względu na nasycalne wiązanie z białkami osocza, farmakokinetyka walproinianu jest nieliniowa. Wzrost dawki powoduje nieproporcjonalny wzrost stężenia wolnej frakcji leku we krwi, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Wpływ wieku
U dzieci klirens walproinianu jest większy, a okres półtrwania krótszy niż u dorosłych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens może być zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony.

Wpływ niewydolności nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia wolnej frakcji walproinianu we krwi ze względu na zmniejszone stężenie albumin. Klirens wolnej frakcji może być zmniejszony.

Wpływ niewydolności wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby metabolizm walproinianu jest upośledzony, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leku we krwi i wydłużenia okresu półtrwania.

5.3 Dane przedkliniczne

Badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały, że walproinian ma działanie teratogenne. U zwierząt laboratoryjnych (szczury, króliki) walproinian powodował wady cewy nerwowej, wady szkieletu, wady serca i inne wady rozwojowe u płodów. Działanie teratogenne było zależne od dawki.

Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania walproinianu w standardowych testach.

Badania kancerogenności na szczurach i myszach wykazały zwiększone występowanie guzów wątroby u myszy, ale nie u szczurów. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niejasne.

6. INNE INFORMACJE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skład tabletki Depakine Chrono 300 i Depakine Chrono 500:

• Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, etyloceluloza, magnezu stearynian.
• Otoczka tabletki: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 6000, żelaza tlenek czerwony (E172) – tylko Depakine Chrono 300, żelaza tlenek żółty (E172) – tylko Depakine Chrono 500.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności farmaceutycznych.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne przechowywanie

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki Depakine Chrono 300: Opakowanie zawiera 100 tabletek w blistrach PVC/Al.
Tabletki Depakine Chrono 500: Opakowanie zawiera 100 tabletek w blistrach PVC/Al.

6.6 Instrukcja użycia i postępowania

Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać ani nie kruszyć. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Podmiot odpowiedzialny

Sanofi Winthrop Industrie
82 Avenue Raspail
94250 Gentilly, Francja

Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Depakine Chrono 300: 1 693 RPL
Depakine Chrono 500: 1 694 RPL

Data wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu / odnowienia pozwolenia

14 maja 1998 r. / 21 stycznia 2020 r.

Data zatwierdzenia tekstu

Styczeń 2024