Harmonet, Tabletki drażowane

Ulotka: Harmonet, Tabletki drażowane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Harmonet, 75 mikrogramów (µg) + 20 mikrogramów (µg), tabletki drażowane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka drażowana zawiera 75 mikrogramów (µg) gestodenu i 20 mikrogramów (µg) etynyloestradiolu.
INN: Gestodenum, Ethinylestradiolum

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka drażowana zawiera 37,505 mg laktozy jednowodnej i 19,660 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki drażowane.

Harmonet to biała, okrągła, drażowana tabletka o błyszczącej powierzchni, która jest oznaczona wg 21-dniowego porządku.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie ciąży.

Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Harmonet powinna zostać podjęta na podstawie indywidualnej oceny czynników ryzyka u kobiety, zwłaszcza ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Harmonet, w odniesieniu do innych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.3 oraz 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Jak stosować produkt Harmonet

Tabletki 1-21 zawierają substancje czynne (tabletki aktywne).

Tabletki należy przyjmować zgodnie z kierunkiem strzałek podanym na opakowaniu, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowa przerwa w przyjmowaniu tabletek. Przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania należy rozpocząć następnego dnia po przerwie. Krwawienie z odstawienia pojawia się zwykle po 2-3 dniach od przyjęcia ostatniej aktywnej tabletki i może nie ustąpić przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek z następnego opakowania.

Jak rozpocząć stosowanie produktu Harmonet

• Antykoncepcja hormonalna nie była stosowana w poprzednim miesiącu
  Przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć w pierwszym dniu cyklu (tzn. pierwszego dnia krwawienia miesiączkowego).
  Dopuszczalne jest rozpoczęcie przyjmowania tabletek w 2.-7. dniu cyklu (np. rozpoczęcie w niedziele), ale w tym przypadku należy przez pierwsze 7 dni przyjmowania produktu Harmonet stosować dodatkowe niehormonalne metody zapobiegania ciąży (np. prezerwatywa i środek plemnikobójczy).
• Zmiana z innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego (ang. Combined Hormonal Contraceptive, CHC)
  Przyjmowanie produktu Harmonet należy najlepiej rozpocząć następnego dnia po przyjęciu ostatniej aktywnej tabletki z dotychczasowego opakowania CHC, ale nie później niż następnego dnia po zwykle stosowanej przerwie lub po okresie stosowania nieaktywnych tabletek dotychczasowego CHC.
• Zmiana z produktu zawierającego tylko progestagen (tabletki zawierające tylko progestagen, implant podskórny, wkładka domaciczna, iniekcja)
  • Przyjmowanie tabletek zawierających tylko progestagen można przerwać w dowolnym dniu; przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć następnego dnia.
  • Przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć tego samego dnia, w którym usunięto implant zawierający tylko progestagen lub wkładkę domaciczną zawierającą tylko progestagen.
  • Przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć w dniu planowanej kolejnej iniekcji zawierającej tylko progestagen.

We wszystkich opisanych przypadkach wskazane jest stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży przez pierwsze 7 dni przyjmowania produktu Harmonet.

• Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży
  Przyjmowanie produktu Harmonet można rozpocząć natychmiast. Dodatkowe zabezpieczenie antykoncepcyjne nie jest potrzebne.
• Po porodzie
  Bezpośredni okres po porodzie jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego stosowanie produktu Harmonet można rozpocząć nie wcześniej niż 28 dni po porodzie u kobiet niekarmiących piersią lub po poronieniu w drugim trymestrze ciąży. Zaleca się stosowanie dodatkowych metod antykoncepcyjnych w czasie pierwszych 7 dni przyjmowania produktu Harmonet. Jeżeli jednak doszło do stosunku płciowego, przed rozpoczęciem stosowania produktu Harmonet, należy wykluczyć ciążę lub zaczekać na wystąpienie pierwszego krwawienia miesiączkowego. Patrz również punkt 4.4 Zakrzepica oraz choroba zakrzepowo-zatorowa żył oraz punkt 4.6.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Ochrona antykoncepcyjna może ulec zmniejszeniu na skutek pominięcia aktywnych tabletek, szczególnie, gdy pominięcie wydłuża przerwę w ich przyjmowaniu.

• Jeżeli opóźnienie w przyjęciu jednej aktywnej tabletki jest krótsze niż 12 godzin, to należy przyjąć ją możliwie jak najszybciej. Kolejne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze.
• Jeżeli opóźnienie w przyjęciu jednej aktywnej tabletki jest dłuższe niż 12 godzin lub pominięto dwie lub więcej aktywnych tabletek, ochrona antykoncepcyjna może być zmniejszona. Ostatnią pominiętą tabletkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej, co może oznaczać przyjęcie dwóch tabletek tego samego dnia. Kolejne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Dodatkowo przez kolejnych 7 dni należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Jeżeli ostatnią aktywną tabletkę przyjęto przed zakończeniem 7-dniowego okresu, w którym należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży, to kolejne opakowanie należy rozpocząć natychmiast, bez stosowanej zwykle 7-dniowej przerwy między opakowaniami. Zapobiegnie to wydłużeniu przerwy w przyjmowaniu tabletek, a zarazem zmniejszy ryzyko wystąpienia owulacji. Do czasu zakończenia drugiego opakowania produktu zazwyczaj nie występuje krwawienie z odstawienia, niemniej jednak w dniach, w których stosuje się tabletki może wystąpić plamienie lub krwawienie śródcykliczne. Jeżeli krwawienie z odstawienia nie wystąpi po zakończeniu drugiego opakowania, przed wznowieniem przyjmowania tabletek należy wykluczyć ciążę.

Postępowanie w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki

Jeżeli w ciągu 4 godzin od przyjęcia tabletki wystąpiły wymioty lub biegunka, to tabletka mogła nie zostać całkowicie wchłonięta. Należy przyjąć tabletki z zapasowego opakowania, jak to przedstawiono poniżej. Należy odnieść się do zaleceń z punktu „Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek”.
Pacjentka musi przyjąć potrzebną(e) aktywną(e) tabletkę(i) z zapasowego opakowania.

Jak opóźnić wystąpienie krwawienia

Aby opóźnić wystąpienie krwawienia należy pominąć przerwę i zacząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania. Czas opóźnienia krwawienia można wydłużyć dowolnie, nawet do zakończenia przyjmowania tabletek z drugiego opakowania. W tym czasie może wystąpić krwawienie śródcykliczne lub plamienie. Regularne przyjmowanie produktu Harmonet należy wznowić po zwykłej 7-dniowej przerwie w przyjmowaniu tabletek.

4.3 Przeciwwskazania

Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w następujących przypadkach.

• Występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE)
  • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – czynna (leczona przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT), zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism, PE).
  • Znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej np. oporność na aktywowane białko C (ang. activated protein C, APC) (w tym czynnik V Leiden), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S
  • Rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt 4.4)
  • Wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
• Występowanie lub ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolism, ATE)
  • Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – czynne (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa)
  • Choroby naczyń mózgowych – czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwiemy, ang. transient ischaemic attack, TIA)
  • Stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych np. hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy)
  • Migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie
  • Wysokie ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic z powodu występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych czynników ryzyka, takich jak:
    • cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi
    • ciężkie nadciśnienie tętnicze
    • ciężka dyslipoproteinemia
• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którakolwiek substancję pomocniczą produktu Harmonet wymienioną w pkt. 6
• Wada zastawkowa serca zwiększająca ryzyko zakrzepicy
• Zaburzenia rytmu serca zwiększające ryzyko zakrzepicy
• Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu złośliwego piersi albo innego nowotworu zależnego od estrogenów
• Gruczolaki lub nowotwory złośliwe wątroby lub czynne zaburzenia czynności wątroby do czasu gdy parametry czynności wątroby powrócą do wartości prawidłowych
• Krwawienie z pochwy o nieustalonej etiologii
• Zapalenie trzustki przebiegające z ciężką hipertrójglicerydemią (czynne lub przebyte)
• Ciąża lub podejrzenie ciąży

Harmonet jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem i dazabuwir, z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir z piłbrentaswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera sacharozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinny przyjmować tego produktu leczniczego.

Palenie papierosów zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, związanych ze stosowaniem CHC. Ryzyko to wzrasta z wiekiem i ilością wypalanych papierosów i odnosi się szczególnie do kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobietom stosującym CHC należy stanowczo zalecić niepalenie.

Ostrzeżenia

Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentką zasadność stosowania produktu leczniczego Harmonet.
W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka, kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Harmonet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Stosowanie produktów zawierających lewonorgestrel, norgestimat lub noretisteron jest związane z najmniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Stosowanie innych produktów, takich jak produkt leczniczy Harmonet może być związane z dwukrotnie większym ryzykiem. Decyzja o zastosowaniu produktu spoza grupy najmniejszego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej powinna zostać podjęta wyłącznie po rozmowie z pacjentką, w celu zapewnienia, że rozumie ona ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z produktu leczniczym Harmonet, jak obecne czynniki ryzyka wpływają na to ryzyko oraz, że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku stosowania. Istnieją pewne dowody, świadczące, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu wynoszącej 4 tygodnie lub więcej.

U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Jakkolwiek ryzyko to może być znacznie większe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej).

Szacuje się¹, że spośród 10 000 kobiet, które stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające gestoden, u około 9 do 12 kobiet w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w porównaniu do około 6 kobiet² stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel.

W obydwu sytuacjach, liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na okres roku jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków.

¹ Częstość została oszacowana na podstawie wszystkich dostępnych danych epidemiologicznych, z wykorzystaniem relatywnego ryzyka dla różnych produktów leczniczych w porównaniu do złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel.
² Punkt środkowy z zakresu od 5 do 7 na 10 000 kobiet w okresie roku, w oparciu o relatywne ryzyko wynoszące około 2,3 do 3,6 dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana.

Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na 10 000 kobiet w okresie roku

• Pacjentki niestosujące złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (2 przypadki)
• Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel (5-7 przypadków)
• Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające Gestoden (9-12 przypadków)

Dane epidemiologiczne nie wykazały niższego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel lub gestoden w skojarzeniu z 20 mikrogramów etynyloestradiolu, w porównaniu do produktów zawierających 30 mikrogramów etynyloestradiolu.

U pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub w żylach i tętnicach siatkówki.

Wszystkie powyższe informacje należy wziąć pod uwagę przy przepisywaniu produktu Harmonet oraz w przypadku podejmowania decyzji o wyborze rodzaju antykoncepcji.

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie, jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela).

Stosowanie produktu leczniczego Harmonet jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Tabela: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Czynnik ryzyka	Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2)	Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka.
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz Uwaga: tymczasowe unieruchomienie, w tym podróż samolotem >4 godzin może również stanowić czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u kobiet ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka.	W powyższych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania plastrów/tabletek/systemu dopochwowego (na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym) i nie wznawianie stosowania produktu przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej. Należy stosować inną metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego zajścia w ciążę. Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania produktu leczniczego Harmonet nie przerwano odpowiednio wcześnie.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia).	Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty.
Inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową	Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową.
Wiek	Szczególnie w wieku powyżej 35 lat

Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym („Ciąża i laktacja” patrz punkt 4.6).

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej)
Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) mogą obejmować:

• obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze;
• ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia;
• zwiększoną temperaturę w zmienionej chorobowo nodze; czerwona lub przebarwiona skóra nogi.

Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą obejmować:

• nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu;
• nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopłuciem;
• ostry ból w klatce piersiowej;
• ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy;
• przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. „spłycenie oddechu”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być niepoprawnie zinterpretowane, jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego).
Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn.
Jeżeli zamknięcie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast.

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiemego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne.

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub napadów naczyniowo-mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone u kobiet, u których występują czynniki ryzyka (patrz tabela). Stosowanie produktu leczniczego Harmonet jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Tabela: Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Czynnik ryzyka	Uwagi
Wiek	Szczególnie w wieku powyżej 35 lat
Palenie	Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Kobiety w wieku powyżej 35 lat, które nie zaprzestały palenia, należy dokładnie pouczyć, aby stosowały inną metodę antykoncepcji.
Nadciśnienie tętnicze
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2);	Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. rokiem życia).	Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty.
Migrena	Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania.
Inne schorzenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi w obrębie naczyń	Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy.

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować:

• nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała;
• nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji;
• nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem;
• nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obu oczach;
• nagły, silny lub długotrwały ból głowy bez znanej przyczyny;
• utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek.

Objawy zawału mięśnia sercowego mogą obejmować:

• ból, uczucie dyskomfortu, ucisku, ciężkości, pełności w klatce piersiowej lub inne dolegliwości, takie jak ostre uczucie ucisku w klatce piersiowej;
• dyskomfort promieniujący do pleców, szczęki, gardła, ramienia, łokci;
• uczucie pełności, niestrawność lub uczucie dławienia;
• wymioty, zawroty głowy, silne osłabienie lub niepokój;
• szybkie lub nieregularne bicie serca.

Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn.
Jeżeli zamknięcie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast.

Nowotwory
U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy w porównaniu do kobiet niestosujących tej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy ma to związek z przyczynowym wpływem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pozostaje niepewność co do tego, w jakim stopniu na te wyniki wpłynęły czynniki zakłócające, takie jak zachowania seksualne lub inne czynniki, takie jak zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV).

W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że istnieje nieco zwiększone ryzyko względne (RR = 1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących obecnie złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Nadmiar ryzyka stopniowo zanika w ciągu 10 lat po zaprzestaniu stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi jest rzadki u kobiet w wieku poniżej 40 lat, nadmiar liczby rozpoznań raka piersi u kobiet, które obecnie stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne lub stosowały je w przeszłości, jest niewielki w stosunku do całkowitego ryzyka zachorowania na raka piersi. Badania te nie dostarczają dowodów na związek przyczynowy. Zaobserwowane zwiększone ryzyko może być spowodowane wcześniejszym rozpoznaniem raka piersi u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, biologicznym działaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub kombinacją obu czynników.

W rzadkich przypadkach u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zgłaszano występowanie łagodnych, a jeszcze rzadziej złośliwych guzów wątroby. W niektórych przypadkach guzy te były przyczyną zagrażających życiu krwotoków wewnętrznych. Należy wziąć pod uwagę możliwość występowania guza wątroby w przypadku wystąpienia silnych bólów w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego.

Inne schorzenia

• U kobiet z hipertrójglicerydemią (lub dodatnim wywiadem rodzinnym w tym zakresie) może występować zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• U wielu kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może występować niewielki wzrost ciśnienia tętniczego, jednak istotny klinicznie wzrost ciśnienia tętniczego występuje rzadko. Związek pomiędzy stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych a nadciśnieniem tętniczym nie został jednoznacznie ustalony. W przypadku wystąpienia istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, lekarz powinien rozważyć przerwanie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych można wznowić, jeśli za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych uzyskano prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego.
• Podczas ciąży oraz w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych mogą występować lub pogarszać się następujące schorzenia, chociaż nie udowodniono ich związku ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych: żółtaczka i (lub) świąd związany z zastojem żółci; powstawanie kamieni żółciowych; porfiria; toczeń rumieniowaty układowy; zespół hemolityczno-mocznicowy; pląsawica Sydenhama; opryszczka ciężarnych; utrata słuchu związana z otosklerozą.
• U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywołać lub nasilić objawy obrzęku naczynioruchowego.
• Ostra lub przewlekła choroba wątroby może wymagać zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych do czasu, aż parametry czynności wątroby powrócą do wartości prawidłowych. Nawrót żółtaczki zastoinowej, która po raz pierwszy wystąpiła w czasie ciąży lub podczas poprzedniego stosowania hormonów steroidowych, wymaga zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• Chociaż złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na oporność obwodową na insulinę i tolerancję glukozy, nie ma dowodów na konieczność zmiany schematu leczenia przeciwcukrzycowego u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne o niskiej dawce (zawierających < 0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak kobiety z cukrzycą powinny być uważnie obserwowane w okresie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm innych endogennych i egzogennych substancji, dlatego stężenia w osoczu mogą ulec zwiększeniu (np. kortyzolu) lub zmniejszeniu (np. kwasu foliowego).
• Choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego mogą być związane ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• Cholestaza może być związana ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• U kobiet z rozpoznaną depresją należy uważnie obserwować objawy i w razie ciężkiej depresji należy rozważyć zaprzestanie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako możliwą przyczynę depresji.
• U kobiet z fenyloketonurią należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy Harmonet zawiera aspartam (E 951), który jest źródłem esteru fenylometylowego, który w organizmie ulega hydrolizie do kwasu asparaginowego i fenyloalaniny. Z tego powodu produkt leczniczy Harmonet może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią.
• W niektórych przypadkach mogą wystąpić plamienia międzymiesiączkowe, szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania. W przypadku utrzymywania się plamienia lub krwawienia po upływie kilku miesięcy stosowania, należy wykluczyć przyczyny organiczne.
• Niektóre badania sugerują związek pomiędzy stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej u kobiet z wariantami antytrombiny. Jednakże, ze względu na różnice w projektowaniu badań i sprzeczne wyniki, nie jest możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.

Badania kontrolne
Przed przepisaniem lub odnowieniem recepty na złożone hormonalne środki antykoncepcyjne należy zebrać pełny wywiad medyczny (w tym wywiad rodzinny) i wykonać badanie przedmiotowe z uwzględnieniem pomiaru ciśnienia tętniczego, częstości rytmu serca, wskaźnika masy ciała, badania piersi, badania brzucha i narządów miednicy, w tym badania cytologicznego. Należy zwrócić szczególną uwagę na stan układu krążenia, w tym osłuchiwanie serca w celu wykluczenia wad zastawkowych, oraz ocenę obwodowego układu tętniczego. Należy również ocenić czynność wątroby.

W przypadku nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym lub wywiadzie, należy wykonać dodatkowe badania.
Kontrolne badania ginekologiczne należy wykonywać regularnie.
Należy poinformować pacjentkę, że doustne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) i innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Następujące interakcje zostały opisane w odniesieniu do stosowania produktów leczniczych zawierających wyłącznie hormony, w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, które mogą zmniejszać skuteczność tabletek antykoncepcyjnych lub powodować nieprawidłowe krwawienia.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Harmonet

Produkty lecznicze indukujące enzymy wątrobowe, w tym między innymi hydantoiny, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, topiramat, felbamat, rytonawir, gryzeofulwina oraz preparaty zawierające dziurawiec mogą zwiększać klirens hormonów steroidowych, co może prowadzić do nieprawidłowych krwawień lub nieskuteczności antykoncepcyjnej.

Podczas krótkotrwałego leczenia (do 10 dni) produktami leczniczymi indukującymi enzymy wątrobowe należy stosować tymczasowo dodatkowe niehormonalne metody antykoncepcji (np. prezerwatywa i środek plemnikobójczy). W przypadku stosowania produktów leczniczych indukujących enzymy wątrobowe przez dłuższy czas, należy stosować dodatkowe niehormonalne metody antykoncepcji przez cały czas ich stosowania oraz przez 28 dni po ich odstawieniu.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem jednorazowej dawki produktu leczniczego zawierającego etynyloestradiol wykazano, że stężenia etynyloestradiolu w osoczu zmniejszyły się w przypadku jednoczesnego podawania z niektórymi antybiotykami (np. ampicylina, tetracyklina), co tłumaczono zaburzeniami krążenia jelitowo-wątrobowego. Mechanizm ten nie został potwierdzony w innych badaniach. Nie przeprowadzono badań interakcji z gestodenem. Nie udowodniono istnienia interakcji w badaniach z zastosowaniem tabletek antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progestageny. Dlatego w przypadku krótkotrwałego leczenia (do 10 dni) takimi produktami leczniczymi nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji, z wyjątkiem sytuacji, gdy konieczne jest również zastosowanie dodatkowych tabletek z czynnego blistra z poprzedniego opakowania lub gdy występują wymioty lub biegunka.

Produkty lecznicze zmniejszające klirens hormonów steroidowych (inhibitory enzymów, takie jak oletrapropryna, inhibitory proteazy HIV oraz nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, werykazet, itrakonazol, worykonazol, fluoksetyna) mogą zwiększać stężenia hormonów steroidowych w osoczu.

W pewnych badaniach wykazano, że niektóre progestageny (w tym gestoden) są inhibitorami izoenzymów cytochromu P450, dlatego może występować interakcja z innymi produktami leczniczymi.

Produkt leczniczy Harmonet jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem i dazabuwir, z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir z piłbrentaswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.3). Produkty te mogą powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ang. alanine aminotransferase, ALT).

Wpływ produktu leczniczego Harmonet na inne produkty lecznicze

Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm innych produktów leczniczych. W związku z tym stężenia w osoczu mogą zarówno zwiększać się (np. cyklosporyna) jak i zmniejszać (np. lamotrygina).

Na podstawie badań z inhibitorami CYP, można oczekiwać, że stężenie w osoczu innych produktów leczniczych (np. kwasu walproinowego) może ulec zmianie podczas stosowania tabletek antykoncepcyjnych zawierających gestoden.

Należy zapoznać się z informacjami dołączonymi do innych stosowanych produktów leczniczych, aby sprawdzić możliwe interakcje.

Inne rodzaje interakcji

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym parametrów biochemicznych czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek osocza, np. białka wiążącego hormony płciowe i białka wiążącego tyroksynę, stężenia lipoprotein i/lub frakcji lipoprotein, parametrów krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany te zwykle mieszczą się w granicach normy laboratoryjnej.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie produktu leczniczego Harmonet jest przeciwwskazane w ciąży. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas stosowania produktu leczniczego Harmonet, należy natychmiast odstawić lek. Rozległe badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka wad wrodzonych u dzieci kobiet, które przed zajściem w ciążę stosowały hormony steroidowe, ani teratogennego działania, gdy hormony steroidowe były stosowane przez krótki czas we wczesnej ciąży przez przypadek.

Karmienie piersią
Stosowanie produktu leczniczego Harmonet może wpływać na laktację, ponieważ może zmniejszać ilość i zmieniać skład mleka kobiecego. Dlatego, o ile jest to możliwe, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Harmonet w okresie karmienia piersią. Niewielkie ilości hormonów steroidowych i (lub) ich metabolitów mogą być wydzielane z mlekiem, jednak nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na zdrowie dziecka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: nudności, ból brzucha, przyrost masy ciała, ból głowy, zmiany nastroju, napięcie i bolesność piersi oraz plamienie lub krwawienie śródcykliczne. Działania te występują głównie w pierwszych miesiącach stosowania produktu leczniczego Harmonet i zazwyczaj ustępują w miarę kontynuowania leczenia.

Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone w trakcie stosowania produktu leczniczego Harmonet i innych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Poważne działania niepożądane

• Zakrzepica żylna i tętnicza oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, czasami śmiertelne, w tym: zawał mięśnia sercowego, udar, przemijający napad niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna (patrz punkt 4.4).
• Nadciśnienie tętnicze
• Nowotwór wątroby (patrz punkt 4.4)
• Zapalenie trzustki wywołane hipertrójglicerydemią

Inne działania niepożądane

Występowanie działań niepożądanych wymieniono w grupach układów i narządów, zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko: anemia hemolityczna
• Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: często: zwiększenie masy ciała; niezbyt często: zmniejszenie masy ciała; bardzo rzadko: hipertrójglicerydemia
• Zaburzenia psychiczne: często: obniżenie nastroju, zmiany nastroju; niezbyt często: zmniejszenie popędu płciowego; rzadko: zwiększenie popędu płciowego
• Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy, migrena; niezbyt często: zawroty głowy
• Zaburzenia oka: rzadko: nietolerancja soczewek kontaktowych
• Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze; rzadko: obniżenie ciśnienia tętniczego
• Zaburzenia żołądka i jelit: często: nudności, ból brzucha; niezbyt często: wymioty, biegunka
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często: wysypka, pokrzywka; rzadko: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy; bardzo rzadko: utrata włosów, nadmierny wzrost włosów
• Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo często: bolesność piersi, ból piersi, plamienie, krwawienie śródcykliczne; często: powiększenie piersi, suchość pochwy, brak krwawienia z odstawienia; niezbyt często: upławy, krwawienie z pochwy, wydzielina z piersi, suchość pochwy; rzadko: krwawienie z pochwy o charakterze niemiesiączkowym, zapalenie sromu i pochwy
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zatrzymanie płynów w organizmie, złe samopoczucie
• Badania diagnostyczne: często: zmiana stężenia cholesterolu całkowitego i trójglicerydów we krwi

U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zgłaszano również występowanie następujących działań niepożądanych:

• Cholestaza
• Żółtaczka
• Kamica żółciowa
• Choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego
• Wysięki
• Zapalenie naczyń krwionośnych
• Układowy toczeń rumieniowaty
• Zespół hemolityczno-mocznicowy
• Choroba Parkinsona (zaostrzenie)
• Zapalenie trzustki
• Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (testy czynności wątroby, czynność tarczycy)

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki antykoncepcyjne do stosowania doustnego, kod ATC: G03AA10.

Gestoden jest syntetycznym progestagenem, który wiąże się z wysokim powinowactwem z receptorem progesteronowym. Działa bezpośrednio na receptory progesteronowe w podwzgórzu, hamując uwalnianie gonadotropin. W wyniku tego hamowania nie dochodzi do wzrostu i pęknięcia pęcherzyka jajnikowego, a w konsekwencji do owulacji. Gestoden nie wykazuje istotnego działania androgennego, antymineralokortykoidowego ani glikokortykoidowego.

Etynyloestradiol jest syntetycznym estrogenem. W połączeniu z gestodenem hamuje owulację, powoduje zmiany w śluzie szyjkowym, które utrudniają penetrację plemników oraz zmiany w endometrium, które zmniejszają możliwość zagnieżdżenia się zapłodnionej komórki jajowej.

Wskaźnik Pearla, który określa liczbę ciąż na 100 kobietolat stosowania, wynosi dla preparatu Harmonet 0,06 (wskaźnik teoretyczny) i 0,41 (wskaźnik rzeczywisty).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Gestoden
Po podaniu doustnym gestoden jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 4 ng/ml i jest osiągane po około 1 godzinie. Biodostępność wynosi około 99%.

Gestoden wiąże się z albuminami osocza i białkiem wiążącym hormony płciowe (SHBG). Tylko około 1-2% całkowitego stężenia w surowicy występuje w postaci wolnej; około 50-70% jest specyficznie związane z SHBG. Indukcja SHBG wywołana przez etynyloestradiol wpływa na wiązanie z białkami osocza, co prowadzi do zwiększenia frakcji związanego z SHBG i zmniejszenia frakcji z albuminami. Średni pozorny rozkład objętości wynosi 0,9 l/kg.

Gestoden jest prawie całkowicie metabolizowany. Klirens metaboliczny z surowicy wynosi około 0,8 ml/min/kg. Nie zaobserwowano aktywnego metabolitu. Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi około 12-15 godzin.

Gestoden jest wydalany tylko w postaci metabolitów w moczu i żółci w stosunku 6:4. Okres półtrwania metabolitów w moczu wynosi około 1 dnia.

Etynyloestradiol
Po podaniu doustnym etynyloestradiol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 80 pg/ml i jest osiągane po 1-2 godzinach. Podczas wchłaniania i pierwszego przejścia przez wątrobę etynyloestradiol ulega znacznemu metabolizmowi, co powoduje, że średnia biodostępność doustna wynosi około 45% i jest zmienna.

Etynyloestradiol jest niemal całkowicie (około 98%), chociaż niespecyficznie, związany z albuminami osocza. Etynyloestradiol indukuje syntezę SHBG. Średni pozorny rozkład objętości wynosi około 5 l/kg.

Etynyloestradiol podlega presystemicowemu sprzęganiu zarówno w jelicie cienkim, jak i w wątrobie. Etynyloestradiol jest przede wszystkim metabolizowany przez aromatyczną hydroksylację, ale powstaje również wiele różnych metabolitów, w tym metabolity hydroksylowe i metylowe, częściowo w postaci wolnej, częściowo w postaci sprzężonej (glukuronidy i siarczany). Klirens metaboliczny z osocza wynosi około 5 ml/min/kg.

Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi około 24 godzin. Niezmieniony etynyloestradiol nie jest wydalany. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania metabolitów wynosi około 1 dnia.

Stan równowagi
Farmakokinetyka obu substancji czynnych zależy od stężenia SHBG. Pod wpływem etynyloestradiolu stężenie SHBG w surowicy wzrasta około 3-krotnie. W wyniku codziennego podawania stężenie gestodenu w surowicy wzrasta około 3-4-krotnie, osiągając stan równowagi w drugiej połowie cyklu leczenia.

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy nie wzrasta w sposób kumulacyjny. W wyniku codziennego podawania stężenie w surowicy wzrasta około 1,5-2-krotnie, osiągając stan równowagi w drugiej połowie cyklu leczenia.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach toksyczności, genotoksyczności, potencjału karcynogennego i toksyczności dla rozrodczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Laktoza jednowodna
• Skrobia kukurydziana
• Polidon
• Kroskarmeloza sodowa
• Stearynian magnezu
• Sacharoza
• Makrogol 6000
• Węglan wapnia
• Talk
• Glicerol (85%)
• Tytanu dwutlenek (E171)
• Żelaza tlenek żółty (E172)
• Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

21 tabletek drażowanych w blistrze z folii PVC/Al.
Wielkości opakowań: 1 x 21 tabletek, 3 x 21 tabletek, 6 x 21 tabletek, 13 x 21 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania

Nie dotyczy.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.
ul. ks. J. Poniatowskiego 5, 05-825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Harmonet, 75 mikrogramów + 20 mikrogramów, tabletki drażowane
1857

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszej autoryzacji: 18.02.1999
Data ostatniego odnowienia: 18.02.2009

10. DATA ZATWIERDZENIA (LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY) TEKSTU

07.2019

Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego została zatwierdzona przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w dniu 16.07.2019 r.