Fluconazin, Syrop

Ulotka: Fluconazin, Syrop

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

FLUCONAZIN 5 mg/ml syrop

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml syropu zawiera 5 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: maltitol ciekły – 723 mg/ml, sodu benzoesan (E 211) 1,808 mg/ml, glikol propylenowy (E 1520) – 60,797 mg/ml, etanol – 0,361 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Syrop.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie zakażeń wywołanych przez grzyby drożdżakopodobne:

• kandydoza pochwy,
• kandydoza jamy ustnej i przełyku,
• kandydozy układowe, w tym kandydemia, kandydoza rozsiana i inne formy kandydozy inwazyjnej (kandydoza płuc, kandydoza otrzewnej, kandydoza dróg moczowych),
• kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
• kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u chorych na AIDS,
• grzybice skóry.

Zapobiegawczo: profilaktyka występowania kandydozy u pacjentów z grup zwiększonego ryzyka (pacjentów z nowotworami złośliwymi, po przeszczepach narządów oraz u pacjentów poddawanych chemicterapii i/lub radioterapii), zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi na temat prowadzenia leczenia zakażeń grzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zalecenia ogólne
Leczenie należy kontynuować aż do czasu ustąpienia objawów klinicznych i uzyskania wyników badań mykologicznych wskazujących na zanik aktywności drożdżaków w pobranym materiałe. Nieodpowiednie dawkowanie lub zbyt krótki czas leczenia naraża pacjenta na nawrót zakażenia. U chorych na AIDS i kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zwykle jest konieczne prowadzenie dalszej terapii podtrzymującej, w celu zapobieżenia nawrotom zakażenia.

Dawkowanie u dorosłych

Stosowanie lecznicze:

• kandydoza pochwy: jednorazowo 150 mg flukonazolu (tj. 30 ml syropu);
• kandydoza jamy ustnej: zazwyczaj zalecana dawka to 50 mg flukonazolu (tj. 10 ml syropu) raz na dobę, przez 7 do 14 dni. Leczenie trwa zazwyczaj nie dłużej niż 14 dni, z wyjątkiem pacjentów z obniżoną odpornością. W ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć do 100 mg flukonazolu (tj. 20 ml syropu) raz na dobę.
• kandydoza przełyku: zazwyczaj zalecana dawka to 50 mg flukonazolu (tj. 10 ml syropu) na dobę, w ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć do 100 mg flukonazolu (tj. 20 ml syropu) na dobę. Zazwyczaj leczenie trwa 14 do 30 dni.
• kandydozy układowe, w tym kandydemia, kandydoza rozsiana i inne formy kandydozy inwazyjnej (kandydoza płuc, kandydoza otrzewnej, kandydoza dróg moczowych): pierwszego dnia 400 mg flukonazolu (tj. 80 ml syropu), a następnie 200 mg flukonazolu (tj. 40 ml syropu) na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć do 400 mg flukonazolu (tj. 80 ml syropu) na dobę. Czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej.
• kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: pierwszego dnia 400 mg flukonazolu (tj. 80 ml syropu), a następnie 200 do 400 mg flukonazolu (tj. 40 do 80 ml syropu) raz na dobę. Czas trwania leczenia zależy od efektów klinicznych oraz od uzyskania negatywnych wyników badań mykologicznych płynu mózgowo-rdzeniowego; zwykle wynosi co najmniej 6 do 8 tygodni.
• zapobieganie nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: u chorych na AIDS zaleca się po przeprowadzonym leczeniu wstępnym stosowanie 100 do 200 mg flukonazolu (tj. 20 do 40 ml syropu) na dobę.
• grzybica skóry: zalecana dawka wynosi 50 mg flukonazolu (tj. 10 ml syropu) raz na dobę, przez 2 do 4 tygodni, a w przypadku grzybicy stóp – do 6 tygodni. Czas leczenia nie powinien przekraczać 6 tygodni.

Stosowanie zapobiegawcze:
Zapobieganie występowaniu kandydoz u osób o wysokim ryzyku zakażenia (pacjenci o obniżonej odporności wynikającej z neutropenii, będącej wynikiem chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych lub radioterapii): zaleca się podawanie 50 do 400 mg flukonazolu (tj. 10 do 80 ml syropu) raz na dobę, w zależności od stopnia ryzyka wystąpienia zakażenia. Jeśli istnieje ryzyko wystąpienia długotrwałej neutropenii (np. w przypadku transplantacji szpiku kostnego) zaleca się podawanie 400 mg flukonazolu (tj. 80 ml syropu) raz na dobę, a leczenie należy rozpocząć na kilka dni przed spodziewanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po osiągnięciu we krwi obwodowej liczby neutrofili powyżej 1000 w mm³.

Dawkowanie u dzieci

Fluconazin, syrop może być stosowany u dzieci powyżej 1 roku życia.

Dzieci powyżej 1 roku życia:

• kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: pierwszego dnia 6 mg flukonazolu/kg mc. (tj. po 1,2 ml syropu/kg mc.), a następnie 3 mg flukonazolu/kg mc. (tj. po 0,6 ml syropu/kg mc.) na dobę.
• kandydozy układowe i kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: zależnie od ciężkości zakażenia 6 do 12 mg/kg mc. na dobę (tj. po 1,2 do 2,4 ml syropu/kg mc. na dobę).
• zapobieganie występowaniu kandydoz u dzieci o wysokim ryzyku zakażenia (pacjenci o obniżonej odporności wynikającej z neutropenii, będącej skutkiem chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych lub radioterapii): zaleca się podawanie – zależnie od stopnia nasilenia i czasu utrzymywania się neutropenii – od 3 do 12 mg/kg mc. na dobę (tj. od 0,6 do 2,4 ml syropu/kg mc. na dobę) (patrz: dorośli, stosowanie zapobiegawcze).

Nie przekraczać u dzieci dziennej dawki 400 mg flukonazolu (tj. 80 ml syropu).
Z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania flukonazolu w leczeniu kandydozy pochwy u dzieci poniżej 16 lat, nie zaleca się jego stosowania w tych przypadkach, chyba że brak jest alternatywnego sposobu leczenia.

Dawkowanie u osób w wieku podeszłym

Jeśli sprawność wydalnicza nerek nie jest obniżona (wartość klirensu kreatyniny przekracza 50 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawkowania flukonazolu u osób w wieku podeszłym.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Jednorazowe podanie flukonazolu chorym z niewydolnością nerek nie wymaga korekty dawkowania. Przy podawaniu wielokrotnym (również dzieciom), pierwszego dnia pacjenci otrzymują dawkę zgodną z podanymi powyżej wskazaniami i wiekiem, lecz kolejne dawki dzienne należy skorygować wg poniższego schematu:

Klirens kreatyniny (ml/min)	Procent dziennej dawki zalecanej dla pacjenta z niewydolnością nerek
> 50	100 % (bez zmian)
≤ 50 (bez dializy)	50 % (obniżyć o połowę)
Pacjenci regularnie hemodializowani	100 % (bez zmian) po każdej dializie

Jeśli znana jest wyłącznie wartość stężenia kreatyniny w osoczu krwi pacjenta, odpowiednią korektę dawkowania flukonazolu ułatwia obliczenie klirensu kreatyniny wg poniższego wzoru:

dla dorosłych mężczyzn:
(140 – wiek pacjenta w latach) x masa ciała pacjenta w kg
72 x stężenie kreatyniny w osoczu (w mg/100 ml)

dla dorosłych kobiet: obliczoną wg powyższego wzoru wartość należy pomnożyć przez współczynnik 0,85.

Sposób podawania
Podanie doustne. Produkt nie zawiera cukru.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość na inne pochodne azolowe.
• Jednoczesne przyjmowanie terfenadyny, pimozydu, astemizolu, cyzaprydu (patrz pkt. 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U niektórych osób, zwłaszcza u cierpiących na poważne choroby, takie jak AIDS albo na schorzenia nowotworowe, odnotowano przypadki wystąpienia zmian wartości parametrów charakteryzujących funkcjonowanie wątroby, nerek oraz wskaźników hematologicznych i biochemicznych, jednak ich znaczenie kliniczne i związek z podawaniem flukonazolu pozostają niejasne.
Bardzo rzadko, u osób zmarłych w wyniku poważnych chorób, które otrzymywały wielokrotne dawki flukonazolu, obserwowano podczas badań pośmiertnych objawy działania hepatotoksycznego włącznie z martwicą wątroby. Jednakże osoby te otrzymywały równocześnie wiele różnych leków, które mogły działać hepatotoksycznie, i (lub) cierpiały na schorzenia, w wyniku których mogła wystąpić martwica wątroby.
Nie zauważono związku pomiędzy wystąpieniem przypadków działania hepatotoksycznego, a wielkością dawki dobowej flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią lub wiekiem pacjentów. Zauważone efekty hepatotoksyczne zwykle przemijały po przerwaniu podawania flukonazolu.
Dla ograniczenia ryzyka wystąpienia poważniejszych zaburzeń funkcjonowania wątroby u chorych otrzymujących flukonazol, u których stwierdza się nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby, konieczna jest regularna kontrola parametrów biochemicznych charakteryzujących stan tego narządu, a w przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy przerwać podawanie flukonazolu.

Reakcje skórne
Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).
Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano wystąpienie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (odmiana rumienia wielopostaciowego) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella). Chorzy na AIDS są bardziej podatni na wystąpienie odczynów skórnych podczas terapii różnymi lekami.
Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem chorych na grzybicę powierzchniową pojawi się wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.
Jeśli podczas leczenia flukonazolem chorych na kandydozy układowe lub ich postacie inwazyjne pojawi się wysypka, można kontynuować leczenie flukonazolem, pod warunkiem regularnego kontrolowania stanu chorego.
W przypadku wystąpienia zmian pęcherzykowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Kandydoza
Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida.

Zanotowano również rzadkie przypadki anafilaksji po podaniu pochodnych azoli.

Leczenie niektórymi pochodnymi azoli, w tym flukonazolem, może rzadko prowadzić do wydłużenia odcinka QT lub nawet do pojawienia się wielokształtnego częstoskurczu komorowego (tzw. „Torsade de pointes”). Mimo, że związek leczenia flukonazolem i wystąpienia przypadków wydłużenia odcinka QT nie jest całkowicie jednoznaczny, można oczekiwać, że podawanie pochodnych azoli może sprzyjać wystąpieniu arytmii w przypadkach:

• wrodzonego lub udokumentowanego wydłużenia odcinka QT;
• kardiomiopatii, zwłaszcza u chorych z niewydolnością serca;
• rzadkoskurczu zatokowego;
• zaburzeń rytmu serca;
• równoczesnego podawania leków nie metabolizowanych przez układ CYP3A4 cytochromu P-450, lecz wydłużających odcinek QT;
• zaburzeń elektrolitowych, takich jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia (patrz pkt. 4.5 „Interakcje z produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Maltitol
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt leczniczy może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna 2,3 kcal/g maltitolu.

Glikol propylenowy (E 1520)
Produkt leczniczy zawiera 60,797 mg glikolu propylenowego w każdym ml syropu.
Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.
Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie.
Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takie jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie powinni przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów.

Etanol
Produkt leczniczy zawiera 0,361 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml syropu. Ilość alkoholu w 5 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 5 ml syropu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poznano następujące interakcje związane z wielokrotnym przyjmowaniem flukonazolu, wpływ jednorazowej dawki 150 mg flukonazolu nie był jeszcze oceniany.

• Ryfampicyna
  Równoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powoduje obniżenie o 25% wartości AUC i skrócenie o 20% czasu półtrwania flukonazolu. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu podawanej pacjentom otrzymującym ryfampicynę.
• Hydrochlorotiazyd
  Podczas badania interakcji farmakokinetycznych podawane zdrowym ochotnikom wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu powodowały wzrost stężenia flukonazolu w osoczu krwi o 40%.
• Leki przeciwzakrzepowe
  Flukonazol u zdrowych mężczyzn powodował wydłużenie czasu protrombinowego (12%) po podaniu warfaryny. Po wprowadzeniu flukonazolu do sprzedaży, podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, odnotowano zdarzające się krwawienia (sińce, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowane stolec) związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u chorych otrzymujących flukonazol równocześnie z warfaryną. Należy ściśle monitorować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny.
• Benzodiazepiny (krótkodziałające)
  Po doustnym podaniu midazolamu, flukonazol wywołuje znaczny wzrost stężenia midazolamu i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Taki efekt dotyczący midazolamu jest słabszy po doustnym podaniu flukonazolu, niż jeśli flukonazol podano dożylnie. Jeżeli jest konieczne równoczesne leczenie benzodiazepinami chorych otrzymujących flukonazol, należy rozważyć obniżenie dawki benzodiazepiny i odpowiednie kontrolowanie stanu pacjenta.
• Pochodne sulfonylomocznika
  Wykazano, że flukonazol u zdrowych ochotników przedłuża okres półtrwania w surowicy krwi równocześnie podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropanidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Flukonazol i podawane doustnie pochodne sulfonylomocznika mogą być stosowane u chorych na cukrzycę, jednak należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia epizodów hipoglikemii.
• Fenytoina
  Równoczesne podawanie flukonazolu i fenytoiny może w istotnym klinicznie stopniu zwiększać stężenie fenytoiny. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie obu leków, należy kontrolować stężenie fenytoiny i jej dawkę dostosować tak, by uzyskać poziom terapeutyczny.
• Doustne środki antykoncepcyjne
  Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące podawania doustnych środków antykoncepcyjnych podczas przyjmowania wielokrotnych dawek flukonazolu. Podawanie 50 mg flukonazolu nie powodowało zmiany aktywności którychkolwiek hormonów, podczas gdy dawka dobowa 200 mg powodowała wzrost wartości AUC dla etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc nie jest prawdopodobne, by wielokrotne przyjmowanie takich dawek flukonazolu wywierało wpływ na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
  U osób przyjmujących flukonazol w dobowej dawce 300 mg przez tydzień stwierdzono wzrost wartości AUC dla etynyloestradiolu i noretyndronu odpowiednio o 24% i 13%.
• Endogenne steroidy
  Podawanie 50 mg flukonazolu na dobę nie zmienia stężenia endogennych steroidów u kobiet: dobowe dawki 200-400 mg wpływają w nieistotnym klinicznie stopniu na stężenie endogennych steroidów lub na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych mężczyzn ochotników.
• Cyklosporyna
  Podczas badania kinetycznego wykonanego u pacjentów po transplantacji nerek otrzymujących flukonazol w dawce dobowej 200 mg, stwierdzono powolny wzrost stężenia cyklosporyny. Jednakże podczas innego badania, w czasie którego wielokrotnie podawano dawkę dobową 100 mg, flukonazol nie wpływał na stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie szpiku. U pacjentów otrzymujących flukonazol zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.
• Teofilina
  Podczas kontrolowanych placebo badań interakcji, podawanie 200 mg flukonazolu przez 14 dni wywoływało obniżenie średnich wartości klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. Stan pacjentów otrzymujących wysokie dawki teofiliny lub narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznego działania teofiliny, jeśli przyjmują flukonazol, powinien być kontrolowany w celu ujawnienia objawów działania toksycznego teofiliny, a prowadzone leczenie należy odpowiednio zmodyfikować, jeśli pojawią się objawy działania toksycznego.
• Terfenadyna
  Przeprowadzono badania interakcji w związku z występowaniem poważnych zaburzeń rytmu wynikających z wydłużenia odstępu QT u pacjentów otrzymujących równocześnie z terfenadyną przeciwgrzybicze azole. Podczas jednego z badań z użyciem dawki dobowej 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QT. Inne badania, w których stosowano dawki dobowe 400 i 800 mg flukonazolu dowiodły, że flukonazol podawany wielokrotnie w dawkach dobowych 400 mg lub wyższych, w sposób znaczący zwiększa stężenie w osoczu krwi równocześnie przyjmowanej terfenadyny. Ponadto, sporadycznie były zgłaszane przypadki kołatania serca, tachykardii, zawrotów głowy i występowania bólu w klatce piersiowej u pacjentów otrzymujących równocześnie flukonazol i terfenadynę, jednak związek faktu wystąpienia opisywanych działań niepożądanych ze stosowanym leczeniem lub prowadzonym postępowaniem medycznym jest niejasny. Z powodu możliwości wystąpienia tej poważnej interakcji, nie zaleca się równoczesnego leczenia terfenadyną i flukonazolem (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).
• Cyzapryd
  U pacjentów przyjmujących równocześnie cyzapryd i flukonazol stwierdzono przypadki zaburzeń serca włącznie z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (tzw. „Torsade de pointes”). Wyniki kontrolowanego badania dowiodły, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg i cyzaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. W większości tych przypadków pacjenci okazali się predysponowani do wystąpienia arytmii lub cierpieli na poważne schorzenia, dlatego związek pomiędzy występowaniem opisanych przypadków a możliwą interakcją flukonazol – cyzapryd jest niejasny. Dlatego przeciwwskazane jest równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).
• Zydowudyna
  Wyniki dwóch badań kinetycznych wskazują, że podczas równoległego stosowania flukonazolu stężenie zydowudyny wzrasta, co najprawdopodobniej wynika ze zmniejszonego powstawania jej głównego metabolitu. Jedno badanie dotyczyło określania stężenia zydowudyny u chorych na AIDS lub ARC, przed lub podczas 15 dni podawania flukonazolu w dawce dobowej 200 mg. Wykazano znaczący wzrost wartości AUC zydowudyny (20%). Podczas drugiego badania (randomizowanego, krzyżowego, wykonanego na dwóch grupach i w dwóch terminach), oceniano stężenie zydowudyny u osób zakażonych wirusem HIV. Dwukrotnie, w odstępie 21 dni, przez kolejnych 7 dni podawano 200 mg zydowudyny co 8 godzin, albo 200 mg zydowudyny co 8 godzin łącznie z 400 mg flukonazolu na dobę. Podczas równoczesnego podawania flukonazolu wartość AUC dla zydowudyny znacząco wzrosła (74%). Ze względu na możliwość wystąpienia w takich przypadkach działań niepożądanych związanych z leczeniem zydowudyną należy nadzorować stan chorych poddanych takiemu leczeniu.
• Ryfabutyna
  Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i ryfabutyny prowadzi do wzrostu stężenia ryfabutyny w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków zapalenia błony naczyniowej oka u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i ryfabutyną. Stan pacjentów otrzymujących ryfabutynę i flukonazol powinien być starannie kontrolowany.
• Takrolimus
  Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i takrolimusu, prowadzi do wzrostu stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków działania nefrotoksycznego u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i takrolimusem. Stan pacjentów otrzymujących takrolimus i flukonazol powinien być starannie kontrolowany.

Stosowanie flukonazolu u chorych otrzymujących równocześnie astemizol lub inne leki metabolizowane przy udziale układu cytochromu P 450, może być związane ze wzrostem ich stężenia w osoczu krwi. Przy braku wystarczających danych, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego leczenia flukonazolem. Jest to szczególnie ważne w przypadku leków mogących zwiększać odstęp QT. Stan pacjentów powinien być skrupulatnie kontrolowany.

Badania interakcji wykazały, że doustne podawanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi lub podczas naświetlań przed transplantacją szpiku, nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na wchłanianie flukonazolu.
Lekarz powinien pamiętać, że badania interakcji międzylekowych dotyczące innych leków nie zostały wykonane, jednak interakcje takie mogą wystąpić.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu.
Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2).
Podczas dłuższego leczenia, przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej dwutygodniowy okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2).

Ciaża
Dane dotyczące stosowania flukonazolu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały jedynie ograniczoną reprodukcyjną toksyczność (patrz punkt 5.3).
Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.
Flukonazol nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Flukonazol przenika do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu, a jego współczynnik przenikania mleko/osocze wynosi około 0,9. W związku z tym nie zaleca się stosowania flukonazolu w okresie karmienia piersią.

Płodność
Badania na szczurach wykazały zmiany w porodzie (przedłużony poród) po podaniu doustnym w dawce 5, 10 i 20 mg/kg mc. oraz 5 i 20 mg/kg mc. Nie wpłynęło to na płodność samic szczurów. Wpływ na płodność samców szczurów obserwowano po podaniu doustnym 5, 25 i 75 mg/kg mc. oraz po podaniu dożylnym 5, 25 i 75 mg/kg mc. Nieprawidłowości w plemnikach obserwowano w niektórych przypadkach przy dawce 25 mg/kg mc. (doustnie i dożylnie) i przy wszystkich dawkach podawanych dożylnie. Nasilenie tych zmian nie było zależne od dawki. Badania kliniczne dotyczące wpływu na płodność u ludzi nie są dostępne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia flukonazolem mogą wystąpić zawroty głowy lub drgawki, dlatego pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są wymienione według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: niedokrwistość.
Niezbyt często: małopłytkowość, małopłytkowość z towarzyszącą leukopenią.
Rzadko: agranulocytoza, neutropenia.
Częstość nieznana: wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje anafilaktyczne (włącznie z obrzękiem naczynioruchowym, obrzękiem twarzy, pokrzywką, świądem skóry).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, zmniejszenie apetytu.
Niezbyt często: hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne
Często: bezsenność, senność.
Niezbyt często: parestezje, zaburzenia smaku, drgawki, zawroty głowy.
Częstość nieznana: omdlenie.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST), fosfatazy alkalicznej (ALP)).
Niezbyt często: żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby.
Rzadko: uszkodzenie wątroby, w tym zgon, głównie u pacjentów z poważnymi chorobami towarzyszącymi, martwica wątroby, martwica wątroby z towarzyszącą martwicą trzustki.
Częstość nieznana: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka.
Niezyt często: łysienie, pokrzywka, świąd, zwiększone pocenie się.
Rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), reakcje pęcherzowe, zmiany łuszczycopodobne, reakcje nadwrażliwości na światło słoneczne.
Częstość nieznana: ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: bóle w okolicy nerek.
Częstość nieznana: zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: bóle w klatce piersiowej, migotanie komór, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes”.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: ból głowy, bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wzdęcia, niestrawność.
Niezbyt często: zawroty głowy, zaburzenia czucia, biegunka, bóle mięśni, gorączka, zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne
Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.
Kod ATC: J02AC01.

Flukonazol jest silnym i wysoce specyficznym inhibitorem biosyntezy ergosterolu w komórce grzyba. Flukonazol w stężeniach od 0,125 do 0,5 mg/l hamuje in vitro rozwój wielu szczepów grzybów drożdżopodobnych, takich jak Candida spp. i Cryptococcus neoformans. Flukonazol nie wywiera działania na biosyntezę steroidów u ssaków.

Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vivo w różnych modelach zakażeń grzybiczych. Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze w zakażeniach wywołanych przez Trichophyton spp. i Microsporum spp. oraz w modelu kokcydioidomikozy u zwierząt. Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze w modelach zakażeń wywołanych przez Candida spp., w tym zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez C. neoformans i przez Candida spp. oraz w modelach zakażeń skóry wywołanych przez Trichophyton mentagrophytes i Microsporum canis. Flukonazol wykazuje działanie zapobiegawcze w modelach zakażeń wywołanych przez Candida spp., C. neoformans i M. canis.

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność flukonazolu w leczeniu kandydozy pochwy, kandydozy jamy ustnej i przełyku, kandydozy rozsianej i kandydemii, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i grzybic skóry. Wykazano również skuteczność flukonazolu w zapobieganiu kandydozom u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów złośliwych lub po przeszczepie szpiku kostnego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Flukonazol dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a jego stężenie w osoczu krwi osiąga około 90% stężenia po podaniu dożylnym. Stężenie we krwi osiąga maksymalną wartość w ciągu 0,5 do 1,5 godziny od podania doustnego, przy czym wchłanianie nie zależy od pH soku żołądkowego. Wchłanianie nie zależy również od przyjmowania pokarmu. Biologiczny okres półtrwania flukonazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Stężenie flukonazolu w osoczu krwi jest proporcjonalne do podanej dawki. Podawanie wielokrotne prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi w ciągu 5 do 10 dni. Po podaniu dawki nasycającej (równej dwukrotności dawki dobowej) stan równowagi osiągany jest w drugiej dobie. W stanie równowagi objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej ilości wody w organizmie. Wiązanie flukonazolu z białkami osocza krwi jest niewielkie (11-12%).

Flukonazol łatwo przenika do wszystkich tkanek organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i w wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 80% stężenia w osoczu krwi.

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; około 80% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono krążenia wątrobowo-jelitowego.

Farmakokinetyka flukonazolu u dzieci jest zbliżona do farmakokinetyki u dorosłych.

U pacjentów w podeszłym wieku o prawidłowej czynności nerek farmakokinetyka flukonazolu nie różni się od farmakokinetyki u młodych dorosłych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens flukonazolu jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny.

5.3 Dane przedkliniczne

Badania toksykologiczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

Badania na szczurach wykazały zmiany w porodzie (przedłużony poród) po podaniu doustnym w dawce 5, 10 i 20 mg/kg mc. oraz 5 i 20 mg/kg mc. Nie wpłynęło to na płodność samic szczurów. Wpływ na płodność samców szczurów obserwowano po podaniu doustnym 5, 25 i 75 mg/kg mc. oraz po podaniu dożylnym 5, 25 i 75 mg/kg mc. Nieprawidłowości w plemnikach obserwowano w niektórych przypadkach przy dawce 25 mg/kg mc. (doustnie i dożylnie) i przy wszystkich dawkach podawanych dożylnie. Nasilenie tych zmian nie było zależne od dawki.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu w odniesieniu do ciąży, rozwoju zarodka lub płodu, porodu lub rozwoju poporodowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Maltitol ciekły (E 965)
• Glikol propylenowy (E 1520)
• Sodu benzoesan (E 211)
• Kwas cytrynowy jednowodny (E 330)
• Wodorowęglan sodu (E 500)
• Sól disodowa kwasu edetynowego (EDTA)
• Aromat pomarańczowy
• Aromat brzoskwiniowy
• Etanol 96% (etanol)
• Sacharyna sodowa (E 954)
• Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych informacji.

6.3 Okres ważności

24 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Butelka z ciemnego szkła z zakrętką z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) zawierająca 100 ml syropu, wraz z plastikową miarką o pojemności 5 ml z podziałką co 0,5 ml.

6.6 Inne informacje

Brak szczególnych informacji.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakład Farmaceutyczny „Polfarmex” S.A.
ul. Wolności 141
98-300 Wieluń
Polska

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/3433

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszej rejestracji: 2006-01-18
Data ostatniego odnowienia: 2021-04-27

10. DATA ZATWIERDZENIA TREŚCI CHARAKTERYSTYKI

2023-03-21