Ulotka: Lozap HCT, Tabletki powlekane
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
LOZAP HCT, 50 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana produktu leczniczego Lozap HCT zawiera jako substancje czynne: 50 mg losartanu potasowego oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 0,0005 mg czerwieni koszeniowej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Opis produktu: żółte, podłużne tabletki powlekane z linią podziału po obydwu stronach; tabletki o wymiarach około 14 × 7 mm.
Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przelamywania tabletki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Lozap HCT jest wskazany w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii losartanem lub hydrochlorotiazydem.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Lozap HCT można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawkowanie
Nadciśnienie tętnicze
Produktu złożonego (losartanu z hydrochlorotiazydem) nie należy stosować jako leczenia początkowego, lecz u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii losartanem potasowym lub hydrochlorotiazydem. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki pojedynczych składników (losartanu i hydrochlorotiazydu). W przypadkach uzasadnionych klinicznie można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na podawanie produktu złożonego u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane. Zazwyczaj stosowna dawka podtrzymująca produktu leczniczego Lozap HCT to jedna tabletka raz na dobę. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiło odpowiednie działanie produktu leczniczego Lozap HCT, dawkę można zwiększyć do dwóch tabletek raz na dobę. Dawka maksymalna to dwie tabletki produktu leczniczego Lozap HCT raz na dobę. Na ogół działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia.
Zaburzenia czynności nerek i hemodializoterapia
Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (tj. klirensem kreatyniny 30-50 ml/min) nie jest konieczne. Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego losartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów poddawanych hemodializoterapii. Produktu leczniczego Lozap HCT nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirensem kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3).
Zmniejszona objętość krwi krążącej
Przed zastosowaniem tabletek Lozap HCT należy skorygować zmniejszoną objętość krwi krążącej i (lub) zmniejszone stężenie sodu.
Zaburzenia czynności wątroby
Lozap HCT jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Pacjenci w wieku podeszłym
Dostosowanie dawkowania u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.
Dzieci i młodzież (< 18 lat)
Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lozap HCT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych. Produktu leczniczego Lozap HCT nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat.
Sposób podawania
Tabletki produktu leczniczego Lozap HCT należy połykać popijając szklanką wody.
Lozap HCT można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancje czynne, substancje będące pochodnymi sulfonamidu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
- Hipokaliemia lub hiperkalcemia oporne na leczenie;
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby; zastój żółci oraz zaburzenia związane z niedrożnością dróg żółciowych;
- Hiponatremia oporna na leczenie;
- Hiperurykemia objawowa/ dna;
- 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min);
- Bezmocz;
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lozap HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Losartan
Obrzęk naczynioruchowy
Należy uważnie obserwować pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) (patrz punkt 4.8).
Obrzęk naczynioruchowy jelit
U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym losartanem, notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie losartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.
Niedociśnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej
Objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów. Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem produktu leczniczego Lozap HCT (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia równowagi elektrolitowej
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. Dlatego też stężenie potasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściśle kontrolować; szczególnie ściśle obserwować należy pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny od 30 do 50 ml/ min.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu/ hydrochlorotiazydu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy krwi (np. produktów leczniczych zawierających trimetoprim) (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lozap HCT u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też, produkt leczniczy Lozap HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzenia czynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek). Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępować po odstawieniu leku. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki.
Przeszczepienie nerki
Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.
Pierwotny hiperaldosteronizm
Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem przeważnie nie będą reagować na leki przeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lozap HCT.
Choroba niedokrwienia serca i choroby naczyniowo-mózgowe
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.
Niewydolność serca
U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje – tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna – ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.
Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu
Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.
Różnice etniczne
Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniści angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania małej aktywności reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Ciąża
Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas ciąży. U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że dalsze leczenie antagonistami receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Hydrochlorotiazyd
Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych, u niektórych pacjentów może wystąpić objawowe niedociśnienie. Pacjentów należy obserwować w celu kontroli czy nie wystąpiły kliniczne objawy zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, np. zmniejszenie objętości krwi krążącej, niedobór sodu we krwi, zasadowica z małym stężeniem chlorków we krwi, niedobór magnezu we krwi lub niedobór potasu we krwi, które mogą wystąpić w przypadku współistniejącej biegunki lub wymiotów. U tych pacjentów należy przeprowadzać kontrolę stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w odpowiednich odstępach czasu. U pacjentów z obrzękiem, w przypadku upalnej pogody może wystąpić niedobór sodu we krwi związany z rozcieńczeniem płynów.
Wpływ na metabolizm i układ wydzielania wewnętrznego
Leczenie lekami z grupy tiazydów może powodować pogorszenie tolerancji glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia lekami z grupy tiazydów może ujawnić się cukrzyca utajona.
Leki z grupy tiazydów mogą powodować zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz mogą wywoływać okresowe, niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być dowodem występowania utajonej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzaniem badań czynności przytarczyc należy zaprzestać stosowania leków z grupy tiazydów.
Zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów może być związane ze stosowaniem leków moczopędnych z grupy tiazydów. U niektórych pacjentów leczenie lekami z grupy tiazydów może spowodować hiperurykemię i (lub) napady dny moczanowej. Ponieważ losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zastosowany w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem zmniejsza wywołaną nim hiperurykemię.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.
Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe – odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby
Leki z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą powodować wewnątrzwątrobowy zastój żółci, a nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą sprzyjać wystąpieniu śpiączki wątrobowej. Produkt leczniczy Lozap HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta
Sulfonamidy oraz leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą jaskrą zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagle pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia podawania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe postępowanie to jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
Ostra toksyczność na układ oddechowy
Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Lozap HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.
Inne
U pacjentów przyjmujących leki z grupy tiazydów mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, niezależnie od tego czy w przeszłości występowała u nich alergia lub astma oskrzelowa. U osób stosujących leki z grupy tiazydów zgłaszano przypadki zaostrzenia lub wystąpienia tocznia rumieniowatego układowego.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera barwnik – czerwień koszeniłową, który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Losartan
Stwierdzono, że rytampicyna i flukonazol powodują zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi. Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ocenione.
Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, jednoczesne przyjmowanie leki oszczędzających potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amilorydu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy krwi (np. produktów leczniczych zawierających trimetoprim) może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, które wpływają na wydalanie sodu, może wystąpić zmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy ściśle kontrolować stężenia litu w surowicy krwi, jeśli sole litu mają być stosowane jednocześnie z antagonistami receptora angiotensyny II.
Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych) oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Takie skojarzenie należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w późniejszym czasie.
U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek. Działania te są na ogół odwracalne.
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Inne substancje powodujące niedociśnienie, takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna: jednoczesne stosowanie z tymi produktami leczniczymi, które jako główne działanie lub jako działanie niepożądane powodują obniżenie ciśnienia tętniczego, może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.
Sok grejpfrutowy zawiera składniki, które hamują enzymy CYP450 i mogą zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu losartanu oraz jego działanie terapeutyczne. Należy unikać picia soku z grejpfruta podczas przyjmowania tabletek zawierających hydrochlorotiazyd i losartan.
Hydrochlorotiazyd
Wymienione poniżej leki mogą oddziaływać z podanymi jednocześnie lekami moczopędnymi z grupy tiazydów:
- Alkohol, barbiturany, leki narkotyczne lub przeciwdepresyjne: Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.
- Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina): Leczenie lekami z grupy tiazydów może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie z powodu ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej powodowanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
- Inne leki przeciwnadciśnieniowe: Działanie addytywne.
- Kolestyramina i żywiec kolestypolowe: Obecność żywic anionowymiennych utrudnia wchłanianie hydrochlorotiazydu. Pojedyncze dawki kolestyraminy lub żywic kolestypolowych wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie w przewodzie pokarmowym odpowiednio do 85 i 43 procent.
- Kortykosteroidy, ACTH: Nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie niedobór potasu we krwi.
- Aminy zwiększające ciśnienie krwi (np. adrenalina): Możliwa zmniejszona reakcja na aminy zwiększające ciśnienie, lecz niewystarczająca do wykluczenia ich stosowania.
- Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna): Możliwe zwiększenie reakcji na leki zwiotczające mięśnie.
- Lit: Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań toksycznych litu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
- Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfupirazon i allopurynol): Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecytu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie z lekami z grupy tiazydów może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
- Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden): Zwiększenie dostępności biologicznej leków moczopędnych z grupy tiazydów poprzez zwolnienie motoryki przewodu pokarmowego oraz tempa opróżniania żołądka.
- Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat): Leki z grupy tiazydów mogą zmniejszać wydalanie przez nerki leków cytotoksycznych oraz nasilać ich działanie hamujące czynność szpiku kostnego.
- Salicylany: W przypadku dużych dawek salicylanów, hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.
- Metylodopa: Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej w przypadku jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy.
- Cyklosporyna: Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko wystąpienia hiperurykemi oraz zaburzeń typu dny.
- Glikozydy naparstnicy: Hipokaliemia i hipomagnezemia powodowane przez leki z grupy tiazydów mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca, wywołanych przez glikozydy naparstnicy.
Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi
Zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKG w przypadku stosowania losartanu/hydrochlorotiazydu z produktami leczniczymi, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) oraz z następującymi, powodującymi torsades de pointes (częstoskurcz komorowy) produktami leczniczymi (w tym niektórymi lekami przeciwarytmicznymi), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia torsades de pointes (częstoskurczu komorowego):
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);
- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);
- niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, levomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
- inne (np. bepridyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamina IV).
Sole wapnia
Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi z powodu zmniejszonego wydalania. W przypadku konieczności stosowania suplementów wapnia, należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednio dostosować dawkowanie wapnia.
Interakcje w zakresie badań laboratoryjnych
Leki z grupy tiazydów mogą wpływać na wyniki badań czynności przytarczycy, ze względu na ich wpływ na metabolizm wapnia (patrz punkt 4.4).
Karbamazepina
Ryzyko objawowego niedoboru sodu we krwi. Konieczna jest kliniczna i biologiczna kontrola.
Środki kontrastujące zawierające jod
W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku dużych dawek produktów zawierających jod. Przed podaniem należy ponownie nawodnić pacjentów.
Anfoterycyna B (pozajelitowo), korykosteroidy, ACTH, pobudzające perystaltykę leki przeczyszczające lub glicyryzyna (zawarta w lukrecji)
Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemię.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po zastosowaniu inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków.
U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że dalsze leczenie AIIRAs uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.
Narażenie na antagonistów receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje u człowieka wystąpienie toksyczności dla płodu (pogorszenie czynności nerek, malowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).
W przypadku wystąpienia narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży, zalecana jest ultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.
Niemowlęta, których matki stosowały antagonistów receptora angiotensyny II należy ściśle obserwować w celu sprawdzenia czy nie wystąpiło niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Hydrochlorotiazyd
Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu podczas ciąży, szczególnie podczas pierwszego trymestru jest ograniczone. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające.
Hydrochlorotiazyd przenika barierę łożyskową. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorotiazydu, jego stosowanie podczas drugiego i trzeciego trymestru może wpływać negatywnie na perfuzję płodowo-łożyskową i może powodować zaburzenia u płodów i noworodków, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub w stanie przedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym u kobiet ciężarnych, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie ma możliwości zastosowania innego leczenia.
Karmienie piersią
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Lozap HCT podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lozap HCT podczas karmienia piersią. Zalecane jest alternatywne leczenie o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd przenika w niewielkich ilościach do pokarmu kobiecego. Tiazydy w dużych dawkach powodują zwiększoną diurezę, przez co mogą hamować wydzielanie mleka. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lozap HCT podczas karmienia piersią. Jeżeli produkt leczniczy Lozap HCT jest stosowany podczas karmienia piersią, należy stosować najmniejszą możliwą dawkę.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano odpowiednio według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W badaniach klinicznych dotyczących skojarzonego leczenia losartanem potasowym i hydrochlorotiazydem nie stwierdzono występowania specyficznych działań niepożądanych. Występowały jedynie takie działania niepożądane, jakie opisywano wcześniej w odniesieniu do losartanu potasowego i (lub) do hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego zawroty głowy były jedynym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leku, występującym z częstością większą niż w grupie placebo, u co najmniej 1% pacjentów leczonych losartanem potasowym i hydrochlorotiazydem. Poza tymi działaniami, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano dalsze, następujące działania niepożądane:
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zaburzenia układu nerwowego | Nieznana | Zaburzenia smaku |
| Zaburzenia naczyniowe | Nieznana | Reakcje ortostatyczne zależne od dawki |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Rzadko | Zapalenie wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Nieznana | Toczeń rumieniowaty skórny |
| Badania diagnostyczne | Rzadko | Hiperkaliemia, zwiększenie aktywności AlAT |
Działania niepożądane, które obserwowano oddzielnie dla poszczególnych składników i które mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu złożonego, zawierającego losartan potasowy i hydrochlorotiazyd, są następujące:
Losartan
W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często | Niedokrwistość, plamica Schoenleina-Henocha, wybroczyny, hemoliza |
| Nieznana | Małopłytkowość | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Rzadko | Nadwrażliwość: reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy zgłaszano w przeszłości w związku z podawaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Niezbyt często | Anoreksja, dna |
| Zaburzenia psychiczne | Często | Bezsenność |
| Niezbyt często | Niepokój, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe z napadami lęku, dezorientacja, depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego |
| Niezbyt często | Nerwowość, parestezja, neuropatia obwodowa, drżenie, migrena, omdlenie | |
| Zaburzenia oka | Niezbyt często | Niewyraźne widzenie, pieczenie/klucie w oku, zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości widzenia |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Niezbyt często | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często | Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, ból zamostkowy, dławica piersiowa, blok przedsionkowo – komorowy stopnia II, incydent naczyniowo – mózgowy, zawal mięśnia sercowego, kolatanie serca, zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa, migotanie komór) |
| Zaburzenia naczyniowe | Niezbyt często | Zapalenie naczyń krwionośnych |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zaburzenie zatok |
| Niezbyt często | Dyskomfort w gardle, zapalenie gardła, zapalenie krtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, przekrwienie dróg oddechowych | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Ból brzucha, nudności, biegunka, niestrawność |
| Niezbyt często | Zaparcie, ból zębów, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdecie, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty | |
| Rzadko | Obrzęk naczynioruchowy jelit | |
| Nieznana | Zapalenie trzustki | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieznana | Zaburzenia czynności wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Niezbyt często | Łysienie, zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy i szyi), nadwrażliwość na światło, świąd, wysypka, pokrzywka, nasilone pocenie się |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Często | Kurcze mięśni, ból pleców, ból nóg, ból mięśni |
| Niezbyt często | Ból ramion, obrzęk stawów, ból kolan, ból mięśni i kości, ból barku, sztywność, ból stawów, zapalenie stawów, ból biodra, fibromialgia, osłabienie mięśni | |
| Nieznana | Rabdomioliza | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Często | Zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek |
| Niezbyt często | Oddawanie moczu w nocy, częste oddawanie moczu, zakażenie dróg moczowych | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Niezbyt często | Osłabienie popędu płciowego, zaburzenia erekcji/impotencja |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Często | Osłabienie, zmęczenie, ból w klatce piersiowej |
| Niezbyt często | Obrzęk twarzy, obrzęk, gorączka | |
| Badania diagnostyczne | Często | Hiperkaliemia, nieznaczne zmniejszenie wartości hematokrytu i stężenia hemoglobiny, hipoglikemia |
| Niezbyt często | Nieznaczne zwiększenie stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy krwi | |
| Bardzo rzadko | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny | |
| Nieznana | Hiponatremia |
Hydrochlorotiazyd
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Nieznana | Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry) |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często | Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia, plamica, małopłytkowość |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Rzadko | Reakcje anafilaktyczne |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Niezbyt często | Anoreksja, hiperglikemia, hiperurykemia, hipokaliemia, hiponatremia |
| Zaburzenia psychiczne | Niezbyt często | Bezsenność |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Ból głowy |
| Zaburzenia oka | Niezbyt często | Przemijające niewyraźne widzenie, widzenie na żółto |
| Nieznana | Ostra krótkowzroczność, wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką | |
| Zaburzenia naczyniowe | Niezbyt często | Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry) |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Niezbyt często | Zaburzenia oddychania, w tym zapalenie płuc i obrzek płuc |
| Bardzo rzadko | Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Nudności, wymioty |
| Niezbyt często | Ból brzucha, zaparcia, biegunka, utrata apetytu, niestrawność, podrażnienie żołądka | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często | Zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kamica żółciowa |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Niezbyt często | Pokrzywka |
| Rzadko | Nadwrażliwość na światło | |
| Bardzo rzadko | Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, łysienie, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skóry (ogniskowe i uogólnione), rumień, zapalenie naczyń | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Niezbyt często | Osłabienie, skurcze mięśni |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Niezbyt często | Zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Niezbyt często | Gorączka |
| Badania diagnostyczne | Niezbyt często | Hiperkaliemia, hiperurykemia, hipochloremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów |
4.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie losartanu wiąże się z niedociśnieniem i tachykardią; bradykardia może wystąpić w wyniku pobudzenia nerwu błędnego. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólnie przyjęte metody leczenia, takie jak wywołanie wymiotów w przypadku, gdy pacjent jest przytomny, oraz leczenie objawowe i podtrzymujące. Nie określono dawek śmiertelnych u ludzi.
Najczęstszymi objawami przedawkowania hydrochlorotiazydu są zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipochloremia, hialonatremia) oraz odwodnienie spowodowane nadmiernym wydalaniem moczu. Również w przypadku przedawkowania glikozydów naparstnicy, hipokaliemia może nasilać zaburzenia rytmu serca. Leczenie przedawkowania hydrochlorotiazydu powinno być prowadzone z uwzględnieniem objawów klinicznych i może obejmować płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego w ciągu pierwszej godziny po przyjęciu leku, a następnie wyrównanie zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.
Losartan i jego aktywny metabolit nie są usuwane z krwi przez hemodializę.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Antagonisty angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi, kod ATC: C09DA01.
Losartan jest silnym, doustnie podawanym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (typ AT1). Działanie farmakologiczne i kliniczne metabolitów losartanu wynika z blokowania wszystkich fizjologicznie istotnych działań angiotensyny II, niezależnie od źródła lub szlaku syntezy, w tym działania kurczącego naczynia krwionośne oraz działania stymulującego wydzielanie aldosteronu. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 i wywołuje zwężenie naczyń krwionośnych oraz zatrzymanie sodu i wody, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich. Losartan selektywnie blokuje receptory AT1, blokując w ten sposób działanie angiotensyny II. Losartan nie wykazuje działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Losartan nie hamuje kinazy II (enzymu konwertującego angiotensynę), która rozkłada bradykininę. Dlatego nie należy oczekiwać, że leki wywołające kaszel będą związane z blokowaniem receptora angiotensyny II. Wykazano, że losartan i jego aktywny metabolit blokują działanie angiotensyny II w różnych tkankach. Jednakże nie określono znaczenia klinicznego tych obserwacji. Po podaniu doustnym losartanu, stężenie aktywnego metabolitu w osoczu jest bardziej zmienne niż stężenie losartanu. W około 1% badanej populacji stężenie aktywnego metabolitu w osoczu jest bardzo niskie. U tych osób odpowiedź blokowania receptora angiotensyny II po podaniu losartanu jest zmniejszona.
Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym i przeciwnadciśnieniowym. Leki moczopędne z grupy tiazydów wpływają na reabsorpcję elektrolitów w nerkach, co zwiększa wydalanie sodu i chlorków w moczu w równoważnych ilościach. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego leków moczopędnych z grupy tiazydów nie został w pełni wyjaśniony.
W badaniach klinicznych wykazano, że losartan i hydrochlorotiazyd podawane jednocześnie mają addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze, utrzymujące się przez 24 godziny. W porównaniu z monoterapią, działanie obniżające ciśnienie tętnicze było większe, jeśli leki były stosowane w skojarzeniu. Po zaprzestaniu leczenia nie obserwowano efektu odbicia. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego u dorosłych, losartan wykazywał działanie zmniejszające częstość udarów mózgu.
W badaniu klinicznym LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) wykazano, że losartan zmniejsza częstość występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca w wyjściowym badaniu EKG, w porównaniu z atenololem, pomimo podobnego działania obniżającego ciśnienie tętnicze (patrz punkt 5.1).
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca, losartan w porównaniu z atenololem, istotnie zmniejszał częstość występowania nowych przypadków cukrzycy. W badaniu klinicznym LIFE częstość występowania nowych przypadków cukrzycy była mniejsza w grupie leczonej losartanem w porównaniu z grupą leczoną atenololem (242 pacjentów w porównaniu z 320, z odsetkami 6,5% w porównaniu z 8,7%, ryzyko względne 0,75; 95% CI: 0,63, 0,88).
W badaniu klinicznym RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, losartan w porównaniu z placebo, dodany do konwencjonalnej terapii przeciwnadciśnieniowej (leki inne niż inhibitory ACE lub antagoniści receptora angiotensyny II), zmniejszał ryzyko wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi i ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) oraz zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, rozwój schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu. Losartan powodował zmniejszenie białkomoczu i spowalniał postęp choroby nerek.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Losartan
Losartan jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym i ulega metabolizmowi pierwszego przejścia, tworząc aktywny karboksylowy metabolit. Średnia dostępność biologiczna tabletek losartanu wynosi około 33%. Średnia maksymalne stężenie (Cmax) losartanu i jego aktywnego metabolitu występuje odpowiednio w ciągu 1 godziny i 3-4 godzin po podaniu doustnym losartanu. Przy podawaniu z pokarmem, stężenie losartanu w osoczu nie ulega klinicznie istotnej zmianie, natomiast AUC aktywnego metabolitu zmniejsza się o około 10%. Zmiana ta jest nieznaczna i nie ma znaczenia klinicznego. Losartan można podawać niezależnie od posiłków.
Około 99% losartanu i jego aktywnego metabolitu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania na szczurach wykazały, że losartan nie przenika w znacznym stopniu przez barierę krew-mózg.
Losartan jest metabolizowany głównie do aktywnego metabolitu przez cytochrom P450 2C9. Około 14% podanej dawki losartanu jest przekształcane do aktywnego metabolitu. Oprócz aktywnego metabolitu, powstają nieaktywne metabolity, w tym dwa główne metabolity powstałe przez hydroksylację pierścienia butylowego, oraz jeden metabolit mniejszy – N-2-tetrazolowy glukuronid. Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu jest bardziej zmienne niż stężenie losartanu. W około 1% badanej populacji stężenie aktywnego metabolitu w osoczu jest bardzo niskie. Stwierdzono związek między stężeniem aktywnego metabolitu a aktywnością blokowania receptora angiotensyny II w osoczu.
Klirens losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi około 600 ml/min i 50 ml/min, odpowiednio. Klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi około 75 ml/min i 25 ml/min, odpowiednio. Po podaniu doustnym lub dożylnym, około 4% dawki jest wydalane z moczem jako losartan, a około 6% jako aktywny metabolit. Wskaźniki wydalania z kałem losartanu i jego aktywnego metabolitu wynoszą około 60% i 35% odpowiednio. Średni okres półtrwania losartanu wynosi 2 godziny, a jego aktywnego metabolitu 6-9 godzin. Przy raz dziennym podawaniu losartanu, nie obserwuje się istotnego kumulowania się w osoczu ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu. Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit wykazują liniową farmakokinetykę po podaniu doustnym losartanu w zakresie dawek do 200 mg.
U pacjentów w podeszłym wieku stężenie losartanu w osoczu nie ulega zmianie, natomiast stężenie aktywnego metabolitu jest zwiększone 2-krotnie w porównaniu z młodymi ochotnikami. Nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych różnic w profilu działania losartanu u pacjentów w podeszłym wieku.
Stężenie losartanu w osoczu jest 2-krotnie większe u pacjentów z marskością wątroby niż u młodych ochotników z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby nie ulega zmianie. W związku z tym, nie zaleca się dostosowania dawki początkowanej u pacjentów z historią marskości wątroby (patrz punkt 4.2).
Stężenia w osoczu zarówno losartanu, jak i jego aktywnego metabolitu są zwiększone u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min. Nie określono farmakokinetyki losartanu u pacjentów poddawanych dializie.
Stężenie losartanu w osoczu było podobne u mężczyzn i kobiet. Stężenie aktywnego metabolitu było około 2-krotnie większe u kobiet niż u mężczyzn. Różnice te nie miały jednak znaczenia klinicznego.
Hydrochlorotiazyd
Po podaniu doustnym, około 50-80% hydrochlorotiazydu jest wchłaniane. Wchłanianie hydrochlorotiazydu zależy od motoryki przewodu pokarmowego. Przyjmowanie pokarmu zwiększa wchłanianie hydrochlorotiazydu. W ciągu 2 godzin po podaniu doustnym hydrochlorotiazydu, obserwuje się działanie moczopędne, które utrzymuje się przez około 6-12 godzin. Hydrochlorotiazyd jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania wynosi 5-15 godzin. Około 70% podanej doustnie dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza (40% dawki), przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do mleka kobiecego.
Losartan/Hydrochlorotiazyd
Jednoczesne podawanie losartanu i hydrochlorotiazydu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych leków. Objętość dystrybucji i klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegają zmianie pod wpływem hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazyd nie ma wpływu na przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności ostrej, powtarzanej dawki, genotoksyczności, rakotwórczości i toksyczności dla rozrodczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach toksyczności dla rozrodczości na szczurach i małpach, podawanie losartanu w czasie późnej ciąży i w okresie karmienia powodowało zmniejszenie masy ciała i zwiększenie śmiertelności płodów i noworodków. Nie wykazano działania teratogennego u szczurów. U królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniach na zwierzętach wykazano, że losartan i jego aktywny metabolit przenikają przez barierę krew-łożysko. W badaniach na szczurach, hydrochlorotiazyd w dawkach 4-5 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, powodował zahamowanie płodności.
W badaniach na myszach i szczurach, przeprowadzonych przez 105 tygodni, w których stosowano losartan w dawkach do 270 i 200 mg/kg/dobę odpowiednio, nie wykazano działania rakotwórczego. W tych dawkach uzyskano stężenia w osoczu u ludzi odpowiednio 160 i 90 razy większe od stężeń uzyskiwanych u ludzi po podaniu 100 mg losartanu. W dwóch badaniach rakotwórczości na szczurach, hydrochlorotiazud w dawkach do 100 mg/kg/dobę nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniu na myszach, hydrochlorotiazud w dawce 600 mg/kg/dobę (ok. 120 razy większej od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi) uważa się za dawkę powodującą zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych wątroby i pęcherzyka żółciowego u samic myszy. W badaniu na szczurach, hydrochlorotiazud w dawce 100 mg/kg/dobę (ok. 20 razy większej od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi) nie powodował zwiększenia częstości występowania nowotworów.
Losartan i jego aktywny metabolit nie wykazywały działania mutagennego w badaniach in vitro i in vivo. Hydrochlorotiazud nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vitro i in vivo.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mikrokrystaliczna celuloza, monohydrat laktozy, skrobia kukurydziana, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian.
6.2 Niezgodności
Nie stwierdzono.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania
Opakowanie: 14, 28, 56, 98 tabletek.
Tabletki pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej, umieszczone w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Instrukcja stosowania
Nie dotyczy.
7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
8. NUMER(P) POZWOLENIA(N) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Lozap HCT 50 mg/12,5 mg, tabletki powlekane: 21042
Lozap HCT 100 mg/12,5 mg, tabletki powlekane: 21043
Lozap HCT 100 mg/25 mg, tabletki powlekane: 21044
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA
Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.09.2005 r.
Data odnowienia pozwolenia: 26.09.2010 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA (LUB CZĘŚCIOWEJ ZATWIERDZENIA) TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
28.01.2021 r.
