Ulotka: Convulex, Syrop
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Convulex, 50 mg/mL, syrop
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 mL syropu zawiera 50 mg sodu walproinianu (Natrii valproas), otrzymanego z kwasu walproinowego i sodu wodorotlenku.
Produkt zawiera metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Syrop.
Roztwór bezbarwny do lekko żółtawego.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli i dzieci:
W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:
- w leczeniu napadów padaczkowych uogólnionych: napady kloniczne, toniczne, napady tonicznokloniczne, napady nieświadomości, napady miokloniczne i atoniczne;
- w leczeniu napadów częściowych: napady częściowe, które są lub nie są wtórnie uogólnione.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy Convulex syrop przeznaczony jest szczególnie do stosowania u dzieci z uwagi na dobry smak, co ułatwia podawanie.
Produkt leczniczy Convulex syrop zawiera substytut cukru malitiol ciekły i dlatego nie powoduje próchnicy.
Produkt leczniczy Convulex syrop jest przeznaczony do stosowania doustnego i powinien być podawany w trakcie lub po posiłku. W celu odpowiedniego dawkowania do opakowania dołączone jest urządzenie dozujące z podziałką i tłokiem.
Zazwyczaj dawka dobowa powinna być podzielona na kilka dawek. Podczas monoterapii z zastosowaniem walproinianu sodu, całkowita dawka dobowa może być również podawana w dawce jednorazowej wieczorem (aż do dawki 15 mg/kg mc. na dobę).
Dawka dobowa zależy od wieku i masy ciała pacjenta. Optymalna dawka zależy od kontroli nad napadami, a rutynowe pomiary stężenia produktu w surowicy są zbędne. Jednak metoda pomiaru jest dostępna i może okazać się pomocna w przypadku słabej kontroli nad napadami lub nasilenia się działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).
Monoterapia
Dzieci:
Dawka początkowa wynosi 10-20 mg/kg mc. na dobę i zwiększana jest stopniowo o 5-10 mg/kg mc. w odstępach 3-7 dniowych, aż do uzyskania kontroli nad napadami. Następuje to zwykle, gdy dawka znajduje się w przedziale 20-30 mg/kg mc. na dobę (patrz również w tabeli dawkowania). Jeśli kontrola nad napadami nie zostanie osiągnięta z powyższym dawkowaniem, dawka może być zwiększona do 35 mg/kg mc. na dobę.
W indywidualnych przypadkach można rozpatrywać dawki większe niż 40 mg/kg mc. na dobę.
U dzieci wymagających podawania dawek wyższych niż 40 mg/kg mc. na dobę, należy przeprowadzać regularne pomiary parametrów chemicznych i hematologicznych.
Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: Zalecana dawka początkowa wynosi zazwyczaj 300 mg na dobę.
Dla walproinianu sodu zaleczne są poniższe dawki dobowe (tabela orientacyjna)
| Wiek | Masa ciała (kg) | Średnia dawka mg/dobę | mL/dobę |
|---|---|---|---|
| 3 – 6 miesięcy | ≈ 5,5 – 7,5 | 150 | 3 mL |
| 6 – 12 miesięcy | ≈ 7,5 – 10 | 150-300 | 3-6 mL |
| 1 – 3 lata | ≈ 10 – 15 | 300-450 | 6-9 mL |
| 3 – 6 lat | ≈ 15 – 20 | 450-600 | 9-12 mL |
| 7 – 11 lat | ≈ 20 – 40 | 600-1200 | 12-24 mL |
Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenia dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie – zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie (patrz punkt 4.9).
Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie powinno być dostosowane do obrazu klinicznego, ponieważ monitorowanie stężenia w osoczu bywa myjące (patrz punkt 5.2).
Leczenie skojarzone
Jeżeli w momencie rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Convulex syrop, pacjent przyjmuje już inny lek przeciwdrgawkowy, należy odstawiać go powoli. Zatem rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Convulex syrop powinno następować stopniowo, a dawka celowa powinna zostać osiągnięta po około dwóch tygodniach. Jeśli produkt leczniczy Convulex syrop stosowany jest z produktem przeciwdrgawkowym, który powoduje zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina), może być konieczne zwiększenie dawki o 5 do 10 mg/kg mc. na dobę.
Gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy, możliwe jest utrzymanie kontroli nad napadami za pomocą zredukowanej dawki kwasu walproinowego. Jeśli jednocześnie podawane były barbiturany i gdy observuje się uspokojenie (szczególnie u dzieci), dawka barbituranu powinna być zmniejszona.
Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym
Leczenie walproinianem musi być wprowadzane i nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki. Walproinianu nie należy stosować u dzieci płci żeńskiej i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane.
Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z warunkami programu zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii.
Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najniższej skutecznej dawce, jeśli to możliwe w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze (patrz punkt 4.6).
Mężczyźni
Zaleca się, aby stosowanie produktu leczniczego Convulex było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki (patrz punkty 4.4 i 4.6).
4.3 Przeciwwskazania
Produkt leczniczy Convulex jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:
- Nadwrażliwość na sodu walproinian lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego wymienioną w punkcie 6.1.
- Ostre i przewlekle zapalenie wątroby.
- U pacjentów z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym, lub u pacjentów z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby.
- Porfiria.
- Jednoczesne stosowanie z meflochiną.
- U pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny – polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4).
- U pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4).
- U pacjentów z niewyrównanym pierwotnym układowym niedoborem karnityny (patrz punkt 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii).
- Leczenie padaczki:
- w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 4.6);
- u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatia – patrz punkt 4.8.) lub przedawkowania.
Specjalne ostrzeżenia
Ciężkie uszkodzenie wątroby
Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem.
Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG (patrz punkty 4.3 i 4.4) lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku.
W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 miesiącach leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych.
Objawy
Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka:
- niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha;
- nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone.
Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badania lekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby.
Rozpoznanie
Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynność wątroby.
W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), w razie potrzeby, należy wznowić monitorowanie czynności wątroby (patrz także punkt 4.5 Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak kanahidiol).
Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz – patrz Środki ostrożności dotyczące stosowania), lekarz powinien przerwać leczenie walproinianem sodu (również produktami zawierającymi salicylany, jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemian metabolicznych).
Zapalenie trzustki
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem.
Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych.
Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu.
Myśli i zachowania samobójcze
U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych.
Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu sodu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.
Karbapenemy
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej
Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu – ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby – u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.
Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii
W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4 Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii i Ciężkie uszkodzenie wątroby).
Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii
Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii, w trakcie leczenia walproinianem, to: pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną (patrz punkt 4.4 Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej oraz Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii), pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku poniżej 10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skonługowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe.
Pacjentów należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii.
Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewyższają ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny.
Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy w trakcie stosowania walproinianu.
U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny.
Patrz także punkty 4.5, 4.8 i 4.9.
Nasilone napady drgawkowe
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy) lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych.
Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.
Ciężkie skórne działania niepożądane i obrzęk naczynioruchowy
W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcja polekowa z cozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać.
Środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywać laboratoryjne testy czynnościowe wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz Specjalne ostrzeżenia).
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych.
U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4 Zaburzenia czynności wątroby i także punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz także punkt. 4.5)
Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8).
U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia) i ryzyko wystąpienia krwawienia.
U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku.
Rzadko zgłaszano występowanie zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać.
Nie zaleca się stosowania walproinianu sodu u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi i wystąpienie śpiączki.
U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia walproinianem sodu wykonać metaboliczne badania, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.
Sodu walproinian w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania.
U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania.
Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.
Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem.
Sodu walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni.
Informacje dla pacjentów z cukrzycą:
Produkt leczniczy Convulex zawiera sztuczne substancje słodzące i dlatego może być stosowany u pacjentów z cukrzycą. Jednak należy brać pod uwagę zawartość węglowodanów – 0,05 BU (jednostek diabetycznych) na 1 mL syropu.
Program zapobiegania ciąży
Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na walproinian w życiu plodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6).
Produkt leczniczy Convulex jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:
Leczenie padaczki
- w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).
- u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).
Warunki programu zapobiegania ciąży:
Lekarz przepisujący musi zapewnić, że
- w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedszkutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka;
- u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę;
- pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym;
- pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia;
- pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji (dalsze szczegóły patrz podpunkt o zapobieganiu ciąży w tej ramce ostrzegawczej) bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem;
- pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki;
- pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji;
- pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży;
- pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki;
- pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem).
Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży.
Dziewczęta
- Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja.
- Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym.
- U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi corocznie oceniać potrzebę dalszej terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne.
Test ciążowy
Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć ciążę. Test ciążowy należy również przeprowadzić, jeśli istnieje podejrzenie ciąży.
Zapobieganie ciąży
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia walproinianem. Skuteczna antykoncepcja oznacza stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji z małym wskaźnikiem niepowodzeń (mniej niż 1% wg wskaźnika Pearla).
Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane, że jeśli stosują hormonalną antykoncepcję, walproinian nie wpływa na jej skuteczność. Jednakże w przypadku wymiotów i biegunki, podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwpadaczkowych, należy zastosować dodatkowe (niehormonalne) metody antykoncepcji.
Wybór metody antykoncepcji należy omówić z pacjentką, aby zapewnić zgodność z leczeniem padaczki.
Planowanie ciąży
Jeżeli kobieta planuje ciążę, należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym, aby w odpowiednim czasie przed poczęciem omówić zmianę na alternatywne leczenie i przed przerwaniem antykoncepcji.
Jeżeli kobieta zachodzi w ciążę, nie należy nagle przerywać leczenia walproinianem, ponieważ może to spowodować wystąpienie napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne skutki dla kobiety i rozwijającego się płodu.
Jeżeli kobieta zachodzi w ciążę podczas leczenia walproinianem, musi natychmiast skonsultować się z lekarzem prowadzącym w celu ponownej oceny leczenia i rozważenia możliwości zmiany na alternatywne leczenie.
W przypadku, gdy podczas ciąży kontynuowane jest leczenie walproinianem, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a także podzielić dawkę dobową na kilka dawek pojedynczych w celu uniknięcia szczytowych stężeń w osoczu. Należy rozważyć stosowanie preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, zalecana jest suplementacja kwasu foliowego (patrz punkt 4.6).
Mężczyźni
Zaleca się, aby stosowanie produktu leczniczego Convulex było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Zgłaszano przypadki niepłodności u mężczyzn leczonych walproinianem. Zaburzenia płodności u mężczyzn mogą być odwracalne po odstawieniu walproinianu. Mężczyźni powinni być świadomi możliwego wpływu walproinianu na płodność i powinni omówić to ze swoim lekarzem prowadzącym.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:
Walproinian może nasilać działanie innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak fenytoina, fenobarbital i prymidon, poprzez hamowanie ich metabolizmu. W przypadku jednoczesnego stosowania z fenytoiną, może dojść do zwiększenia stężenia fenytoiny i zmniejszenia stężenia walproinianu.
Fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon mogą obniżać stężenie walproinianu w surowicy poprzez indukcję enzymów wątrobowych. W przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną, mogą wystąpić objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy.
Jednoczesne stosowanie z felbamatem może prowadzić do zwiększenia stężenia walproinianu w surowicy.
Jednoczesne stosowanie z klobazamem może powodować nasilenie działania uspokajającego i zwiększenie stężenia klobazamu.
Jednoczesne stosowanie z lamotryginą może hamować metabolizm lamotryginy i wydłużać jej okres półtrwania. Może to prowadzić do zwiększenia toksyczności lamotryginy (wystąpienia ciężkich reakcji skórnych). W przypadku jednoczesnego stosowania, dawka lamotryginy powinna być zmniejszona.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi:
Salicylany (np. kwas acetylosalicylowy) mogą zwiększać stężenie wolnego kwasu walproinowego poprzez wypieranie go z połączeń z białkami osocza. Jednoczesne stosowanie z salicylanami zwiększa ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów (takich jak imipenem, panipenem, meropenem, ertapenem), ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i utraty kontroli napadów padaczkowych. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy monitorować stężenie walproinianu w osoczu.
Ryfampicyna może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu poprzez indukcję enzymów wątrobowych.
Jednoczesne stosowanie z cyprofloksacyną może prowadzić do zwiększenia stężenia walproinianu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia stężenia walproinianu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie z fluoksetyną może prowadzić do zwiększenia stężenia walproinianu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie z izoniazydem może prowadzić do zwiększenia stężenia walproinianu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. ibuprofenem) może prowadzić do zwiększenia stężenia walproinianu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną) może zwiększać ich działanie poprzez wypieranie z połączeń z białkami osocza. Należy monitorować parametry krzepnięcia.
Jednoczesne stosowanie z lekami psychotropowymi (np. niektórymi trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi, benzodiazepinami) może nasilać ich działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy.
Jednoczesne stosowanie z zolpidemem może nasilać działanie zolpidemu na ośrodkowy układ nerwowy.
Jednoczesne stosowanie z symwakostatyną może prowadzić do zwiększenia stężenia symwakostatyny w osoczu.
Jednoczesne stosowanie z meflochiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Interakcje z alkoholem:
Alkohol może nasilać działanie depresyjne walproinianu na ośrodkowy układ nerwowy. Należy unikać spożywania alkoholu podczas leczenia.
4.6 Ciąża i laktacja
Ciaża
Produkt leczniczy Convulex jest przeciwwskazany w ciąży w leczeniu padaczki, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
W przypadku stosowania w innych wskazaniach niż padaczka, walproinian jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3).
W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia walproinianem, pacjentka musi natychmiast skonsultować się z lekarzem w celu ponownej oceny leczenia. Nie należy nagle przerywać leczenia walproinianem, ponieważ może to spowodować wystąpienie napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne skutki dla kobiety i rozwijającego się płodu.
Jeżeli podczas ciąży kontynuowane jest leczenie walproinianem, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a także podzielić dawkę dobową na kilka dawek pojedynczych w celu uniknięcia szczytowych stężeń w osoczu. Należy rozważyć stosowanie preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, zalecana jest suplementacja kwasu foliowego (5 mg/dobę) przed poczęciem i podczas pierwszego trymestru ciąży.
Laktacja
Walproinian przenika do mleka kobiecego. Stężenie w mleku wynosi około 1-10% stężenia w osoczu matki. U karmionych piersią dzieci stężenie walproinianu w osoczu jest niskie (poniżej 1,5% stężenia w osoczu matki).
Jeśli leczenie walproinianem jest kontynuowane podczas karmienia piersią, należy monitorować dziecko pod kątem możliwych działań niepożądanych, takich jak sedacja, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, przyrost masy ciała i zaburzenia rozwoju psychomotorycznego.
Płodność
Zgłaszano przypadki niepłodności u mężczyzn leczonych walproinianem. Zaburzenia płodności u mężczyzn mogą być odwracalne po odstawieniu walproinianu. Mężczyźni powinni być świadomi możliwego wpływu walproinianu na płodność i powinni omówić to ze swoim lekarzem prowadzącym.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Walproinian może powodować zawroty głowy i senność. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, aż do momentu, gdy będą pewni, że lek nie wpływa negatywnie na ich zdolności.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
- Często: niedokrwistość, małopłytkowość.
- Niezbyt często: pancytopenia, leukopenia.
- Rzadko: wydłużenie czasu krwawienia, wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, agranulocytoza.
- Bardzo rzadko: zespół mielodysplastyczny.
Zaburzenia układu immunologicznego
- Rzadko: reakcje nadwrażliwości.
- Bardzo rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia endokrynne
- Niezbyt często: hiperandrogenizm.
- Rzadko: zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH).
- Bardzo rzadko: niedoczynność tarczycy.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
- Często: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała.
- Niezbyt często: hiperamonemia.
- Rzadko: kwasica metaboliczna.
- Bardzo rzadko: hipokarnitynemia, hiperglikemia, hiponatremia.
Zaburzenia psychiczne
- Często: splątanie, pobudzenie.
- Niezbyt często: agresja, depresja, zaburzenia emocjonalne, zaburzenia koncentracji, zaburzenia zachowania, halucynacje.
- Rzadko: myśli samobójcze i zachowania samobójcze.
- Bardzo rzadko: zaburzenia psychotyczne.
Zaburzenia układu nerwowego
- Bardzo często: drżenie.
- Często: zawroty głowy, ból głowy, senność, ataksja.
- Niezbyt często: amnezja, parestezje, zaburzenia chodu, oczopląs.
- Rzadko: parkinsonizm, śpiączka, encefalopatia.
- Bardzo rzadko: odwracalne objawy otępienne (np. osłabienie funkcji poznawczych), odwracalna leukoencefalopatia związana z zespołem hiperamonemii.
Zaburzenia oka
- Niezbyt często: zaburzenia widzenia, suchość oczu.
- Rzadko: jaskra wtórna z zamkniętym kątem przesączania.
Zaburzenia ucha i błędnika
- Niezbyt często: szum w uszach, głuchota.
Zaburzenia serca
- Rzadko: bradykardia.
- Bardzo rzadko: kardiomiopatia.
Zaburzenia naczyniowe
- Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.
- Rzadko: zapalenie naczyń.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
- Niezbyt często: duszność, nieżyt nosa.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- Bardzo często: nudności.
- Często: wymioty, ból brzucha, biegunka.
- Niezbyt często: zapalenie trzustki, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej.
- Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
- Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.
- Niezbyt często: zapalenie wątroby.
- Rzadko: niewydolność wątroby, żółtaczka.
- Bardzo rzadko: marskość wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
- Często: wypadanie włosów (zwykle przemijające).
- Niezbyt często: wysypka, pokrzywka, świąd.
- Rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień trwały, łysienie.
- Bardzo rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
- Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni.
- Rzadko: miopatia, rabdomioliza.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
- Rzadko: nietrzymanie moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek.
- Bardzo rzadko: zespół Fanconiego.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
- Często: nieregularne miesiączkowanie.
- Niezbyt często: brak miesiączki, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia erekcji.
- Rzadko: niepłodność męska, zespół policystycznych jajników.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
- Często: osłabienie, obrzęk obwodowy.
- Niezbyt często: złe samopoczucie, gorączka.
Badania
- Często: zwiększenie stężenia amoniaku we krwi.
- Niezbyt często: zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej, zwiększenie stężenia bilirubiny.
- Rzadko: zmniejszenie stężenia fibrynogenu, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego (LH), zwiększenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH).
4.9 Przedawkowanie
Objawy przedawkowania obejmują: senność, śpiączkę, zaburzenia rytmu serca (bradykardia, zaburzenia przewodzenia), hipotonię, zaburzenia oddychania, nudności, wymioty.
Leczenie przedawkowania jest objawowe i wspomagające. Nie ma specyficznej odtrutki. Hemodializa może być skuteczna w usuwaniu walproinianu z osocza.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, kwasy tłuszczowe.
Kod ATC: N03AG01.
Mechanizm działania walproinianu nie jest w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że jego działanie przeciwdrgawkowe jest związane z wpływem na stężenie kwasu γ-aminomasłowego (GABA) w mózgu, poprzez hamowanie enzymów rozkładających GABA (GABA-transaminazy i sukcynialdehyd dehydrogenazy) oraz pobudzanie syntezy GABA. Walproinian może również bezpośrednio wpływać na błony neuronów, stabilizując potencjał błonowy.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Walproinian jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 80-100%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1-4 godzinach.
Dystrybucja
Walproinian wiąże się z białkami osocza w około 80-90%. Wiązanie jest zależne od stężenia – przy stężeniach terapeutycznych (50-100 mg/L) wiązanie wynosi około 90%, natomiast przy wyższych stężeniach (powyżej 100 mg/L) może zmniejszać się do 80%. Walproinian przenika przez łożysko i do mleka kobiecego.
Metabolizm
Walproinian jest metabolizowany w wątrobie głównie przez glukuronidację i β-oksydację. Głównymi metabolitami są kwas 2-propylo-3-karboksypropionowy (3-keto-walproinian) i kwas 2-propylo-4-karboksypropionowy (4-en-walproinian).
Eliminacja
Okres półtrwania walproinianu wynosi 8-20 godzin. Jest wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów, tylko w niewielkim stopniu w postaci niezmienionej.
5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa
Badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały, że walproinian ma działanie teratogenne. U gryzoni i królików obserwowano wady cewy nerwowej, wady serca, wady szkieletu i inne wady wrodzone. Działanie teratogenne było zależne od dawki i czasu podawania.
Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania walproinianu. Badania kancerogenności na gryzoniach wykazały zwiększone ryzyko nowotworów wątroby i trzustki przy długotrwałym podawaniu wysokich dawek.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
- Maltitol ciekły (800 mg/mL, substytut cukru)
- Metylu parahydroksybenzoesan (1,0 mg/mL)
- Propylu parahydroksybenzoesan (0,4 mg/mL)
- Sól sodowa sacharyny (1,0 mg/mL)
- Sodu cyklaminian (3,0 mg/mL)
- Sodu chlorek
- Zapach malinowy
- Zapach brzoskwiniowy
- Woda oczyszczona
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
5 lat
Okres ważności po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
- Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.
- Chronić od światła.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka ze szkła brązowego, zawierająca 100 mL syropu.
Urządzenie dozujące z polietylenu (z podziałką w mL i mg) z tłokiem z polistyrenu.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Po każdym użyciu, urządzenie dozujące powinno być dokładnie umyte wodą i wysuszone.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
G.L. Pharma GmbH
Schloßplatz 1
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie numer R/0239
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.05.1993
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02.03.2015
