Ulotka: Mozarin, Tabletki powlekane (10 mg)
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mozarin, 10 mg, tabletki powlekane
Mozarin, 15 mg, tabletki powlekane
Mozarin, 20 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg escytalopramu (Escitalopramum) (w postaci szczawianu).
Każda tabletka zawiera 15 mg escytalopramu (Escitalopramum) (w postaci szczawianu)
Każda tabletka zawiera 20 mg escytalopramu (Escitalopramum) (w postaci szczawianu)
Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana, okrągła, biała z umieszczoną na jednej stronie linią podziału.
Tabletki można podzielić na dwie równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
- Leczenie dużych epizodów depresji.
- Leczenie zaburzeń lęku napadowego (lęku panicznego) z agorafobią lub bez agorafobii.
- Leczenie zespołu lęku społecznego (fobii społecznej).
- Leczenie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania dawki dobowej większej niż 20 mg.
Sposób podawania
Produkt Mozarin jest podawany w pojedynczej dawce dobowej, może być przyjmowany z jedzeniem lub bez.
Duże epizody depresji
Zwykle stosuje się dawkę 10 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 20 mg na dobę.
Zwykle działanie przeciwdepresyjne pojawia się po 2-4 tygodniach. Po ustapieniu objawów, leczenie należy kontynuować przynajmniej przez 6 miesięcy, aby uzyskać utrwalenie odpowiedzi na leczenie.
Zaburzenia lęku napadowego (lęku panicznego) z agorafobią lub bez agorafobii
W pierwszym tygodniu zaleca się początkową dawkę 5 mg, a następnie zwiększenie dawki do 10 mg na dobę. Dawkę można następnie zwiększyć do dawki maksymalnej 20 mg na dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi pacjenta.
Maksymalną skuteczność osiąga się po około 3 miesiącach. Leczenie trwa kilka miesięcy.
Fobia społeczna
Zwykle stosuje się dawkę 10 mg raz na dobę. Zwykle złagodzenie objawów uzyskuje się po 2-4 tygodniach leczenia. Następnie, w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta, dawkę można zmniejszyć do 5 mg na dobę lub zwiększyć do 20 mg na dobę.
Fobia społeczna jest chorobą o przewlekłym przebiegu, a leczenie przez 12 tygodni zaleca się w celu utrwalenia odpowiedzi na leczenie. Długoterminowe leczenie osób odpowiadających na leczenie badane było przez 6 miesięcy i można je rozważyć indywidualnie, w celu zapobiegania nawrotom choroby. Korzyści z prowadzonego leczenia powinny być oceniane w regularnych odstępach czasu.
Fobia społeczna stanowi dobrze zdefiniowaną jednostkę chorobową i nie należy jej mylić z nadmierną nieśmiałością. Leczenie farmakologiczne jest wskazane wyłącznie wtedy, gdy choroba znacząco zaburza aktywność zawodową i społeczną.
Nie przeprowadzono oceny pozycji leczenia farmakologicznego w odniesieniu do terapii poznawczobehawioralnej. Farmakoterapia jest częścią ogólnej strategii terapeutycznej.
Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne
Początkowa dawka wynosi 10 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 20 mg na dobę.
Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne to choroba przewlekła, pacjenci powinni być leczeni przez okres wystarczająco długi, aby przekonać się, że objawy ich choroby ustąpiły.
Korzyści terapeutyczne i dawkę należy oceniać w regularnych odstępach czasu (patrz także punkt 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku (>65 roku życia)
Początkowa dawka wynosi 5 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mg na dobę. (patrz punkt 5.2).
Nie badano skuteczności produktu leczniczego Mozarin w fobii społecznej u osób w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież (<18 lat)
Produktu Mozarin nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawkowania. Należy zachować ostrożność u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLCR poniżej 30 ml/min.) (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaleca się stosowanie początkowej dawki 5 mg na dobę przez pierwsze dwa tygodnie. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta dawkę można zwiększyć do 10 mg na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ostrożność i wyjątkową staranność podczas dostosowywania dawkowania (patrz punkt 5.2).
Osoby wolno metabolizujące leki z udziałem izoenzymu CYP2C19
Pacjentom, o którym wiadomo, że wolno metabolizują leki z udziałem izoenzymu CYP2C19, zaleca się początkową dawkę 5 mg na dobę, przez pierwsze dwa tygodnie leczenia.
W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta dawkę można zwiększyć do 10 mg na dobę (patrz punkt 5.2).
Objawy z odstawienia obserwowane po zakończeniu leczenia
Należy unikać nagłego zakończenia terapii. Kończąc leczenie należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu Mozarin przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni, aby ograniczyć ryzyko objawów z odstawienia (patrz punkt 4.4 i 4.8). Jeśli zmniejszenie dawki lub odstawienie leku powoduje wystąpienie nietolerowanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować wolniejsze zmniejszanie dawki leku.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu (patrz punkt 6.1).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (inhibitory MAO) z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego przebiegającego z pobudzeniem, drženiami, hipertermią itd. (patrz punkt 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie escytalopramu z odwracalnymi inhibitorami MAO-A (np. moklobemidem) lub odwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO – linezolidem z uwagi na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.5).
- Escytalopram jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznanym wydłużeniem odstępu QT lub z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
- Przeciwwskazane jest leczenie skojarzone escytalopramem z innymi lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Poniższe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą grupy leków określanych jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny ( ang.SSRI – Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors).
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Produktu Mozarin nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W prowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi obserwowano częściej zachowania samobójcze (próby i myśli samobójcze) i wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze i gniew) niż w grupie otrzymującej placebo. Jeśli taka jest potrzeba kliniczna i zostanie podjęta decyzją o leczeniu pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży, wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy i zachowanie.
Lek paradoksalny
U niektórych pacjentów z zaburzeniami lęku panicznego na początku leczenia lekami przeciwdepresyjnymi objawy lękowe mogą się nasilić. Ta paradoksalna reakcja ustępuje zwykle w ciągu 2 tygodni nieprzerwanego leczenia. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nasilenia objawów lękowych zaleca się stosowanie małej dawki początkowej (patrz punkt 4.2).
Drgawki
Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego, jeśli u pacjenta po raz pierwszy wystąpią drgawki lub jeśli zwiększy się częstość występowania drgawek (u pacjentów z wcześniej rozpoznaną padaczką w wywiadzie). Należy unikać stosowania SSRI u pacjentów z niekontrolowaną padaczką, a pacjentów z kontrolowaną padaczką należy uważnie obserwować.
Mania
Leki grupy SSRI należy stosować ostrożnie u pacjentów z manią i (lub) hipomanią w wywiadzie. Podawanie leków z grupy SSRI należy przerwać u każdego chorego wchodzącego w fazę maniakalną.
Cukrzyca
U pacjentów z cukrzycą leczenie lekami z grupy SSRI może zaburzać kontrolę glikemii (hipoglikemia lub hiperglikemia). Konieczna może być zmiana dawkowania insuliny i (lub) doustnych leków o działaniu hipoglikemizującym.
Samobójstwo i (lub) myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Z depresją wiąże się zwiększone ryzyko występowania myśli samobójczych, samouszkodzenia lub samobójstw (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się aż do osiągnięcia istotnej poprawy. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia lub nawet dłużej, pacjent powinien być uważnie obserwowany aż do momentu jej uzyskania. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa jest zwiększone we wczesnym okresie uzyskiwania poprawy.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest escytalopram, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zdarzeń związanych z samobójstwem. Poza tym, zaburzenia te mogą współistnieć z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zachować takie same środki ostrożności, jak w przypadku pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi.
Wysokie ryzyko występowania prób samobójczych dotyczy pacjentów, u których występują zdarzeniami związane z samobójstwem w wywiadzie lub u których przed wprowadzeniem leczenia istniały duże skłonności samobójcze. Pacjenci ci wymagają uważnej obserwacji podczas terapii. Metaanalizy kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów, w wieku poniżej 25 lat z zaburzeniami psychicznymi, wykazały zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Leczeniu powinna towarzyszyć ścisła obserwacja pacjentów, w szczególności pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza we wczesnym okresie leczenia i po zmianach dawki.
Należy uprzedzić pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwacji pacjenta pod kątem każdego pogorszenia stanu klinicznego, czy pojawienia się myśli i zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiastowego zwrócenia się o poradę do lekarza, gdy tylko wystąpią te objawy.
Akatyzia i (lub) niepokój psychoruchowy
Stosowanie leków z grupy SSRI/SNRI (ang. SNRI – Serotonin-Norepinephrine Re-uptake Inhibitors) wiąże się z możliwością rozwoju akatyzji charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym odczuciem niepokoju ruchowego, któremu często towarzyszy niemożność stania lub siedzenia w bezruchu. Wystąpienie tych objawów jest najbardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku pacjentów, u których te objawy wystąpią, zwiększanie dawki może być szkodliwe.
Hiponatremia
Rzadko informowano o hiponatremii, prawdopodobnie spowodowanej przez zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH) podczas leczenia lekami z grupy SSRI. Najczęściej objaw ten ustępuje po zakończeniu leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grup ryzyka takich jak osoby w podeszłym wieku, z marskością wątroby lub u pacjentów równocześnie leczonych lekami, o którym wiadomo, że powodują hiponatremię.
Krwawienie
U pacjentów otrzymujących leki z grupy SSRI opisywano nieprawidłowe krwawienia w obrębie skóry pod postacią wybroczyn lub plamicy. Z tego względu leki z grupy SSRI należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe, leki wpływające na czynność płytek (np. atypowe leki przeciwpsychotyczne i pochodne fenotiazyny, większość trójpierscieniowych leków przeciwdepresyjnych, kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne, tyklopidyna i dipirydamol) oraz u chorych z rozpoznaną wcześniej skłonnością do krwawień.
Leki z grupy SSRI / SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego (patrz punkty 4.6, 4.8).
Leczenie elektrowstrząsami
Doświadczenie kliniczne w jednoczesnym stosowaniu leków z grupy SSRI i elektrowstrząsów jest ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności.
Zespół serotoninowy
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania escytalopramu z lekami o działaniu serotoninergicznym takimi jak sumatryptan lub inne tryptany oraz opioidy.
W rzadkich przypadkach informowano o wystąpieniu zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących leki z grupy SSRI jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym. Na rozwijanie się tego zespołu wskazuje jednoczesne wystąpienie takich objawów, jak zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. drżenie, drgawki kloniczne mięśni), niestabilność autonomiczną (np. hipertermia), objawy dotyczące układu pokarmowego. W razie rozpoznania takiego zespołu objawów należy natychmiast przerwać podawanie SSRI i leków serotoninergicznych oraz zastosować leczenie objawowe.
Ziele dziurawca
Jednoczesne stosowanie leków z grupy SSRI i produktów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może powodować zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Objawy z odstawienia występujące podczas kończenia leczenia
Po zakończeniu leczenia często występują objawy z odstawienia, szczególnie jeśli leczenie przerwano nagle (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych objawy te obserwowano u 25% pacjentów leczonych escytalopramem i 15% przyjmujących placebo.
Ryzyko objawów z odstawienia zależy od kilku czynników, w tym czasu trwania leczenia i dawki oraz szybkości zmniejszania dawki produktu. Najczęściej zgłaszane reakcje z odstawienia to: zawroty głowy, zaburzenia czucia (parestezje i wrażenie porażenia prądem elektrycznym), zaburzenia snu (w tym bezsenność i wyraziste sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, splątanie, nadmierne pocenie się, bóle głowy, biegunka, kołatanie serca, chwiejność emocjonalna, drażliwość i zaburzenia widzenia. Na ogół objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie.
Objawy zwykle występują w pierwszych dniach po zakończeniu leczenia, choć istnieją bardzo rzadkie doniesienia o ich występowaniu także u pacjentów, którzy przypadkowo opuścili dawkę produktu. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych osób mogą utrzymywać się dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). Z tego względu kończąc leczenie escytalopramem zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od reakcji pacjenta (patrz “Objawy z odstawienia pojawiające się po zakończeniu leczenia” punkt 4.2).
Choroba niedokrwiennea serca
Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne zaleca się ostrożność u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.3).
Wydłużenie odstępu QT
Stwierdzono, że escytalopram powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i arytmii komorowych, w tym zaburzenia typu torsade de pointes, głównie u pacjentów płci żeńskiej, u osób z hipokaliemią oraz u pacjentów z istniejącym już wcześniej wydłużeniem odstępu QT lub innymi chorobami serca (patrz punkty 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1).
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z istotną bradykardią lub u pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca lub po przebytym niedawno zawale mięśnia sercowego.
Zaburzenia elektrolitowe takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia zwiększają ryzyko złośliwych zaburzeń rytmu i powinny być skorygowane przed rozpoczęciem leczenia escytalopramem.
W przypadku leczenia pacjentów ze stabilną chorobą serca przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przegląd wyników badań EKG.
W razie wystąpienia objawów zaburzeń rytmu serca podczas stosowania escytalopramu, należy zaprzestać podawania leku i powinno wykonać się badanie EKG.
Jaskra z zamkniętym kątem przesączania
Leki z grupy SSRI, włącznie z ecytalopramem, mogą wpływać na wielkość żrenicy oka, powodując jej rozszerzenie. To działanie rozszerzające żrenicę może powodować zwężenie kąta oka i prowadzić do zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskry z zamkniętym kątem przesączania, szczególnie u predysponowanych pacjentów.
Escitalopram należy stosować z ostrożnością u pacjentów z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania lub z jaskrą w wywiadzie.
Zaburzenia czynności seksualnych
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) mogą spowodować wystąpienie objawów zaburzeń czynności seksualnych (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w których objawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania SSRI i (lub) SNRI.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Przeciwwskazane leczenie skojarzone:
Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO
Opisywano ciężkie reakcje u pacjentów otrzymujących produkty z grupy SSRI w skojarzeniu z nieselektywnymi nieodwracalnymi inhibitorami MAO (IMAO) oraz u pacjentów, którzy ostatnio zakończyli leczenie lekami z grupy SSRI i rozpoczęli leczenie takim inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3). U niektórych pacjentów wystąpił zespół serotoninowy (patrz punkt 4.8).
Przeciwwskazane jest stosowanie escytalopramu w skojarzeniu z nieselektywnymi nieodwracalnymi inhibitorami MAO. Można rozpocząć leczenie escytalopramem po 14 dniach od zakończenia stosowania nieodwracalnego inhibitora MAO. Należy zachować co najmniej 7 dniową przerwę od zakończenia przyjmowania produktu Mozarin do momentu rozpoczęcia leczenia nieselektywnym nieodwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).
Odwracalny, selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid)
Z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego jednoczesne stosowanie escytalopramu i inhibitora MAO-A, tj. moklobemid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, leczenie należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki i wprowadzić ścisły nadzór kliniczny.
Odwracalny, nieselektywny inhibitor MAO (linezolid)
Antybiotyk linezolid jest odwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO i nie należy go podawać pacjentom leczonym escytalopramem. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, należy stosować najmniejsze zalecane dawki i wprowadzić ścisły nadzór kliniczny (patrz punkt 4.3).
Nieodwracalny, selektywny inhibitor MAO-B (selegilina)
Stosowanie w skojarzeniu z selegilną (nieodwracalnym inhibitorem MAO-B) wymaga ostrożności z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego. Selegilina w dawce do 10 mg na dobę była stosowana bezpiecznie w skojarzeniu z mieszaniną racemiczną cytalopramu.
Wydłużenie odstępu QT
Nie przeprowadzono badań określających zależności farmakokinetyczne i farmakodynamiczne między escytalopramem i innymi lekami wydłużającymi odstęp QT. Nie można wykluczyć addytywnego efektu jednoczesnego stosowania escytalopramu i tych leków. Przeciwwskazane jest zatem leczenie skojarzone escytalopramem z innymi produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, obejmującymi leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, pimoząd, haloperydol), trójpierscieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre leki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna IV, pentamidyna, leki przeciw malarii – szczególnie halofantryna), niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna).
Leczenie skojarzone wymagające zachowania ostrożności:
Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym
Możarin należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym np. opioidami (takimi jak buprenorfiną i tramadol), sumatryptanem i innymi tryptanami, gdyż może to prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze powodujące obniżenie progu drgawkowego
Produkty lecznicze z grup SSRI mogą obniżyć próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, które mogą obniżać próg drgawkowy (np. leki przeciwdepresyjne [trójpierscieniowe,leki z grupy SSRI], neuroleptyki (pochodne fenotiazyny, pochodne tłoksantenu i pochodne butyrofenonu], meflochinę, bupropion i tramadol).
Lit, tryptofan
Istnieją doniesienia o nasileniu działania podczas stosowania produktów z grupy SSRI jednocześnie z litem lub tryptofanem, dlatego w przypadku skojarzonego leczenia produktami z grupy SSRI oraz wymienionymi lekami należy zachować ostrożność.
Ziele dziurawca
Jednoczesne stosowanie SSRI z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może powodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Krwawienie
Skojarzenie escytalopramu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może zmieniać ich działanie. W przypadku rozpoczęcia lub zakończenia leczenia escytalopramem u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować parametry krzepnięcia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może nasilać tendecję do krwawień (patrz punkt 4.4).
Alkohol
Nie należy spodziewać się by escytalopram wchodził w reakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne z alkoholem. Jednak, podobnie jak w przypadku innych leków psychotropowych, spożywanie alkoholu podczas leczenia escytalopramem nie jest zalecane.
Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę escytalopramu
Metabolizm escytalopramu zachodzi głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. CYP3A4 i CYP2D6, mogą także, chociaż w mniejszym stopniu, brać udział w metabolizowaniu escytalopramu. Wydaje się, że metabolizm głównego metabolitu S-DCT (demetylowanego escytalopramu) jest częściowo katalizowany przez CYP2D6.
Jednoczesne stosowanie escytalopramu i omeprazolu w dawce 30 mg raz na dobę (inhibitor CYP2C19) wywołuje umiarkowane (około 50%) zwiększenie stężenia escytalopramu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie escytalopramu i cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na dobę (umiarkowanie silny inhibitor enzymów) spowodowało umiarkowane (około 70%) zwiększenie stężenia escytalopramu w surowicy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania escytalopramu w skojarzeniu z cymetydyną. Może być konieczne dostosowanie dawkowania.
Należy w związku z tym zachować ostrożność w przypadku stosowania jednocześnie z inhibitorami CYP2C19 ( np. omeprazol, ezomeprazol, flukonazol, fluwoksamina, lanzoprazol, tyklopidyna) oraz z cymetydyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki escytalopramu na podstawie obserwacji działań niepożądanych podczas jednoczesnego leczenia.
Wpływ escytalopramu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Escytalopram jest inhibitorem enzymu CYP2D6. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez ten enzym i charakteryzujących się małym wskaźnikiem terapeutycznym (np. flekainid, propafenon i metoprolol w leczeniu niewydolności serca). Może być konieczne zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych nie wykazano istotnego wpływu escytalopramu na stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2.
W badaniach in vitro escytalopram wykazywał niewielkie lub żadne działanie hamujące na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 i CYP3A4/5.
Escytalopram nie wpływa na stężenie w osoczu diazepamu, lit i warfaryny. Nie zaobserwowano wpływu na czynność płytek krwi podczas stosowania w skojarzeniu z warfaryną. Jednakże, jednoczesne stosowanie escytalopramu i warfaryny może powodować zwiększenie stężenia protrombiny, dlatego zaleca się kontrolę parametrów krzepnięcia podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia escytalopramem u pacjentów otrzymujących warfarynę.
4.6 Ciąża i laktacja
Ciaża
Dane epidemiologiczne dotyczące kobiet w ciąży wskazują, że stosowanie escytalopramu, szczególnie w późnym okresie ciąży, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Obserwowane ryzyko było około 2-3 na 1000 ciąż. W populacji ogólnej występuje ono u 1 do 2 na 1000 ciąż.
Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w ciąży, szczególnie w późnym okresie ciąży, może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń adaptacyjnych u noworodka, które mogą wymagać przedłużonego pobytu w szpitalu, pomocy oddechowej i sondowania dożylnego. Objawy te mogą być spowodowane efektem toksycznym leku lub zespołem odstawienia. Zgłaszano następujące objawy: trudności w oddychaniu, sinica, bezdech, drgawki, niestabilność temperatury ciała, trudności w karmieniu, wymioty, hipoglikemia, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, nadmierne odruchy, drżenie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. W większości przypadków objawy te mają łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia i zwykle ustępują samoistnie.
U matek przyjmujących leki z grupy SSRI w późnym okresie ciąży może wystąpić zwiększone ryzyko krwotoku poporodowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W badaniach na zwierzętach wykazano, że escytalopram wywiera działanie reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Stosowanie escytalopramu w ciąży nie jest zalecane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli produkt Mozarin jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zachodzi w ciążę podczas stosowania produktu Mozarin, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W przypadku stosowania produktu Mozarin w późnym okresie ciąży, należy poinformować neonatologa.
W przypadku stosowania produktu Mozarin do końca ciąży lub do momentu porodu, należy liczyć się z możliwością wystąpienia objawów odstawienia u noworodka.
Karmienie piersią
Escytalopram jest wydzielany do mleka kobiecego, a u karmionych piersią niemowląt stwierdzano stężenia w osoczu wynoszące około 5% stężenia w osoczu matki. Należy unikać stosowania produktu Mozarin w okresie karmienia piersią, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Mozarin jest stosowany w okresie karmienia piersią, należy obserwować dziecko pod kątem występowania działań niepożądanych.
Płodność
W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroby psychiczne mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto, escytalopram może powodować zawroty głowy i zmęczenie u niektórych pacjentów. Pacjent powinien zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane zaobserwowano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych definiuje się jako:
Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Układ narządów | Częstość | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Rzadko | Krwawienie (najczęściej krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z dróg rodnych, krwawienie z dróg moczowych, krwawienie z błony śluzowej jamy ustnej, krwawienie z odbytu), małopłytkowość |
| Bardzo rzadko | Zaburzenia krzepnięcia krwi | |
| Częstość nieznana | Agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, neutropenia, wydłużenie czasu krwawienia, małopłytkowość immunologiczna | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Rzadko | Reakcje anafilaktyczne |
| Zaburzenia endokrynne | Rzadko | Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) |
| Bardzo rzadko | Hiperprolaktynemia | |
| Częstość nieznana | Hiponatremia | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często | Zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała |
| Bardzo rzadko | Hipoglikemia, hiponatremia, anoreksja | |
| Zaburzenia psychiczne | Często | Pobudzenie, zmniejszenie libido, lęk, niespokojne sny, zaburzenia orgazmu u kobiet |
| Niezbyt często | Zaburzenia koncentracji, zaburzenia snu, myśli samobójcze, splątanie, depersonalizacja, koszmary senne | |
| Rzadko | Mania, agresja, depresja, omamy, zachowania samobójcze, zachowania autoagresywne | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | Ból głowy, zawroty głowy |
| Często | Drżenie, senność, parestezje, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku | |
| Niezbyt często | Migrena, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia pamięci, omdlenie, dyskineza, zaburzenia czucia, akatyzja | |
| Rzadko | Drgawki, zespół niespokojnych nóg, dystonia, zaburzenia mowy, zaburzenia ruchowe | |
| Zaburzenia oka | Często | Zaburzenia widzenia |
| Rzadko | Jaskra, rozszerzenie źrenicy | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Często | Szumy uszne |
| Niezbyt często | Zawroty głowy | |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często | Kołatanie serca |
| Rzadko | Tachykardia, wydłużenie odstępu QT w EKG | |
| Bardzo rzadko | Zaburzenia rytmu serca (w tym zaburzenia typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, zatrzymanie krążenia) | |
| Zaburzenia naczyniowe | Niezbyt często | Nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Zapalenie zatok, ziewanie |
| Niezbyt często | Krwiak nosa | |
| Rzadko | Krwioplucie | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Nudności |
| Często | Suchość w jamie ustnej, biegunka, zaparcia, wymioty | |
| Niezbyt często | Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (w tym bóle brzucha, niestrawność), zaburzenia ze strony zębów (np. próchnica) | |
| Rzadko | Zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często | Zaburzenia czynności wątroby |
| Rzadko | Zapalenie wątroby | |
| Bardzo rzadko | Niewydolność wątroby | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | Nadmierna potliwość, wysypka |
| Rzadko | Pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, łysienie, wysypka grudkowo-plamista | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Często | Bóle stawów, bóle mięśni |
| Niezbyt często | Skurcze mięśni | |
| Rzadko | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (bóle pleców, sztywność mięśni) | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Często | Zaburzenia oddawania moczu |
| Niezbyt często | Krwiomocz | |
| Rzadko | Zaburzenia czynności nerek | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Bardzo często | Zaburzenia wytrysku u mężczyzn |
| Często | Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania (najczęściej krwawienie z macicy), powiększenie piersi u mężczyzn | |
| Rzadko | Krwawienie z dróg rodnych, mlekotok, wydzielina z pochwy, priapizm, zaburzenia orgazmu u mężczyzn | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Zmęczenie |
| Często | Gorączka, osłabienie, obrzęk obwodowy | |
| Niezbyt często | Ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie | |
| Badania | Często | Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca) |
Objawy z odstawienia występujące po zakończeniu leczenia
Po zakończeniu leczenia często występują objawy z odstawienia, szczególnie jeśli leczenie przerwano nagle. Zgłaszane objawy są najczęściej łagodne lub umiarkowane i zwykle ustępują samoistnie w ciągu 2 tygodni, choć u niektórych osób mogą utrzymywać się dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). Z tego względu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki escytalopramu przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od reakcji pacjenta (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Często: zawroty głowy, ból głowy, nudności.
Niezbyt często: parestezje, bezsenność, lęk, pobudzenie, drażliwość, zaburzenia równowagi, drżenie, wymioty, biegunka, suchość w jamie ustnej, nadmierne pocenie się, wyraziste sny, kołatanie serca, chwiejność emocjonalna, zaburzenia widzenia.
Rzadko: splątanie, depersonalizacja, szumy uszne, zaburzenia smaku, bóle mięśni.
Zaburzenia czynności seksualne
Zaburzenia czynności seksualnych są często obserwowane u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, dlatego trudno jest określić częstość występowania zaburzeń czynności seksualnych wywołanych leczeniem.
Często: zmniejszenie libido, zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku.
Niezbyt często: brak orgazmu u kobiet, zaburzenia orgazmu u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania.
Rzadko: priapizm.
Częstość nieznana: długotrwałe zaburzenia czynności seksualnych (patrz punkt 4.4).
Zespół serotoninowy
W rzadkich przypadkach informowano o wystąpieniu zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących leki z grupy SSRI (patrz punkt 4.4). Objawy tego zespołu obejmują: pobudzenie, drżenie, mioklonie i hipertermię.
Zaburzenia zachowania
Podczas stosowania leków z grupy SSRI, w tym escytalopramu, szczególnie na początku leczenia, mogą wystąpić epizody pobudzenia lub manii. W badaniach klinicznych częstość występowania epizodów manii u pacjentów leczonych escytalopramem była niska i podobna do częstości w grupie placebo (patrz punkt 4.4).
Często: pobudzenie.
Rzadko: mania, agresja, depresja, omamy, zachowania samobójcze, zachowania autoagresywne.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego jest ważne, ponieważ pozwala na nieprzerwany monitoring stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Zgłaszano przedawkowania escytalopramu w dawkach do 600 mg. Objawy przedawkowania były zwykle łagodne lub umiarkowane. Ciężkie przedawkowania były zgłaszane rzadko i wiązały się z połączeniem z innymi lekami i (lub) alkoholem. Zgłaszane objawy: zawroty głowy, drżenie, pobudzenie, senność, utrata przytomności, drgawki, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, niewydolność oddechowa, wymioty, sinica, rhabdomioliza, zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia przewodnictwa, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy), zatrzymanie krążenia i zgon.
Przedawkowanie citalopramu (mieszaniny racemicznej) wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca w porównaniu z obserwowanymi w przypadku przedawkowania escytalopramu.
Leczenie
Nie ma specyficznej odtrutki. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Należy rozważyć płukanie żołądka oraz podanie węgla aktywowanego. Należy zapewnić odpowiednie utlenowanie i wentylację. Monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych jest zalecane. Należy również rozważyć monitorowanie EKG z uwagi na ryzyko zaburzeń rytmu serca. Zaleca się leczenie w szpitalu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Kod ATC: N06AB10.
Mechanizm działania
Escytalopram jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w obrębie zakończeń nerwowych. Escytalopram jest czystym enancjomerem S (+) mieszaniny racemicznej – citalopramu. Mechanizm działania przeciwdepresyjnego escytalopramu polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w obrębie zakończeń nerwowych w mózgu. Działanie hamujące escytalopramu jest wysoce selektywne w stosunku do serotoniny, z bardzo nieznacznym powinowactwem do noradrenaliny i dopaminy. W badaniach in vitro escytalopram nie wiąże się z receptorami adrenergicznymi (alfa1, alfa2, beta), dopaminergicznymi (D1 i D2), serotoninergicznymi (5HT1A, 5HT2), histaminowymi (H1), muskarynowymi (cholinergicznymi), benzodiazepinowymi i receptorami opioidowymi. Utrata powinowactwa do receptorów wyjaśnia brak działań niepożądanych charakterystycznych dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
Wydłużenie odstępu QT
W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób stwierdzono, że escytalopram powoduje zależne od dawki, klinicznie nieistotne wydłużenie odstępu QT. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i arytmii komorowych, w tym zaburzenia typu torsade de pointes, głównie u pacjentów płci żeńskiej, u osób z hipokaliemią oraz u pacjentów z istniejącym już wcześniej wydłużeniem odstępu QT lub innymi chorobami serca (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 i 4.9).
Efekty kliniczne
W badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność escytalopramu w leczeniu dużych epizodów depresji. W badaniach porównawczych wykazano, że escytalopram jest skuteczniejszy niż placebo i jest co najmniej tak samo skuteczny jak citalopram (mieszanina racemiczna). Skuteczność escytalopramu w leczeniu dużych epizodów depresji utrzymywała się przez okres do 24 tygodni. W badaniach klinicznych potwierdzono również skuteczność escytalopramu w leczeniu zaburzeń lęku napadowego (lęku panicznego) z agorafobią lub bez agorafobii, fobii społecznej i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Escytalopram jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po około 4 godzinach od podania doustnego. Biodostępność wynosi około 80%. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie escytalopramu.
Dystrybucja
Escytalopram wiąże się z białkami osocza w około 56%. Objętość dystrybucji wynosi około 12 l/kg.
Metabolizm
Escytalopram jest metabolizowany w wątrobie głównie przez izoenzym CYP2C19, a także przez CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi metabolitami są S-demetyloescitalopram (S-DCT) i S-didesmetyloescitalopram (S-DDCT). S-DCT jest farmakologicznie czynny, ale słabiej niż escytalopram. S-DDCT jest nieaktywny. W stanie ustalonym stężenie S-DCT w osoczu wynosi około jednej trzeciej stężenia escytalopramu.
Eliminacja
Średni okres półtrwania escytalopramu wynosi około 30 godzin. Klirens metaboliczny wynosi około 0,6 l/min, a klirens nerkowy jest nieznaczny. Escytalopram jest wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów (około 2/3 podanej dawki), a w mniejszym stopniu w postaci niezmienionej (około 10% podanej dawki). Reszta jest wydalana z kałem.
Charakterystyka populacji
U osób w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie escytalopramu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu z osobami młodymi. Zaleca się zmniejszenie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa B i C wg Child-Pugh) stężenie escytalopramu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania dłuższy. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie escytalopramu w osoczu jest wyższe. Zaleca się ostrożność podczas stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
U osób wolno metabolizujących leki z udziałem izoenzymu CYP2C19 stężenie escytalopramu w osoczu jest wyższe. Zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
5.3 Dane przedkliniczne
Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, opartego na konwencjonalnych badaniach toksyczności, genotoksyczności i kancerogenności.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że escytalopram nie wpływa na płodność. W badaniach na szczurach wykazano, że escytalopram podawany w okresie organogenezy powodował zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienie kostnienia. W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że escytalopram podawany w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek powodował zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych. W badaniach na szczurach wykazano, że escytalopram podawany w okresie okołoporodowym powodował zwiększenie śmiertelności potomstwa i opóźnienie rozwoju. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Tabletka powlekana:
Substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu. Otoczka: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Brak istotnych niezgodności farmaceutycznych.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania
Tabletki powlekane 10 mg, 15 mg, 20 mg są pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania: 14, 28, 56, 98 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Instrukcja stosowania i postępowania
Brak szczególnych instrukcji.
7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Nazwa i adres posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Numer(y) pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
