Cisplatinum Accord, Koncentrat

Ulotka: Cisplatinum Accord, Koncentrat

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cisplatinum Accord, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg cisplatyny.

• 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg cisplatyny.
• 25 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 25 mg cisplatyny.
• 50 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg cisplatyny.
• 100 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg cisplatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każdy ml roztworu zawiera 3,5 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Klarowny, bezbarwny do bladożółtego roztwór, w fiolce z oranżowego szkła, zasadniczo wolny od cząstek stałych.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cisplatyna jest wskazana do stosowania w leczeniu:

• zaawansowanego lub przerzutowego raka jąder
• zaawansowanego lub przerzutowego raka jajników
• zaawansowanego lub przerzutowego raka pęcherza moczowego
• zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego raka głowy i szyi
• zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca
• zaawansowanego lub przerzutowego drobnokomórkowego raka płuca.

• Cisplatyna jest wskazana w leczeniu raka szyjki macicy w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi lub radioterapią.
• Cisplatyna może być stosowana w monoterapii oraz w terapii skojarzonej.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli oraz dzieci i młodzież
Dawka cisplatyny zależy od choroby podstawowej, przewidywanej odpowiedzi na leczenie oraz od tego czy cisplatyna stosowana jest w monoterapii czy jako składnik chemioterapii skojarzonej. Wskazówki dotyczące dawkowania odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i dzieci.

W monoterapii, zalecane są dwa następujące schematy dawkowania:

• pojedyncza dawka od 50 do 120 mg/m² powierzchni ciała (pc.) co 3 do 4 tygodni;
• 15 do 20 mg/m² pc. na dobę przez pięć dni, co 3 do 4 tygodni.

Jeżeli cisplatyna stosowana jest w terapii skojarzonej, dawkę cisplatyny należy zmniejszyć. Typowa dawka wynosi 20 mg/m² pc. lub więcej, raz na 3 do 4 tygodni.

W leczeniu raka szyjki macicy cisplatynę stosuje się w skojarzeniu z radioterapią lub innymi lekami przeciwnowotworowymi. Zazwyczaj stosowana dawka to 40 mg/m² pc. co tydzień przez 6 tygodni.

Środki ostrożności, które należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia, patrz punkt 4.4.

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego, dawkę należy odpowiednio zmniejszyć (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania
Cisplatynę w postaci roztworu do infuzji przygotowanego zgodnie z instrukcjami (patrz punkt 6.6) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 6 do 8 godzin.

Nawodnienie
Odpowiednie nawodnienie pacjenta musi być utrzymywane począwszy od 2 do 12 godzin przed podaniem leku, do co najmniej 6 godzin po podaniu cisplatyny. Nawodnienie jest konieczne celem zapewnienia odpowiedniej diurezy podczas i po leczeniu cisplatyną. Nawodnienie uzyskuje się podając we wlewie dożylnym jeden z następujących roztworów:

• 0,9% roztwór chlorku sodu;
• mieszanina 0,9% roztworu chlorku sodu i 5% roztworu glukozy (1:1).

Nawodnienie przed leczeniem cisplatyną:
wlew dożylny 100 do 200 ml/godzinę przez okres 6 do 12 godzin, całkowita objętość wlewu to co najmniej 1 litr.

Nawodnienie po zakończeniu podawania cisplatyny:
wlew dożylny kolejnych 2 litrów z szybkością 100 do 200 ml na godzinę przez okres 6 do 12 godzin.

Wymuszona diureza może okazać się konieczna, w przypadku, gdy ilość wydalanego moczu jest mniejsza niż 100 do 200 ml/godz. po nawodnieniu. Wymuszoną diurezę można uzyskać podając dożylnie 37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie leku moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa.

Podanie mannitolu lub leku moczopędnego jest również konieczne, gdy dawka podanej cisplatyny jest większa niż 60 mg/m² pc.

Pacjent musi pić duże ilości płynów przez 24 godziny po wlewie dożylnym cisplatyny, aby zapewnić odpowiednie wydzielanie moczu.

Cisplatynę 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkty 4.4 i 6.6.

Chociaż cisplatyna jest zwykle podawana dożylnie, był ona również podawany we wlewie dootrzewnowym pacjentom z dootrzewnowymi nowotworami złośliwymi, np. pacjentkom z guzami jajnika.

Podczas podawania należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium, które mogą mieć kontakt z cisplatyną (zestawy do infuzji dożylnych, igły, cewniki, strzykawki).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na cisplatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne związki zawierające płatynę.
• Cisplatyna powoduje nefrotoksyczność, która może mieć charakter kumulacyjny. Jest zatem przeciwwskazana u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.
• Wykazano również, że cisplatyna ma skumulowane działanie neurotoksyczne (w szczególności ototoksyczne) i nie należy jej podawać pacjentom z wcześniej występującym uszkodzeniem słuchu.
• Cisplatyna jest również przeciwwskazana u pacjentów z mielosupresją oraz u osób odwodnionych.
• Pacjentki otrzymujące cisplatynę nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne podawanie szczepionki przeciw żółtej febrze jest przeciwwskazane.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Cisplatyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem lekarza onkologa w specjalistycznych placówkach w warunkach umożliwiających odpowiednie monitorowanie i nadzór. Powinien być dostępny odpowiedni sprzęt medyczny w celu kontroli reakcji anafilaktycznych.

Cisplatyna reaguje z metalicznym aluminium powodując stracenie czarnego osadu płatyny. Należy unikać stosowania zawierających aluminium zestawów infuzyjnych, igieł, cewników i strzykawek. Przed podaniem roztworu pacjentowi należy sprawdzić klarowność roztworu i brak obecności cząstek stałych.

Cisplatyny w postaci roztworu do infuzji nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi lub substancjami dodatkowymi.

Właściwe monitorowanie stanu pacjenta, leczenie choroby i postępowanie w razie powikłań jest możliwe tylko wtedy, gdy ustalono odpowiednie rozpoznanie i dostępne są określone warunki leczenia.

Należy oznaczyć następujące parametry i czynność narządów przed, w trakcie i po podaniu cisplatyny:

• czynność nerek
• czynność wątroby
• czynność układu krwiotwórczego (liczba krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi)
• stężenie elektrolitów w surowicy (wapń, sód, potas, magnez)

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Ponowne podanie cisplatyny należy odłożyć do czasu uzyskania prawidłowych wartości następujących parametrów:

• stężenie kreatyniny w surowicy ≤130 mikromol/l (1,5 mg/ 100 ml)
• mocznik <25 mg/dl
• krwinki białe >4 000/mikrolitr (>4,0×10⁹/l)
• płytki >100 000/mikrolitr (>100 x 10⁹/l)
• audiogram: wyniki w granicach normy

Nefrotoksyczność
Cisplatyna powoduje ciężkie kumulacyjne działania nefrotoksyczne, które mogą nasilić antybiotyki aminoglikozydowe. Cisplatyny nie należy podawać częściej niż raz na 3-4 tygodnie.

W celu podtrzymania wydalania moczu i zmniejszenia toksycznego wpływu na nerki zaleca się podawanie cisplatyny we wlewie dożylnym trwającym od 6 do 8 godzin (patrz punkt 4.2).

Nie należy podawać powtórnych kursów cisplatyny, chyba że stężenie kreatyniny w surowicy wynosi poniżej 1,5 mg/ 100 ml (130 mikromol/l) lub mocznika we krwi poniżej 25 mg/ 100 ml (9 mmol/l), a stężenia we krwi mają akceptowalną wartość. Ponieważ toksyczne działanie cisplatyny na nerki ma charakter kumulacyjny, przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym kursem należy wykonać pomiar BUN, stężenia kreatyniny w surowicy lub współczynnika przesączania klebuszkowego (ang. Glomerular Filtration Rate, GFR)/współczynnika klirensu kreatyniny (ang. Creatinine Clearance Rate, CCr).

Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie przed i w trakcie leczenia, aby zminimalizować ryzyko toksycznego działania na nerki.
Oddawanie moczu w ilości 100 ml na godzinę lub większej będzie sprzyjać zminimalizowaniu nefrotoksyczności cisplatyny.
Można to osiągnąć przez wstępne nawodnienie 2 litrami odpowiedniego roztworu dożylnego i podobne leczenie nawodniające po zastosowaniu cisplatyny (zalecane 2500 ml/m² pc. na 24 godziny).
Jeśli intensywne nawodnienie jest niewystarczające do utrzymania odpowiedniego wydalania moczu, można podać diuretyk osmotyczny (np. 10% roztwór mamitolu).

Należy zachować szczególną ostrożność, gdy pacjentom leczonym cisplatyną podaje się jednocześnie inne, potencjalnie nefrotoksyczne leki (patrz punkt 4.5).

Czynność szpiku kostnego
U pacjentów otrzymujących cisplatynę należy często kontrolować morfologię krwi obwodowej. Chociaż toksyczność hematologiczna jest zwykle umiarkowana i odwracalna, może wystąpić ciężka małopłytkowość i leukopenia. U pacjentów, u których wystąpi trombocytopenia, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności: ostrożność przy wykonywaniu zabiegów inwazyjnych; ocena w kierunku obecności krwawienia lub siniaków; badanie moczu, stołca i wymiotów na obecność krwi utajonej; unikanie stosowania aspiryny i innych NLPZ. Pacjentów, u których wystąpiła leukopenia, należy uważnie obserwować w kierunku objawów zakażenia. Mogą oni wymagać zastosowania antybiotykoterapii oraz przetoczenia produktów krwiopochodnych (patrz punkt 4.8).

Czynność ośrodkowego układu nerwowego
Wiadomo, że cisplatyna wywołuje neurotoksyczność. Dlatego u pacjentów otrzymujących leczenie zawierające cisplatynę uzasadnione jest przeprowadzanie regularnych badań neurologicznych.

Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkiej neuropatii.

Tego rodzaju neuropatie mogą mieć charakter nieodwracalny i objawiać się występowaniem parestezji, arefleksji oraz utratą czucia proprioceptywnego i odczuwaniem wibracji. Odnotowano również przypadki utraty funkcji motorycznych.

Ototoksyczność
Cisplatyna może powodować skumulowaną ototoksyczność, która jest bardziej prawdopodobna w przypadku stosowania dużych dawek. Audiometrię należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, a audiogramy powtórzyć w przypadku wystąpienia objawów słuchowych lub ujawnienia się klinicznych zmian słuchu. Klinicznie istotne pogorszenie słuchu może wymagać modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia. Zgłaszano również toksyczność przedsionkową (patrz punkt 4.8).

Ototoksyczność obserwowano nawet u 31% pacjentów leczonych pojedynczą dawką cisplatyny wynoszącą 50 mg/m² pc. Objawy obejmowały szumy uszne i (lub) utratę słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000 do 8000 Hz). Sporadycznie może wystąpić zmniejszona zdolność słyszenia tonów konwersacyjnych. Działanie ototoksyczne może być bardziej nasilone u dzieci otrzymujących cisplatynę.

Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i zwykle staje się częstsza oraz poważniejsza w przypadku powtarzanych dawek. Głuchota występująca po początkowej dawce cisplatyny była zgłaszana rzadko. Ototoksyczność może nasilić się po uprzednim jednoczesnym naświetlaniu czaszki i może być związana z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu.
Nie jest jasne, czy ototoksyczność wywołana cisplatyną jest odwracalna.

Należy starannie obserwować, czy nie występuje ototoksyczność, mielosupresja i reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8).

Reakcje alergiczne
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających platynę, w większości przypadków mogą wystąpić reakcji nadwrażliwości, pojawiające się najczęściej w trakcie wlewu i wymagające przerwania wlewu oraz zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego.
Odnotowywano występowanie reakcji krzyżowych, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem w związku ze stosowaniem wszystkich związków platyny.(patrz punkty 4.3 i 4.8).

Czynność wątroby i morfologia krwi
Czynność wątroby oraz morfologia krwi muszą być kontrolowane w regularnych odstępach czasowych.

Działanie rakotwórcze
W rzadkich przypadkach odnotowywano u ludzi występowanie oacutej białaczki związane ze stosowaniem cisplatyny, któremu zwykle towarzyszyły inne czynniki wywołujące białaczkę.

Cisplatyna ma działanie rakotwórcze u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ze względu na możliwość wynaczynienia, zalecane jest ścisłe monitorowanie miejsca wlewu ze względu na wystąpienie ewentualnej infiltracji podczas podawania leku. Obecnie nie jest znane swoiste leczenie reakcji wywołanych wynaczynieniem.

Wpływ na przewód pokarmowy
Nudności i wymioty mogą być intensywne i wymagać odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego.

Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia
Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z odpornością obniżoną przez chemicicrapeutyki, w tym przez cisplatynę, może spowodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących cisplatynę. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Szczepionka przeciw żółtej gorączce jest bezwzględnie przeciwwskazana ze względu na ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej (patrz punkt 4.3).

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych
Ten produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Cisplatynę można przygotowywać do podawania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6), co należy rozważyć w odniesieniu do całkowitej ilości sodu ze wszystkich źródeł, którą otrzyma pacjent.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cisplatynę można stosować w połączeniu z другими cytostatykami o odpowiednich mechanizmach działania. W takich przypadkach może wystąpić toksyczność addytywna.

Hamowanie czynności szpiku wywołane przez cisplatynę będzie sumować się z istniejącym zaburzeniem lub podobną toksycznością innych, podawanych jednocześnie leków, takich jak cefalorydyna, furosemid, aminoglikozydy itp.

Substancje nefrotoksyczne
Jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych (np. cefalosporyny, aminoglikozydów, amfoterycyny B lub substancji kontrastujących) produktów leczniczych nasila toksyczne działanie cisplatyny na nerki.
Nefrotoksyczność może ulegać nasileniu przez antybiotyki aminoglikozydowe podawane jednocześnie lub 1-2 tygodnie po leczeniu cisplatyną. Podczas leczenia cisplatyną nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych, potencjalnie nefrotoksycznych leków (np. amfoterycyny B).

Leki wydalane przez nerki
W trakcie lub po zakończeniu leczenia cisplatyną zaleca się ostrożność w przypadku substancji wydalanych głównie przez nerki, np. leków cytostatycznych, takich jak bleomycyna i metotreksat, ze względu na potencjalnie zmniejszoną eliminację przez nerki.

Toksyczność ifosfamidu wobec nerek może być nasilona w trakcie jednoczesnego podawania cisplatyny lub u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną.

W kilku przypadkach zaobserwowano obniżenie stężenia litu we krwi po leczeniu cisplatyną w połączeniu z bleomycyną i etopozydem. Dlatego zaleca się monitorowanie wartości litu.

Leki ototoksyczne
Jednoczesne i (lub) sekwencyjne stosowanie leków ototoksycznych (np. aminoglikozydy, diuretyki pętlowe) nasila ototoksyczny wpływ cisplatyny na czynność narządu słuchu, zwłaszcza w przypadku zaburzenia czynności nerek.
Z wyjątkiem pacjentów otrzymujących dawki cisplatyny większe niż 60 mg/m² pc., u których wydalanie moczu jest mniejsze niż 1000 ml na 24 godziny, nie należy stosować wymuszonej diurezy przy użyciu diuretyków pętlowych, ze względu na możliwe uszkodzenie nerkowych dróg moczowych oraz ototoksyczność.

Ifosfamid zwiększa ryzyko utraty słuchu wskutek jednoczesnego stosowania z cisplatyną.

Doustne antykoagulanty
W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych wskazane jest regularne oznaczanie INR.

Leki przeciwhistaminowe, pochodne fenotiazyny i inne
Jednoczesne stosowanie leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loksapiny, meklozyny, fenotiazyn, pochodnych tłoksantenu lub trimetobenzamidów może maskować objawy ototoksyczności (takie jak zawroty głowy i szum uszny).

Pyroksydyna w skojarzeniu z altretaminą
W randomizowanym badaniu dotyczącym leczenia zaawansowanego raka jajnika jednoczesne podanie pirydoksyny i altretaminy (heksametylomelaminy) z cisplatyną miało negatywny wpływ na odpowiedź na leczenie.

Paklitaksel
Leczenie cisplatyną przed podaniem wlewu paklitakselu może zmniejszać klirens paklitakselu o 33% i dlatego może nasilać jego neurotoksyczność.

Substancje przeciwdrgawkowe/Leki przeciwpadaczkowe
Podczas leczenia cisplatyną stężenia leków przeciwdrgawkowych w surowicy mogą utrzymywać się na poziomie subterapeutycznym. Na przykład u pacjentów otrzymujących cisplatynę i fenytoinę, stężenie fenytoiny w surowicy może być zmniejszone. Jest to prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wehlanianiem i (lub) zwiększonym metabolizmem. Należy monitorować stężenie fenytoiny w osoczu i odpowiednio dostosowywać dawkę.

Leki przeciw dnie moczanowej
Cisplatyna może zwiększać stężenie kwasu moczowego we krwi, dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciw dnie moczanowej, takie jak allopurynol, kolchicyna, probenecyd lub sulfinpirazon, może być konieczne dostosowanie dawki tych leków w celu kontroli hiperurykennii i dny moczanowej.

Cisplatyna może wchodzić w interakcje z glinem (patrz punkt 4.2).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania cisplatyny u kobiet w ciąży, ale na podstawie jej właściwości farmakologicznych podejrzewa się, że cisplatyna może powodować ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Cisplatyny nie należy stosować w okresie ciąży, o ile lekarz nie uzna, że ryzyko u danej pacjentki jest uzasadnione.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Podczas leczenia cisplatyną i przez co najmniej 6 kolejnych miesięcy należy podjąć odpowiednie działania, aby uniknąć zajścia w ciążę. Dotyczy to pacjentów obojga płci.

Konsultacja genetyczna jest wskazana w przypadku chęci posiadania potomstwa po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersi
Cisplatyna przenika do mleka ludzkiego. Cisplatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Wpływ na płodność
Ponieważ cisplatyna może powodować trwałą niepłodność zaleca się, aby mężczyźni, którzy chcą zostać ojcami w przyszłości poradzili się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niemniej jednak profil działań niepożądanych (np. nefrotoksyczność) może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi cisplatyny były zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość), żołądkowo-jelitowe (jadłowstręt, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia ucha (uszkodzenie słuchu), zaburzenia czynności nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) i gorączka.

U około jednej trzeciej pacjentów po podaniu pojedynczej dawki cisplatyny zgłaszano ciężkie toksyczne działania na nerki, szpik kostny i uszy. Działania te są zwykle zależne od dawki i kumulują się. Ototoksyczność może być cięższa u dzieci.

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji:

• Bardzo często ( ≥1/10);
• często ( ≥ 1/100 do < 1/10);
• niezbyt często ( ≥ 1/1000 do < 1/100);
• rzadko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000);
• bardzo rzadko (< 1/10 000);
• nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego cisplatyne do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Nieznana	Zakażeniaa
	Często	Posocznica
Zakażenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Zahamowanie czynności szpiku kostnego, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość
	Nieznana	Niedokrwistość hemolityczna z dodatnim odczynem Coombsa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy)	Rzadko	Ostra białaczka
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje anafilaktoidalneb
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana	Zwiększona aktywność amylazy we krwi, zespół niedekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Nieznana	Odwodnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipokalcemia, tężyczka
	Niezbyt często	Hipomagnezemia
	Bardzo często	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Nieznana	Utrata pamięci
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia obwodowac
	Nieznana	Zaburzenia smaku, drgawki, encefalopatia, zespół otępienny, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, obustronny obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zwyrodnienie siatkówki, zaburzenia czynności mózgu, zespół Lhermitte’a, zaburzenia czynności autonomicznego układu nerwowego
Zaburzenia ucha i błędnika	Bardzo często	Utrata słuchu, szumy uszne
	Nieznana	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca	Nieznana	Zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego (zawał mięśnia sercowego)
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica żył mózgowych, zespół Raynauda
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Nieznana	Śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, wymioty, biegunka
	Nieznana	Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieznana	Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Wypadanie włosów, reakcje nadwrażliwości skóry, reakcje w miejscu wstrzyknięciad
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Bóle mięśniowe, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Nefrotoksycznośće
	Nieznana	Zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zmniejszone klirens kreatyniny, hiperurykemia, zmniejszone wydalanie kwasu moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka
	Nieznana	Zmniejszenie masy ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia, wynaczynienie
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi

Opisy wybranych działań niepożądanych

^a Zakażenia: w tym zapalenie płuc i posocznica, które mogą być śmiertelne.
^b Reakcje anafilaktoidalne: w tym skurcz oskrzeli, duszność, tachykardia, niedociśnienie, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, zaczerwienienie skóry, utrata przytomności.
^c Neuropatia obwodowa: w tym parestezje, utrata czucia proprioceptywnego i odczuwania wibracji, osłabienie mięśni, utrata funkcji motorycznych, zaburzenia chodu.
^d Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: w tym zapalenie żył, rumień, obrzęk, stwardnienie, ból, łuszczenie się skóry, martwica tkanek.
^e Nefrotoksyczność: w tym ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zmniejszone wydalanie moczu, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zmniejszony klirens kreatyniny.

Zgłaszano przypadki zgonu związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak zahamowanie czynności szpiku kostnego, zakażenia, niewydolność serca, niewydolność nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy, krwotok, wstrząs anafilaktyczny, encefalopatia i (lub) udar mózgu oraz perforacja jelit.

Zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego u pacjentów leczonych cisplatyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Zgłaszano przypadki utraty wzroku, która może być związana z neurotoksycznością, a także z toksycznością wobec nerwu wzrokowego i/lub siatkówki.

Zgłaszano przypadki zespołu lizy nowotworu, szczególnie u pacjentów z początkowo dużym guzem.

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żył mózgowych.

Zgłaszano przypadki zespołu hemolityczno-mocznicowego (ang. haemolytic uraemic syndrome, HUS).

Zgłaszano przypadki encefalopatii u pacjentów otrzymujących wysokie dawki cisplatyny.

Zgłaszano przypadki utraty smaku i/lub utraty apetytu.

Zgłaszano przypadki niewydolności jajników i jąder, prowadzące do bezpłodności.

Zgłaszano przypadki bólu w miejscu wstrzyknięcia, zapalenia żył, rumienia, obrzęku, stwardnienia, bólu, łuszczenia się skóry i martwicy tkanek w miejscu wstrzyknięcia.

Zgłaszano przypadki wynaczynienia, które może prowadzić do martwicy tkanek i/lub zapalenia żył.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania cisplatyny są nasileniem opisanych działań niepożądanych, w szczególności toksyczności wobec szpiku kostnego, nerek i przewodu pokarmowego. Nie ma znanego antidotum na przedawkowanie cisplatyny. Leczenie polega na natychmiastowym przerwaniu podawania leku i wprowadzeniu intensywnej terapii objawowej i podtrzymującej.

Hemodializa, rozpoczęta w ciągu kilku godzin po przedawkowaniu, może obniżyć stężenie platyny w osoczu. Jednakże skuteczność dializy w zmniejszaniu toksyczności narządowej nie została ustalona.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki alkilujące, związki platyny, kod ATC: L01XA01

Cisplatyna jest związkiem nieorganicznym zawierającym platynę, który wykazuje działanie cytotoksyczne. Po hydrolizie w komórce, cisplatyna tworzy wysoce reaktywne, uwodnione kompleksy, które następnie wiążą się z zasadami purynowymi i pirymidynowymi DNA, tworząc wewnątrz- i międzyłańcuchowe wiązania krzyżowe. W wyniku tego dochodzi do hamowania syntezy DNA, RNA i białek. Cisplatyna jest nieswoistym dla cyklu komórkowego, ale swoistym dla fazy.

W badaniach in vitro stwierdzono, że cisplatyna ma działanie bakteriobójcze, grzybobójcze, wirusobójcze i przeciwnowotworowe. Cisplatyna jest skuteczna przeciwko wielu nowotworom litym u ludzi.

W badaniach in vitro oporność na cisplatynę może rozwinąć się szybko. Oporność krzyżowa występuje z karboplatyną, ale nie z oksaliplatyną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym cisplatyna jest szybko wiązana z białkami osocza. W ciągu 2 do 4 godzin od podania dożylnego około 90% platyny jest związane z białkami. Cisplatyna jest szeroko rozprowadzana w organizmie i osiąga wysokie stężenia w nerkach, wątrobie, jelitach i jądrach, ale słabo przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Cisplatyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem. Klirens nerkowy cisplatyny przekracza klirens kreatyniny, co wskazuje, że cisplatyna jest wydalana nie tylko przez filtrację kłębuszkową, ale także przez wydzielanie kanalikowe.

Okres półtrwania cisplatyny w osoczu wynosi 25 do 50 minut dla wolnej platyny i 58 do 73 godzin dla platyny związanej z białkami. Po podaniu dożylnym od 27% do 45% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 5 dni, przy czym największa ilość (około 40%) jest wydalana w ciągu pierwszych 24 godzin. Pozostała część platyny jest wiązana w tkankach i jest wydalana bardzo wolno, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym ponad 1000 godzin.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane toksykologiczne cisplatyny są dobrze znane i opisane w literaturze. Cisplatyna ma działanie mutagenne, klastogenne i rakotwórcze. W badaniach na zwierzętach cisplatyna wykazywała działanie embriotoksyczne, teratogenne i gonadotoksyczne.

6. INNE INFORMACJE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Chlorek sodu
• Kwas solny stężony (do regulacji pH)
• Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności

Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem tych wymienionych w punkcie 6.6.

Należy unikać kontaktu z metalicznym aluminium (patrz punkt 4.4).

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rozcieńczeniu: Ze względów mikrobiologicznych rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest to możliwe, czas przechowywania przed użyciem nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie zamrażać.

Po rozcieńczeniu: patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Butelka z oranżowego szkła typu I z bromobutylowym korkiem i aluminiową zaślepką z tworzywa sztucznego.
Wielkości opakowań: 1 fiolka 10 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być wprowadzone do obrotu.

6.6 Instrukcje przygotowania i podawania produktu leczniczego

Cisplatyna Accord, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem. Koncentrat należy rozcieńczyć w 250 do 1000 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub w mieszaninie 0,9% roztworu chlorku sodu i 5% roztworu glukozy (1:1).

Nie należy używać roztworów zawierających chlorek potasu lub chlorek wapnia.

Przed podaniem należy sprawdzić klarowność roztworu i brak obecności cząstek stałych.

Rozcieńczony roztwór należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 6 do 8 godzin.

Wszelkie niewykorzystane ilości produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

6.7 Data zatwierdzenia ulotki