Doloxib, Tabletki powlekane (90 mg)

Ulotka: Doloxib, Tabletki powlekane (90 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane
Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane
Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane
Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 30, 60, 90 lub 120 mg etorykoksybu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

• Doloxib, 30 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, okrągle, obustronnie wypukle tabletki powlekane o średnicy około 6 mm.
• Doloxib, 60 mg, tabletki powlekane: Jasnobrązowe, okrągle, obustronnie wypukle tabletki powlekane o średnicy około 8 mm.
• Doloxib, 90 mg, tabletki powlekane: Jasnożółte, okrągle, obustronnie wypukle tabletki powlekane o średnicy około 9 mm.
• Doloxib, 120 mg, tabletki powlekane: Jasnoróżowe, okrągle, obustronnie wypukle tabletki powlekane o średnicy około 10 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej.

Doloxib jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym.

Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ryzyko powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

• Choroba zwyrodnieniowa stawów
  Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Reumatoidalne zapalenie stawów
  Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
  Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Ostre zespoły bólowe
  W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.
• Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej
  Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni.
• Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym
  Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Doloxib podczas trzydniowej terapii.

Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu:

• Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę.
• Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.
• Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni.
• Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku
  Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
• Zaburzenia czynności wątroby
  Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 – 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Zaburzenia czynności nerek
  Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
• Dzieci i młodzież
  Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Doloxib przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Doloxib zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt błony śluzowej nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego.
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha).
• Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat.
• Zapalenie błony śluzowej jelit.
• Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (Klasa II-IV w skali NYHA).
• Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.
• Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na przewód pokarmowy
U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs – perforations, ulcers or bleedings)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie.
Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit). Długotrwale badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).
Pacjenci, u których występują istotne czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1).
Wybiorcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na nerki
Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek. Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek.

Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny. W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu.
Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem nadciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane (patrz punkt 4.3), a także należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy monitorować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

Wpływ na wątrobę
W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych, przez okres do jednego roku, etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).
Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

Ogólne
Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.
Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca.
Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia etorykoksybem u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest odpowiednie nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.
Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.
Ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.
Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji.
Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5).
Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

• Doustne leki przeciwzakrzepowe
  U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. INR – International Normalized Ratio) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4).
• Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II
  NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. W związku z tym połączenie tych leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym.
• Kwas acetylosalicylowy
  W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę). Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4).
• Cyklosporyna i takrolimus
  Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków:

• Lit
  Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ.
• Metotreksat
  Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%. Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu.
• Doustne leki antykoncepcyjne
  Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE – ethinyl estradiol) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC_{0-24 h} EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC_{0-24 godz.} EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe u kobiet z grupy ryzyka).
• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
  Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skonjugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC_{0-24 h} w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC_{0-24 h}) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane. Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.
• Prednizon lub prednizolon
  W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.
• Digoksyna
  Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC_{0-24 h} digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (C_max) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało to istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.
• Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz
  Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl).
• Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P
  Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu
W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział izoenzymy CYP: CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2D6. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji stwierdzono, że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i fluconazol (inhibitor CYP2C9 i CYP2C19) zwiększali stężenie etorykoksybu w osoczu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z ketokonazolem lub flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki etorykoksybu (patrz punkt 5.2).
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji stwierdzono, że rifampicyna (induktor CYP3A4 i innych izoenzymów CYP) zmniejszała stężenie etorykoksybu w osoczu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z rifampicyną, należy rozważyć zwiększenie dawki etorykoksybu (patrz punkt 5.2).
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji stwierdzono, że omeprazol nie wpływał na farmakokinetykę etorykoksybu.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji stwierdzono, że cytostatyk gemcytabina nie wpływał na farmakokinetykę etorykoksybu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie etorykoksybu w ciąży jest przeciwwskazane.
Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, podawanie etorykoksybu może powodować zwiększenie częstości występowania poronień i (lub) wad rozwojowych zarodka, a także może zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań kardiologiczno-płucnych u płodu i noworodka. Ponadto, podawanie etorykoksybu może prowadzić do zmniejszenia kurczliwości macicy i w związku z tym do opóźnienia lub przedłużenia porodu. W związku z tym, stosowanie etorykoksybu w ciąży jest przeciwwskazane.
Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.3).

Karmienie piersią
Stosowanie etorykoksybu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy odstawić etorykoksyb lub zaprzestać karmienia piersią.

Płodność
Dane z badań na zwierzętach wskazują, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może powodować zaburzenia płodności, poprzez wpływ na owulację. Nie jest znany wpływ etorykoksybu na płodność u ludzi. Stosowanie etorykoksybu nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą występować zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia lub inne zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku wystąpienia takich objawów, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

„`html

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej).
W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony.

W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybern w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej. W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio okolo 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1.
W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybern 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1):

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie wyrostka zębodolowego	Często
	zapalenie blony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego	Niezbyt często
	(pozostawiono puste dla struktury, brak kolejnych danych w tej grupie w tym wierszu)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcje nadwrażliwości†⁸	Niezbyt często
	obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, lub anafilaktoidalne w tym wstrząs‡	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obrzęki (zatrzymanie płynów)	Często
	zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy‡	Niezbyt często
	dezorientacja‡, niepokój‡	Rzadko
	(pozostawiono puste dla struktury)
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, ból głowy	Często
	zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje (niedoczulica), senność	Niezbyt często
Zaburzenia oka	niewyrążne widzenie, zapalenie spojówek	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	Niezbyt często
Zaburzenia serca	kolatanie serca, arytmia‡	Często
	migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna‡, zawał mięśnia sercowego§	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze	Często
	uderzenia gorąca, udar naczyniowy mózgu3, przemijający napad niedokrwiemy, przełom nadciśnieniowy4, zapalenie naczyń5	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	skurcz oskrzeli5	Często
	kaszel, duszność, krwawienie z nosa	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha	Bardzo często
	zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga (refluks żołądkowy), biegunka, niestrawność (dyskomfort w nadbrzuszu), nudności, wymioty, zapalenie przelyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej	Często
	wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki6	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT	Często
	zapalenie wątroby7	Rzadko
	niewydolność wątroby8, żółtaczka9	Rzadko7
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wybroczyny	Często
	obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień9, pokrzywka10	Niezbyt często
	zespół Stevensa-Johnsona11, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka12, wykwity polekowe o stałej lokalizacji13	Rzadko7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i sztywność	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek14 (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie (zmęczenie), objawy grypopodobne	Często
	ból w klatce piersiowej	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego	Niezbyt często
	zmniejszenie stężenia sodu we krwi	Rzadko

*Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), 5 To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki. 6 Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470).
8 Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.
§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania ciężkich tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie.

Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 – 222 Warszawa.
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek).

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. plukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego.

Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby.
Kod ATC: M01AH05

Mechanizm działania
Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2).

W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi.

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdzania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność
U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni. Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni. W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyjny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobservowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol+kodelnę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

Bezpieczeństwo stosowania
Wielonarodowociowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL)
Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE.
Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowonaczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.
W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).
W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu krążenia i pokarmowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przczskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.

Bezpieczeństwo całkowite
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Zaburzenia żołądka i jelit oraz wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego:
Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej. Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

		Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat	Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat	Porównanie pomiędzy grupami leczonymi
		Częstość† (95% CI)	Częstość† (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)
Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych
Zgodne z protokołem		1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem		1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Potwierdzone zdarzenia sercowe
Zgodne z protokołem		0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem		0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe
Zgodne z protokołem		0,36 (0,29; 0,44)	0,36 (0,29; 0,44)	1,00 (0,76; 1,33)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem		0,38 (0,32; 0,45)	0,33 (0,27; 0,40)	1,16 (0,90; 1,50)
Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych
Zgodne z protokołem		0,17 (0,13; 0,23)	0,16 (0,12; 0,22)	1,07 (0,71; 1,61)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem		0,18 (0,14; 0,23)	0,16 (0,12; 0,21)	1,13 (0,79; 1,61)

† Częstość na 100 pacjentolat
CI – przedział ufności

W analizie zgodnej z protokołem uwzględniono wszystkie zdarzenia, które wystąpiły w okresie do 14 dni po zakończeniu leczenia badanym produktem. W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem uwzględniono wszystkie zdarzenia, które wystąpiły w okresie do 28 dni po zakończeniu leczenia badanym produktem.

W programie MEDAL nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku (0,36 względem 0,37 na 100 pacjentolat, ryzyko względne 0,97; 95% CI: 0,75; 1,26).

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu pokarmowego:
W programie MEDAL częstość występowania krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (potwierdzonych klinicznie) była znacząco mniejsza w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (0,30 względem 0,49 na 100 pacjentolat, ryzyko względne 0,61; 95% CI: 0,44; 0,83). W przypadku krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (potwierdzonych klinicznie) częstość ich występowania była podobna w obu grupach (0,27 względem 0,22 na 100 pacjentolat, ryzyko względne 1,21; 95% CI: 0,84; 1,75). W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (w tym działań niepożądanych o charakterze ciężkim) była znacząco mniejsza w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (7,57% względem 10,36%, ryzyko względne 0,73; 95% CI: 0,65; 0,82).

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu moczowego:
W programie MEDAL częstość występowania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek (w tym nadciśnienia tętniczego i obrzęków obwodowych) była znacząco większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (2,32% względem 1,45%, ryzyko względne 1,61; 95% CI: 1,35; 1,92). Częstość występowania nadciśnienia tętniczego była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (1,00% względem 0,67%, ryzyko względne 1,51; 95% CI: 1,17; 1,95). Częstość występowania obrzęków obwodowych była również większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (1,18% względem 0,68%, ryzyko względne 1,75; 95% CI: 1,37; 2,23).

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby:
W programie MEDAL częstość występowania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności wątroby była znacząco mniejsza w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (0,32% względem 0,93%, ryzyko względne 0,34; 95% CI: 0,26; 0,45).

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu krwiotwórczego:
W programie MEDAL częstość występowania działań niepożądanych związanych z niedokrwistością była znacząco większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku (6,01% względem 4,61%, ryzyko względne 1,32; 95% CI: 1,18; 1,49).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym etorykoksyb wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Biodostępność absolutna po podaniu 120 mg wynosi około 100%. Po podaniu dawek w zakresie od 5 mg do 120 mg raz na dobę, pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) jest proporcjonalne do dawki. Przy dawkach 60 mg i 120 mg raz na dobę, stężenia w stanie równowagi osiągane są w ciągu 7 dni, przy czym wartość AUC w stanie równowagi jest około 65% większa niż po podaniu pojedynczej dawki. Po podaniu dawek w zakresie od 5 mg do 120 mg raz na dobę, maksymalne stężenie w stanie równowagi (Cmax) jest mniej niż proporcjonalne do dawki. W przypadku dawki 120 mg raz na dobę, Cmax w stanie równowagi jest o 25% większe niż po podaniu pojedynczej dawki.

Stosowanie etorykoksybu z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu nie ma klinicznie istotnego wpływu na jego wchłanianie.

Dystrybucja
Etorykoksyb jest silnie wiązany z białkami osocza (około 99,8%), głównie z albuminami. Wielkość wiązania z białkami osocza nie zależy od stężenia w zakresie dawek klinicznych. Etorykoksyb przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Farmakokinetyka etorykoksybu jest liniowa po podaniu doustnym w zakresie dawek klinicznych.

Objetosc dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 107 litrów po podaniu dożylnym.

Metabolizm
Etorykoksyb podlega ekstensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez 6′-hydroksylację, w mniejszym stopniu poprzez 1′-hydroksylację, demetylację w pozycji 3′ i 4′ oraz utlenianie pierścienia pirazolu. W osoczu głównym metabolitem jest 6′-hydroksymetabolit, który jest farmakologicznie nieczynny. Wykazano, że w metabolizmie etorykoksybu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i, w mniejszym stopniu, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 i CYP2C19. Glukuronylacja jest również ważną drogą metabolizmu.

Wydalanie
Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg znakowanego izotopowo etorykoksybu, 70% dawki zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity, a 20% dawki zostało wydalone z kałem, głównie jako niezmieniony etorykoksyb. Klirens etorykoksybu po podaniu dożylnym wynosi około 50 ml/min. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 22 godziny.

Grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) stężenia etorykoksybu są wyższe niż u młodszych pacjentów. AUC u pacjentów w podeszłym wieku jest o około 27% większa niż u młodszych pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, jednak u pacjentów w podeszłym wieku z masą ciała mniejszą niż 60 kg, początkowa dawka powinna być jak najniższa z zalecanych dawek (patrz punkt 4.2).

Płeć
Stężenia etorykoksybu u kobiet są o około 17% wyższe niż u mężczyzn. Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na płeć, jednak u kobiet z masą ciała mniejszą niż 60 kg, początkowa dawka powinna być jak najniższa z zalecanych dawek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność nerek
U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-89 ml/min) i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-59 ml/min) stężenia etorykoksybu są podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia etorykoksybu są o około 42% wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, początkowa dawka powinna być jak najniższa z zalecanych dawek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność wątroby
U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) stężenia etorykoksybu są podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) stężenia etorykoksybu są o około 42% wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg Childa-Pugha), początkowa dawka powinna być jak najniższa z zalecanych dawek (patrz punkt 4.2). Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Stosowanie etorykoksybu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież
Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi, opierając się na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjale kancerogennym.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, głównymi narządami docelowymi toksyczności były nerki i wątroba. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, obserwowano zmiany w nerkach, w tym zmiany zwyrodnieniowe i zapalne oraz zmiany w wątrobie, w tym zmiany zwyrodnieniowe i martwicze. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, obserwowano zmiany w nerkach, w tym zmiany zwyrodnieniowe i zapalne oraz zmiany w wątrobie, w tym zmiany zwyrodnieniowe i martwicze.

W badaniach kancerogenności u szczurów i myszy, nie obserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniach genotoksyczności, etorykoksyb nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego.

W badaniach toksyczności dla rozrodczości u szczurów i królików, nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność, embriogenezę, rozwój prenatalny i postnatalny. W badaniach toksyczności dla rozrodczości u szczurów, obserwowano zwiększoną częstość występowania resorpcji płodów i zmniejszoną masę ciała płodów w dawce toksycznej dla matek. W badaniach toksyczności dla rozrodczości u królików, obserwowano zwiększoną częstość występowania resorpcji płodów i zmniejszoną masę ciała płodów w dawce toksycznej dla matek.

6. INFORMACJE DOTYCZĄCE OPAKOWANIA

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Kroskarmeloza sodowa
• Hydroksypropyloceluloza
• Stearynian magnezu
• Otoczka: Hypromeloza, makrogol 4000, tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne przechowywanie

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC, pakowany w tekturowe pudełko.
Wielkości opakowań: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania

Nie dotyczy.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/442/001-010

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 kwietnia 2008 r.
Data odnowienia pozwolenia: 16 kwietnia 2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU

15.07.2021

11. STATUS LEKU W KLASYFIKACJI DO WYDAWANIA

Lek wydawany na podstawie recepty.

12. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp – produkt leczniczy wydawany bez przepisu lekarza (recepty).

„`