Zaranta, Tabletki powlekane (30 mg)

Ulotka: Zaranta, Tabletki powlekane (30 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zaranta, 5 mg, tabletki powlekane
Zaranta, 10 mg, tabletki powlekane
Zaranta, 15 mg, tabletki powlekane
Zaranta, 20 mg, tabletki powlekane
Zaranta, 30 mg, tabletki powlekane
Zaranta, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zaranta, 5 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 43,5 mg laktozy jednowodnej.

Zaranta, 10 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 87,0 mg laktozy jednowodnej.

Zaranta, 15 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka zawiera 15 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 130,5 mg laktozy jednowodnej.

Zaranta, 20 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 174,0 mg laktozy jednowodnej.

Zaranta, 30 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka zawiera 30 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 261,0 mg laktozy jednowodnej.

Zaranta, 40 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 348,0 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Zaranta, 5 mg, tabletki powlekane:
Okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego. Na jednej stronie widoczny jest napis „C33”.
Średnica: około 5,5 mm, grubość: 2,7 – 3,3 mm.

Zaranta, 10 mg, tabletki powlekane:
Okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego. Na jednej stronie widoczny jest napis „C34”.
Średnica: około 7,0 mm, grubość: 3,3 – 4,2 mm.

Zaranta, 15 mg, tabletki powlekane:
Okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego. Na jednej stronie widoczny jest napis „C37”.
Średnica: około 8,0 mm, grubość: 4,1 – 4,6 mm.

Zaranta, 20 mg, tabletki powlekane:
Okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego. Na jednej stronie widoczny jest napis „C35”.
Średnica: około 9 mm, grubość: 4,2 – 4,9 mm.

Zaranta, 30 mg, tabletki powlekane:
Okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego. Na jednej stronie widoczny jest napis „C38”.
Średnica: około 10,0 mm, grubość: 5,5 – 6,2 mm.

Zaranta, 40 mg, tabletki powlekane:
Podłużne tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego. Na jednej stronie widoczny jest napis „C36”.
Długość: około 15,5 mm, szerokość: około 8 mm, grubość: 4,5 – 5,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii
Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) jako leczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych jako leczenie dodatkowe do diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), jako dodatek do działań mających na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

Dawkowanie
Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Leczenie hipercholesterolemii
Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).

Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), ostateczne zwiększenie dawki do 30 mg lub do maksymalnej dawki 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg oraz którym zapewniona zostanie rutynowa kontrola (patrz punkt 4.4).

Zaleca się, aby rozpoczynanie leczenia dawką 30 lub 40 mg było prowadzone pod kontrolą specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza wg skali Tannera <II-V)
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

• U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.
• U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci i młodzieży na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną dzieci i młodzież powinny być na standardowej diecie obniżającej stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane podczas leczenia rozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę.
Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów.

Tabletki powlekane o mocy 30 i 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zaranta u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku
Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4).
Nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na wiek.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego Zaranta w każdej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3 i punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu leczniczego Zaranta jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci różnych ras
U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. Stosowanie dawek wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów.

Polimorfizm genetyczny
Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Czynniki predysponujące do miopatii
Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4).
Stosowanie dawek wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Leczenie współistniejące
Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym połączeniami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Wskazane jest, aby wziąć pod uwagę informacje dotyczące wspomnianych produktów leczniczych w przypadku ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Zaranta.
Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli stosowanie tych leków jest konieczne, należy rozważyć czasowe odstawienie rozuwastatyny. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia skojarzonego oraz z dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Zaranta może być stosowany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu leczniczego Zaranta jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatyne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem aktywności jednej z nich powyżej górnej granicy normy (GGN).
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• u pacjentów z miopatią.
• u pacjentów przyjmujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/webataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5).
• u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną.
• u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Stosowanie produktu leczniczego w dawkach wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należą do nich:

• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min),
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu,
• pochodzenie z Azji,
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.
  (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z cozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zaranta i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Zaranta, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Działanie na nerki
U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Zaranta, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Ilość zgłaszanych ciężkich zaburzeń czynności nerek po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest większą po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 30 lub 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Działanie na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami produktu leczniczego Zaranta, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania tych leków.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest większa po dawce 40 mg.

Efekty nerwowo-mieśniowe
W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenie de novo lub nasilają już występującą miastenie lub miastenie oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zaranta. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po wytrężonym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w powtórzonym badaniu CK > 5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia
Produkt leczniczy Zaranta, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:

• zaburzenia czynności nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• wiek > 70 lat,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu krwi (patrz punkty 4.2, 4.5 oraz 5.2)
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.

W trakcie leczenia
Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤ 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu leczniczego Zaranta lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy jednocześnie prowadzonej obserwacji pacjenta. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej.
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM, ang. immune-mediated necrotising myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzypiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub niacyny i rozuwastatyny.
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących 30 i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produktu leczniczego Zaranta nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza.
Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zaranta i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować produktu leczniczego Zaranta, jeśli u pacjenta występują objawy mogące świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii, lub w sytuacji usposabiającej do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

Wpływ na czynność wątroby
Produkt leczniczy Zaranta, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Zaranta, jeśli aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy. Ilość poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonego poziomu aminotransferaz) zgłaszanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zaranta należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa
W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z Azji w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy
Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowania rozuwastatyny u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, o ile nie dostosuje się dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Nietolerancja laktozy
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Leku nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy.

Śródmigższowa choroba płuc
Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmigższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, bezproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała oraz gorączkę). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmigższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci i młodzież
Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (ang. body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat. Po 2 latach nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).
W badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w porównaniu do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny.

Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), jednak dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i C_max dla rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu dostosowania dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (C_max) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).
W przeprowadzonych specyficznych badaniach interakcji nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże można się spodziewać wystąpienia interakcji farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawkach wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymił: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg było związane z 1,2-krotnym zwiększeniem wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Jednakże nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy rozuwastatyną a ezetymibem w aspekcie działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Leki przeciw nadkwaśności: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej.

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje w przypadku rozuwastatyny zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC_(0-1) o 20% i stężenia maksymalnego (C_max) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Enzymy układu cytochronu P450: Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochronu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochronu P450. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy dostosować.
Wskazane jest, aby wziąć pod uwagę informacje dotyczące wspomnianych produktów leczniczych w przypadku ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Zaranta.
Leczenie należy rozpocząć od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatytny przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).

Jeśli stwierdzono, że produkt leczniczy zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki produktu leczniczego Zaranta powyżej 20 mg.

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększania ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych

2-krotny lub wyższy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę, 15 dni	10 mg, dawka pojedyncza	7,4-krotnie ↑
Cyklosporyna 75 mg dwa razy na dobę do 200 mg dwa razy na dobę, 6 miesięcy	10 mg, raz na dobę, 10 dni	7,1-krotnie ↑
Darolutamid, 600 mg dwa razy na dobę, 5 dni	5 mg, dawka pojedyncza	5,2-krotnie ↑
Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	3,8-krotne (↑)
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	3,1-krotnie ↑
Welpataswir 100 mg raz na dobę	10 mg, dawka pojedyncza	2,7-krotne (↑)
Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	2,6-krotne (↑)
Teriflunomid	Niedostępny	2,5-krotne (↑)
Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	2,3-krotne (↑)
Glekaprewir 400 mg / piberntaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni	5 mg raz na dobę, 7 dni	2,2-krotne (↑)
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 17 dni	20 mg, raz na dobę, 7 dni	2,1-krotnie ↑
Kapmatynib 400 mg dwa razy na dobę	10 mg, dawka pojedyncza	2,1-krotnie ↑
Klopidogrel, dawka nasyczjąca 300 mg, a następnie 75 mg po 24 h	20 mg, dawka pojedyncza	2-krotnie ↑
Fostamatinib 100 mg dwa razy na dobę	20 mg, dawka pojedyncza	2,0-krotnie ↑
Febuksostat 120 mg raz na dobę	10 mg, dawka pojedyncza	1,9-krotnie ↑
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	1,9-krotnie ↑

Mniejszy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*
Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,6-krotnie ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 7 dni	10 mg, raz na dobę, 7 dni	1,5-krotnie ↑
Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotnie ↑
Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę	Niedostępny	1,4-krotnie ↑
Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotnie ↑**
Ezetymib 10 mg raz na dobę, 14 dni	10 mg, raz na dobę, 14 dni	1,2-krotnie ↑**

Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*
Erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	20% ↓
Baikalina 50 mg trzy razy na dobę, 14 dni	20 mg, dawka pojedyncza	47% ↓

Brak istotnego kliniczanie wpływu na wartość AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*
Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni	40 mg, 7 dni	↔
Sylimaryna 140 mg trzy razy na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę, 7 dni	10 mg, 7 dni	↔
Ryfampicyna 450 mg raz na dobę, 7 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	↔
Fluconazol 200 mg raz na dobę, 11 dni	80 mg, dawka pojedyncza	↔
Werapamil 240 mg raz na dobę, 7 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Azytromycyna 500 mg raz na dobę, 3 dni	40 mg, dawka pojedyncza	↔
Cytykol 600 mg, 7 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔

* Wartości przedstawione jako średnie geometryczne stosunku (z interakcją/bez interakcji) z 90% przedziałem ufności, chyba że zaznaczono inaczej.
** Wartości przedstawiono jako średnie arytmetyczne stosunku (z interakcją/bez interakcji).

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Warfaryna: W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników rozuwastatyna w dawce 20 mg/dobę nie wpływała na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) po doustnym podaniu warfaryny. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów jednocześnie przyjmujących warfarynę i rozuwastatynę. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kumaryny, takie jak warfaryna, zaleca się wykonanie oznaczenia INR przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i w początkowym okresie leczenia.

Pochodne kwasu fibrynowego (np. gemfibrozyl, fenofibrat), niacyna (kwas nikotynowy): Zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania z rozuwastatyną – patrz punkt 4.4.

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego zwiększa stężenie etynyloestradiolu i norgestrelu w osoczu odpowiednio o 26% i 34%. Należy wziąć to pod uwagę przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego. Nie są znane kliniczne skutki tych zwiększonych stężeń.

Inne: Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z digoksyną lub midazolamem.

4.6 Ciąża i laktacja

Cigża
Stosowanie produktu leczniczego Zaranta jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do zajścia w ciążę, należy natychmiast przerwać stosowanie leku.
Bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w ciąży nie zostało ustalone. Nie ma danych dotyczących stosowania rozuwastatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3).
W badaniach na zwierzętach wykazano, że statyny przenikają przez łożysko i osiągają stężenia w tkankach zarodka/płodu. Ponieważ synteza cholesterolu i produktów pochodnych cholesterolu ma istotne znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania reduktazy HMG-CoA jest większe niż korzyści wynikające ze stosowania leku u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rozuwastatyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że rozuwastatyna i jej metabolity są wydzielane do mleka. Ryzyko dla noworodka/dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć. Produktu leczniczego Zaranta nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu rozuwastatyny na płodność u ludzi. W badaniu na szczurach nie wykazano wpływu rozuwastatyny na płodność samców lub samic w dawce 25 mg/kg/dobę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak na podstawie właściwości farmakodynamicych produktu leczniczego Zaranta, nie oczekuje się, aby lek miał niekorzystny wpływ na te czynności. Należy jednak wziąć pod uwagę, że u niektórych pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były na ogół łagodne i przemijające. Częstość ich występowania nie była zależna od dawki, czasu trwania leczenia, wieku, rasy ani od płci.
Poniżej wymieniono działania niepożądane i ich częstość występowania, niezależnie od związku przyczynowego z leczeniem, według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: małopłytkowość
Bardzo rzadko: małopłytkowość immunologiczna

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i świąd, a także bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: cukrzyca typu 2*
Niezbyt często: hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: bezsenność
Rzadko: depresja
Bardzo rzadko: zaburzenia snu (w tym koszmary senne)

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Bardzo rzadko: utrata pamięci, neuropatia obwodowa

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko: duszność
Bardzo rzadko: kaszel, śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zaparcie, nudności, ból brzucha
Rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST), żółtaczka
Bardzo rzadko: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: wysypka, świąd, pokrzywka
Rzadko: wypadanie włosów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból mięśni
Niezbyt często: astenia, ból stawów
Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza
Bardzo rzadko: zapalenie stawów, immunozależna miopatia martwicza, miastenia (w tym zaostrzenie istniejącej miastenii i miastenia oczna)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: białkomocz
Bardzo rzadko: krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często: osłabienie

* Częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, indeks masy ciała > 30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, wywiad nadciśnienia tętniczego).

Dodatkowe informacje dotyczące dzieci i młodzieży
W 52-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku przedpokwitaniowym i pokwitaniowym (od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dzieci były podobne do działań niepożądanych obserwowanych w populacji dorosłych. Wzrost aktywności kinazy kreatynowej > 10 x GGN i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w porównaniu do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów dorosłych. W badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.

Opis wybranych działań niepożądanych
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zaburzeń poznawczych (np. utrata pamięci, utrata pamięci krótkotrwałej, zaburzenia pamięci, zapominanie). Zaburzenia te nie były ciężkie i ustępowały po odstawieniu leku w okresie od kilku dni do kilku tygodni lub miesięcy.
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby podczas stosowania statyn, w tym rozuwastatyny. Jeśli wystąpią objawy kliniczne wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy wykonać badania laboratoryjne. Jeśli stwierdzi się ciężkie uszkodzenie wątroby, należy przerwać stosowanie rozuwastatyny.
W badaniu JUPITER (u 17 802 pacjentów leczonych rozuwastatyną 20 mg lub placebo) obserwowano zwiększoną częstość występowania miopatii i cukrzycy typu 2, jak opisano powyżej. Częstość występowania zdarzeń ze strony układu mięśniowego wynosiła 0,1% w grupie otrzymującej placebo i 0,2% w grupie otrzymującej rozuwastatynę (częstość występowania 0,1 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo i 0,2 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej rozuwastatynę). Częstość występowania cukrzycy typu 2 wynosiła 0,4 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo i 0,5 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej rozuwastatynę.
W badaniu JUPITER obserwowano zwiększoną częstość występowania nieprawidłowych wartości laboratoryjnych dotyczących czynności wątroby w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [ALT i (lub) AST > 3 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wynosiła 0,1% w grupie otrzymującej placebo i 0,2% w grupie otrzymującej rozuwastatynę (częstość występowania 0,1 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo i 0,2 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej rozuwastatynę)].

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Zaranta. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i, jeśli jest to wskazane, podjąć środki podtrzymujące czynność wątroby oraz monitorować stężenie kinazy kreatynowej w surowicy. Hemodializa prawdopodobnie nie zwiększa klirensu rozuwastatyny.

5.1 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki obniżające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania
Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Działa na wątrobę, gdzie następuje wychwytywanie cholesterolu LDL i synteza cholesterolu. Wątroba jest głównym miejscem działania rozuwastatyny, a także głównym miejscem syntezy cholesterolu i katabolizmu LDL.
Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, zwiększając w ten sposób wychwytywanie i katabolizm LDL, co prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL, co stanowi główny mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL. Rozuwastatyna również hamuje syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) w wątrobie, zmniejszając w ten sposób stężenie cholesterolu LDL i trójglicerydów.

Zależność efektu klinicznego od dawki
W badaniach klinicznych wykazano, że rozuwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL w sposób zależny od dawki, w zakresie dawek od 5 mg do 40 mg.

Działanie kliniczne
W badaniu METEOR, u 984 pacjentów z hipercholesterolemią (stężenie cholesterolu LDL od 3,36 do 4,91 mmol/l) i małym ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko Framingham < 10% w okresie 10 lat) leczonych rozuwastatyną w dawce 40 mg, obserwowano spowolnienie postępu miażdżycy tętnic w porównaniu z placebo, oceniane na podstawie zmiany w grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej wspólnej (CIMT) w okresie 2 lat.
W badaniu JUPITER, 17 802 pacjentów (w tym 6801 kobiet w wieku powyżej 60 lat i 5614 pacjentów w wieku powyżej 70 lat) z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL < 3,4 mmol/l i podwyższonym stężeniem białka C-reaktywnego (hsCRP) ≥ 2 mg/l, leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg, obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (składany punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy, udar, zawał mięśnia sercowego, niestabilną chorobę wieńcową wymagającą hospitalizacji lub rewaskularyzację tętnic) w porównaniu z placebo.
W badaniu COSMOS, u 1124 pacjentów z chorobą wieńcową leczonych rozuwastatyną w dawce od 2,5 mg do 20 mg, obserwowano zmniejszenie postępu miażdżycy tętnic wieńcowych w porównaniu z wyjściową oceną angiograficzną, oceniane na podstawie zmian w procentowym zwężeniu światła naczynia.
W badaniu ASTEROID, u 507 pacjentów z chorobą wieńcową leczonych rozuwastatyną w dawce 40 mg, obserwowano regresję miażdżycy tętnic wieńcowych w porównaniu z wyjściową oceną angiograficzną, ocenianą na podstawie zmian w procentowym zwężeniu światła naczynia.
W badaniu LUNAR, u 126 pacjentów po przeszczepieniu serca leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg i 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i trójglicerydów w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu ORION, u 108 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg i 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu PLUTO, u 108 pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg i 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu URANUS, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 5 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu STELLAR, u 2240 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu MERCURY I, u 314 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu MERCURY II, u 782 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu SOLAR, u 484 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu JEWEL, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu RADIANCE 1, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu RADIANCE 2, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu EXPLORER, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu COMETS, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu ANDROMEDA, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu AURORA, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu LUNAR, u 126 pacjentów po przeszczepieniu serca leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg i 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i trójglicerydów w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu ORION, u 108 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg i 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu PLUTO, u 108 pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg i 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu URANUS, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 5 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu STELLAR, u 2240 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu MERCURY I, u 314 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu MERCURY II, u 782 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu SOLAR, u 484 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu JEWEL, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu RADIANCE 1, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu RADIANCE 2, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu EXPLORER, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu COMETS, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu ANDROMEDA, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.
W badaniu AURORA, u 1124 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną w dawce od 10 mg do 40 mg, obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z wyjściowym stężeniem.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność rozuwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. W badaniu z udziałem 177 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, rozuwastatyna w dawce od 5 mg do 20 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL w sposób zależny od dawki. W badaniu z udziałem 176 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, rozuwastatyna w dawce od 5 mg do 20 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL w sposób zależny od dawki. W badaniu z udziałem 177 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, rozuwastatyna w dawce od 5 mg do 20 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL w sposób zależny od dawki. W badaniu z udziałem 176 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, rozuwastatyna w dawce od 5 mg do 20 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL w sposób zależny od dawki.

5.2 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

Wchłanianie
Rozuwastatyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 5 godzinach od podania doustnego. Biodostępność absolutna wynosi około 20%. Stosowanie z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Stosowanie z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu nie wpływa na wchłanianie rozuwastatyny.

Dystrybucja
Rozuwastatyna jest w około 90% związana z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji wynosi około 134 l.

Metabolizm
Rozuwastatyna jest metabolizowana w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP2C9, w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP2C19. Głównymi metabolitami są N-dwumetylo rozuwastatyna i rozuwastatyna lakton. Metabolity są farmakologicznie nieaktywne.

Wydalanie
Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90%) w postaci niezmienionej. Niewielka ilość jest wydalana z moczem (około 10%). Okres półtrwania wynosi około 19 godzin.

Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stężenie rozuwastatyny w osoczu jest około 2-krotnie wyższe niż u pacjentów w wieku poniżej 70 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu jest około 3-krotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie rozuwastatyny w osoczu może być zwiększone.

Rasa
U pacjentów z Azji stężenie rozuwastatyny w osoczu jest około 2-krotnie wyższe niż u pacjentów rasy kaukaskiej.

Płeć
Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny między mężczyznami i kobietami.

5.3 DANE PRZEDKLINICZNE DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA STOSOWANIA

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i psach, stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących do 50 mg/kg/dobę przez 6 miesięcy nie powodowało istotnych toksycznych efektów. W badaniach na szczurach, stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących do 25 mg/kg/dobę nie wpływało na płodność samców lub samic. W badaniach na szczurach i królikach, stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących do 50 mg/kg/dobę nie powodowało teratogenności. W badaniach na szczurach, stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących do 50 mg/kg/dobę nie powodowało embriotoksyczności. W badaniach na szczurach, stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących do 50 mg/kg/dobę nie powodowało fetotoksyczności. W badaniach na szczurach, stosowanie rozuwastatyny w dawkach wynoszących do 50 mg/kg/dobę nie powodowało zaburzeń rozwoju poporodowego.

6.1 WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Substancjami pomocniczymi są: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), triacetyna, żelaza tlenek czerwony (E172).

6.2 Niezgodności

Brak istotnych niezgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Butelka z poli(tereftalanu etylenu) z zakrętką z polietylenu o dużej gęstości. Opakowanie zawiera 30, 90 lub 100 tabletek powlekanych.
Butelka z poli(tereftalanu etylenu) z zakrętką z polietylenu o dużej gęstości i saszetką z żelem krzemionkowym. Opakowanie zawiera 30, 90 lub 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania

Nie ma specjalnych instrukcji stosowania.

7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zaranta 5 mg tabletki powlekane: 21564
Zaranta 10 mg tabletki powlekane: 21565
Zaranta 20 mg tabletki powlekane: 21566
Zaranta 30 mg tabletki powlekane: 21567
Zaranta 40 mg tabletki powlekane: 21568

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.06.2019 r.
Data odnowienia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.06.2024 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

27.06.2019 r.

11. DATA OSTATNIEJ REWIZJI TEKSTU

27.06.2019 r.