Segosana, Kapsułki twarde (30 mg)

Ulotka: Segosana, Kapsułki twarde (30 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Segosana, 30 mg, kapsułki, twarde
Segosana, 45 mg, kapsułki, twarde
Segosana, 75 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Segosana, 30 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, co odpowiada 30 mg oseltamiwiru.

Segosana, 45 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, co odpowiada 45 mg oseltamiwiru.

Segosana, 75 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, co odpowiada 75 mg oseltamiwiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Segosana 30 mg kapsułki, twarde
Kapsułki twarde, żelatynowe, w rozmiarze „4”, o jasnożółtym, nieprzezroczystym korpusie z czarnym paskiem, z nadrukiem „M” oraz o jasnożółtym, nieprzezroczystym wieczku z nadrukiem „30 mg”. Rozmiar kapsułki wynosi około 14,37 mm.

Segosana 45 mg kapsułki, twarde
Kapsułki twarde, żelatynowe, w rozmiarze „4”, o szarym, nieprzezroczystym korpusie z czarnym paskiem, z nadrukiem „M” oraz o szarym, nieprzezroczystym wieczku z nadrukiem „45 mg”. Rozmiar kapsułki wynosi około 14,37 mm.

Segosana 75 mg kapsułki, twarde
Kapsułki twarde, żelatynowe, w rozmiarze „2”, o szarym, nieprzezroczystym korpusie z czarnym paskiem, z nadrukiem „M” oraz o jasnożółtym, nieprzezroczystym wieczku z nadrukiem „75 mg”. Rozmiar kapsułki wynosi około 17,66 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie grypy
Oseltamiwir jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy zostaje rozpoczęte w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów.

Zapobieganie grypie

• Zapobieganie poekspozycyjne u osób od 1 roku życia, po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku.
• Właściwe stosowanie oseltamiwiru do zapobiegania grypy powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce, lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób od 1 roku życia.
• Oseltamiwir jest wskazany do poekspozycyjnego zapobiegania grypie u niemowląt poniżej 1 roku życia podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie.
Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca użycia oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawkę 75 mg można podać jako:

• jedna kapsułka o mocy 75 mg lub
• jedna kapsułka o mocy 30 mg i jedna kapsułka o mocy 45 mg.

Fabrycznie wytwarzany oseltamiwir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z polykaniem kapsułek, lub gdy potrzebne są mniejsze dawki.

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

Leczenie: Zalecana dawka doustna dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni.

Masa ciała	Zalecana dawka podawana przez 5 dni	Zalecana dawka podawana przez 10 dni* Pacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

*zalecana długość leczenia u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną, u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni.

Masa ciała	Zalecana dawka podawana przez 10 dni	Zalecana dawka podawana przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg jeden raz na dobę	75 mg jeden raz na dobę

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat
Dla tej populacji dostępny jest produkt Segosana w postaci kapsułek 30 mg, 45 mg i 75 mg. Może być również dostępny oseltamiwir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, jednak pod inną nazwą handlową.

Leczenie: Zaleca się następujące, zależne od masy ciała, dawkowanie u niemowląt i dzieci od 1 roku życia:

Masa ciała	Zalecana dawka podawana przez 5 dni	Zalecana dawka podawana przez 10 dni* Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę	45 mg dwa razy na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę	60 mg dwa razy na dobę
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

*Zalecana długość leczenia u dzieci (w wieku ≥1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka produktu Segosana w profilaktyce po ekspozycji na wirusa:

Masa ciała	Zalecana dawka podawana przez 10 dni	Zalecana dawka podawana przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę	30 mg raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę	45 mg raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę	60 mg raz na dobę
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg raz na dobę

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku:
Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy

Leczenie: Zalecana dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i danych dotyczących bezpieczeństwa, które wykazały, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie takiego osoczowego stężenia proleku i czynnych metabolitów, któremu przypisuje się oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

Masa ciała*	Zalecana dawka podawana przez 5 dni	Zalecana dawka podawana przez 10 dni** Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę	9 mg dwa razy na dobę
4 kg	12 mg dwa razy na dobę	12 mg dwa razy na dobę
5 kg	15 mg dwa razy na dobę	15 mg dwa razy na dobę
6 kg	18 mg dwa razy na dobę	18 mg dwa razy na dobę
7 kg	21 mg dwa razy na dobę	21 mg dwa razy na dobę
8 kg	24 mg dwa razy na dobę	24 mg dwa razy na dobę
9 kg	27 mg dwa razy na dobę	27 mg dwa razy na dobę
10 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę

• Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości masy ciała dla podanej populacji. Przy ustalaniu dawki dla wszystkich pacjentów poniżej 1 roku życia, należy przyjąć 3 mg/kg mc. bez względu na masę ciała pacjenta.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.
** Zalecana długość leczenia u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Podczas pandemii grypy, zalecaną dawką stosowaną w celu zapobiegania grypie u niemowląt poniżej 1 roku życia jest połowa dobowej dawki leczniczej. Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt, dzieci od 1 roku życia i dorosłych, które wykazały, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna w zapobieganiu grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2; dane dotyczące symulacji ekspozycji):

Wiek	Zalecana dawka podawana przez 10 dni	Zalecana dawka podawana przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
0 – 12 miesięcy	3 mg/kg mc. raz na dobę	3 mg/kg mc. raz na dobę

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
Leczenie grypy: Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (ml/min)	75 mg dwa razy na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg dwa razy na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg raz na dobę
≤ 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg pojedyncza dawka

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne, można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Zapobieganie grypie: U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dostosowanie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (ml/min)	75 mg raz na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg raz na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg co drugi dzień
≤ 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg raz w tygodniu

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z niewydolnością nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki, jeżeli nie stwierdza się umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z obniżoną odpornością
Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpoczynać jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa, trwająca do 12 tygodni, była oceniania u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania
Podanie doustne.

Pacjenci, którzy mają trudności w polykaniu kapsulek, mogą przyjmować odpowiednie dawki oseltamiwiru w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, który może być dostępny jednak nie pod tą nazwą handlową.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby wywołanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby wywołanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie
Podawanie oseltamiwiru nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się oseltamiwir. Oseltamiwir powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypy tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku.

Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa grypy na oseltamiwir charakteryzuje się znaczną zmiennością (patrz punkt 5.1). Z tego powodu, lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu oseltamiwiru, powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących wirusów na oseltamiwir.

Częste choroby współistniejące
Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób z chorobami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za niezbędne do hospitalizacji.

Pacjenci z obniżoną odpornością
Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u pacjentów z obniżoną odpornością, nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1).

Choroby serca i (lub) układu oddechowego
Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenie zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

Częste zaburzenia czynności nerek
W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek występujących u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, zalecane jest dostosowanie zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u niemowląt i dzieci (od 1 roku życia) z zaburzeniami czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zdarzenia neuropsychiatryczne
Podczas podawania oseltamiwiru pacjentom chorym na grype, zwłaszcza dzieciom i młodzieży, obserwowano występowanie zdarzeń neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grype, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia, indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

Produkt Segosana zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsulce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne.

Probenecyd
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednoczesne stosowanie probenecytu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru.

Amoksycylina
Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

Wydalanie przez nerki
Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir pacjentom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropaniid, metotreksat, fenylobutazon).

Dodatkowe informacje
Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryng (u pacjentów reagujących stabilnie na leczenie warfaryng i niechorujących na grypę).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość
Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji kobiet w ciąży na oseltamiwir, uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków narażenia na lek w pierwszym trymestrze), wskazują na brak toksyczności oseltamiwiru powodującej wady wrodzone płodu lub noworodka.

Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca, diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były jednoznaczne. W tym badaniu, częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie, czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie oseltamiwiru może być rozważane w czasie ciąży, jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią
U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w meku. Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do meka ludzkiego są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit są wydzielane do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach, które nie mają znaczenia klinicznego. Można stosować oseltamiwir podczas karmienia piersią, jeśli jest to niezbędne.

Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu oseltamiwiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ oseltamiwiru na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Oseltamiwir nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, należy wziąć pod uwagę wpływ objawów grypy na te czynności.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których doniesiono podczas leczenia oseltamiwirem, były ogólnie łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch dni leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach otrzymujących oseltamiwir i placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących oseltamiwir w porównaniu z placebo były nudności (bez wymiotów) i wymioty. Działania te zazwyczaj występowały po pierwszej dawce i zwykle ustępowały pomimo dalszego leczenia.

U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były wymioty. Częstość występowania wymiotów wynosiła około 15% u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat i około 14% u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, w porównaniu z około 9% i 4% odpowiednio w grupach otrzymujących placebo.

U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były wymioty, biegunka i pieluszkowe zapalenie skóry. Częstość występowania wymiotów wynosiła około 6% u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy, w porównaniu z około 3% w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania biegunki wynosiła około 7% u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy, w porównaniu z około 4% w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pieluszkowego zapalenia skóry wynosiła około 6% u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy, w porównaniu z około 3% w grupie otrzymującej placebo.

Poniższe tabele przedstawiają działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych u dorosłych i młodzieży oraz u dzieci.

Dorośli i młodzież (w wieku od 13 do 17 lat)

Klasyfikacja układów narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: Krwawienie z nosa*
Zaburzenia układu nerwowego	Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często: Zaburzenia słuchu, takie jak dzwonienie w uszach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często: Zapalenie oskrzeli, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, infekcje gardła i migdałków, infekcje zatok przynosowych
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: Nudności, wymioty Niezbyt często: Ból brzucha, dyspepsja, biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często: Wyprysk, wysypka, pokrzywka, zapalenie skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: Zmęczenie, ból

*Występowało głównie u pacjentów przyjmujących oseltamiwir w badaniach profilaktyki.

Dzieci (w wieku od 1 roku do 12 lat)

Klasyfikacja układów narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Często: Ból głowy
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często: Zaburzenia słuchu, takie jak dzwonienie w uszach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często: Astma (w tym zaostrzenie astmy), zapalenie oskrzeli, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, infekcje gardła i migdałków, infekcje zatok przynosowych, infekcje górnych dróg oddechowych
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: Wymioty, biegunka, ból brzucha Niezbyt często: Nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytnicy)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często: Wyprysk, wysypka, pokrzywka, zapalenie skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: Zapalenie ucha (w tym zapalenie ucha środkowego), zapalenie spojówek, gorączka, ból kończyn, powiększenie węzłów chłonnych

Niemowlęta (w wieku 0-12 miesięcy)

Klasyfikacja układów narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często: Drażliwość, zaburzenia snu
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często: Zaburzenia słuchu, takie jak dzwonienie w uszach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często: Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: Wymioty, biegunka Niezbyt często: Ból brzucha, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: Pieluszkowe zapalenie skóry Niezbyt często: Wysypka, pokrzywka, wyprysk
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: Zapalenie ucha (w tym zapalenie ucha środkowego), gorączka

Dodatkowe informacje dotyczące wszystkich populacji

Zaburzenia żołądka i jelit
Podczas stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy, nudności i wymioty mogą być łagodne lub umiarkowane i zazwyczaj ustępują po pierwszej dawce. Przyjmowanie oseltamiwiru z posiłkiem może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby i zapalenia wątroby u pacjentów przyjmujących oseltamiwir. Nie ustalono związku przyczynowego z przyjmowaniem oseltamiwiru.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka. Nie ustalono związku przyczynowego z przyjmowaniem oseltamiwiru.

Zdarzenia neuropsychiatryczne i zaburzenia zachowania
U pacjentów (zwłaszcza dzieci i młodzieży) z grypą, którzy przyjmowali oseltamiwir, zgłaszano drgawki i majaczenie (w tym objawy takie jak zmieniony poziom świadomości, zaburzenia orientacji, pobudzenie, lęk, koszmary senne, omamy). Zdarzenia te występują również u pacjentów z grypą, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. W rzadkich przypadkach zgłaszano, że u pacjentów z grypą, którzy przyjmowali oseltamiwir, dochodziło do samookaleczeń i zaburzeń zachowania, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Zdarzenia te występowały głównie u dzieci i młodzieży i często miały nagły początek i szybki ustęp. Wpływ oseltamiwiru na te zdarzenia nie jest znany. Należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem występowania nieprawidłowych zachowań.

Inne
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zaburzeń rytmu serca.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych
Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ pozwala na nieprzerwany monitoring stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory neuraminidazy, kod ATC: J05AH02

Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie.

Oseltamiwiru karboksylan in vitro hamuje neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Oseltamiwiru fosforan hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. W badaniach in vivo, na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B.

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań dotyczących narażenia na zakażenie zdrowych ochotników.

Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosiła od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosiła 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM.

Badania kliniczne

Leczenie zakażenia grypą
Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy,śród których dominowało zakażenie wirusem grypy A.

Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Z tego powodu, przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i niezakażone (ITT), pierwotna skuteczność była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku, 64% było zakażonych wirusem grypy, zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy, pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku.

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej:
Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8°C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze lub poty, złe samopoczucie, zmęczenie lub ból głowy). W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, stwierdzono skrócenie mediany czasu trwania choroby o około jeden dzień, z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 – 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia w grupie poddanej leczeniu (95% przedział ufności 4,0 – 4,4 dnia; p≤ 0,0001).

Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012).

Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka:
U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156).

U pacjentów zakażonych wirusem grypy z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976).

Leczenie grypy u kobiet w ciąży:
Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i retrospektywnych badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności i śmiertelności w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji. Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak dostosowania dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.2. Właściwości farmakokinetyczne, Specjalne populacje pacjentów).

Leczenie grypy u dzieci:
W badaniach u dzieci bez innych chorób (65% zakażonych wirusem grypy), w wieku od 1 roku życia do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥ 37,8°C) i kaszel lub katar, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy było zarażonych wirusem grypy A, zaś 33% wirusem grypy B. Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% przedział ufności 0,6 – 2,2 dnia; p < 0,0001) w porównaniu z placebo. Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) u dzieci leczonych oseltamiwirem (p = 0,013).

Drugie badanie objęło 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy. W grupie leczonej oseltamiwirem, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. W tej populacji do dnia 6 (ostatni dzień leczenia) wartość FEV1 wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,0148).

Europejska Agencja Leków (EMA) odroczyła obowiązek dołączania wyników badań oseltamiwiru dotyczących grypy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2, Stosowanie u dzieci i młodzieży.

Wskazanie w leczeniu niemowląt poniżej 1 roku życia opiera się na ekstrapolacji wyników skuteczności u dzieci starszych, a zalecane dawkowanie opiera się na modelowaniu danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

Leczenie zakażenia wirusem grypy B:
Łącznie 15% populacji zakażonej wirusem grypy miało wirusa grypy B, odsetek ten w poszczególnych badaniach wynosił od 1 do 33%. W pojedynczych badaniach, mediana czasu trwania choroby u pacjentów zakażonych wirusem grypy B nie różniła się znacząco między grupami leczonymi. W celu dokonania analizy, zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do złagodzenia objawów o 0,7 dnia (95% przedział ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8° C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p < 0,001), w porównaniu z placebo.

Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością:
Do randomizowanego badania, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny bezpieczeństwa i scharakteryzowania wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy (analiza główna) u pacjentów o obniżonej odporności zakażonych wirusem grypy, włączono 151 dorosłych pacjentów, 7 pacjentów z grupy młodzieży oraz 9 dzieci, u których możliwe było dokonanie oceny skuteczności oseltamiwiru (analiza drugorządowa, brak mocy statystycznej). Do badania włączono pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [SOT], pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT], pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm[3], pacjentów otrzymujących ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną oraz pacjentów z hematologicznym nowotworem złośliwym. Pacjentów losowo przydzielono do leczenia, w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów, przez okres 10 dni. Schematy leczenia obejmowały: standardową dawkę (75 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (73 dorosłych pacjentów, 4 pacjentów z grupy młodzieży oraz 4 dzieci) lub podwojoną dawkę (150 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (78 dorosłych pacjentów, 3 pacjentów z grupy młodzieży oraz 5 dzieci) oseltamiwiru.

Mediana czasu do ustąpienia objawów (ang. time to resolution of symptoms, TTRS) u dorosłych i młodzieży była podobna pomiędzy grupą dawki standardowej (103,4 godziny [95% CI 75,4-122,7]) a grupą dawki podwojonej (107,2 godziny [95% CI 63,9-140,0]). TTRS w grupie dzieci był zmienny, a interpretacja wyników jest ograniczona małą liczebnością próby. Odsetek dorosłych pacjentów z zakażeniami wtórnymi w grupie dawki standardowej i w grupie dawki podwojonej był porównywalny (8,2% vs. z 5,1%). W przypadku dzieci i młodzieży tylko u jednego pacjenta (z grupy młodzieży) przyjmującego standardową dawkę wystąpiło zakażenie wtórne (bakteryjne zapalenie zatok).

Badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki zostało przeprowadzone u dzieci z ciężkim obniżeniem odporności (w wieku ≤12 lat, n=30), otrzymujących dawkę standardową (75 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) w porównaniu z potrojoną dawką (225 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) oseltamiwiru przez adaptacyjny okres dawkowania od 5 do 20 dni w zależności od czasu trwania fazy rozsiewania wirusa (średni czas leczenia: 9 dni). U żadnego z pacjentów przyjmujących dawkę standardową i u 2 pacjentów w grupie przyjmującej dawkę potrojoną wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne (zapalenie oskrzeli i zapalenie zatok).

Zapobieganie grypie

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniach nad zapobieganiem po ekspozycji w gospodarstwach domowych i w dwóch badaniach dotyczących zapobiegania sezonowego. Pierwszorządowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Wirulencja podczas epidemii grypy nie jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu i z sezonu na sezon, dlatego liczba osób wymagających leczenia (ang. number needed to treat, NNT), by zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę, jest zmienna.

Profilaktyka po ekspozycji:
Badanie osób (12,6 % spośród nich było zaszczepione przeciw grypie), które kontaktowały się z pacjentem wskaźnikowym (ang. index case) chorym na grypę, obejmujące podawanie 75 mg oseltamiwiru raz na dobę, rozpoczynało się w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u pacjenta wskaźnikowego chorego na grypę i trwało przez siedem dni. Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych. Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę u osób, które kontaktowały się z chorymi ze stwierdzoną grypą z 24/200 (12 %) w grupie placebo do 2/205 (1 %) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92 % [95 % przedział ufności 6 – 16; p ≤ 0,0001]). U osób kontaktujących się z chorymi ze stwierdzoną grypą, liczba osób wymagających leczenia (wskaźnik NNT) wynosiła 10 (95 % przedział ufności 9 – 12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95 % przedział ufności 15 – 19) niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono zakażenie wirusem grypy.

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grupie wykazano w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej u domowników obejmujących osoby dorosłe, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, zarówno wśród przypadków wskaźnikowych grypy, jak i kontaktów rodzinnych. Pierwszorządowym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu, była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, przypadków grypy z objawami klinicznymi u domowników. Leczenie profilaktyczne oseltamiwirem stosowano przez 10 dni. W całej populacji stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki, do 7% (10/135) w grupie, która otrzymywała leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7%, [95% przedział ufności 26,0 – 81,2, p = 0,0042]). U domowników osób będących wskaźnikowymi przypadkami grypy, wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego, do 11% (9/84) w grupie, która taka profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5%, [95% przedział ufności 15,6 – 79,6; p = 0,0114]).

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7% (7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4%, [95% przedział ufności 15,8 – 85,0, p = 0,0188]). Wśród dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4% (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1%, [95% przedział ufności 22,0 – 94,9, p = 0,0206]). Wskaźnik NNT dla populacji pediatrycznej wyniósł 9 (95% przedział ufności 7 – 24) i 8 (95% przedział ufności 6, górna granica nie była interzalna) odpowiednio w całej populacji (ITT) i w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII).

Profilaktyka grypy po ekspozycji u niemowląt poniżej 1 roku życia podczas pandemii:
Profilaktyka podczas pandemii grypy u dzieci w wieku 0-12 miesięcy nie była przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. W celu zapoznania się ze szczegółami dotyczącymi symulacji ekspozycji patrz punkt 5.2.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku:
W sumarycznej analizie dwóch innych badań, przeprowadzonych na nieszczepionych dorosłych bez chorób współistniejących, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni podczas wybuchu zachorowań na grypę w danym środowisku, znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8%) w grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76%; [95% przedział ufności 1,6 – 5,7; p = 0,0006]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% przedział ufności 24 – 50).

W badaniu przeprowadzonym na grupie osób w starszym wieku, przebywających w domach opieki, w którym 80% uczestników otrzymało szczepienie przeciw grypie w sezonie, w którym prowadzono badanie, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzonych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4%) w grupie przyjmującej placebo do 1/276 (0,4%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 92% [95% przedział ufności 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95% przedział ufności 23 – 62).

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością:
Przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością, (388 pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [195 otrzymywało placebo; 193 oseltamiwir], 87 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego [43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir], nie prowadzono badania u pacjentów z innymi przypadkami obniżonej odporności), wśród których było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa i (lub) czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie otrzymującej placebo i 2,1% (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95% przedział ufności – 2,3% – 4,1%; p = 0,772).

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań.

Oporność na oseltamiwir

Badania kliniczne:
W badaniach klinicznych, sponsorowanych przez firmę Roche, badane było ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub otwartej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w czasie leczenia częściej obserwowano u dzieci niż u dorosłych, w zakresie od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u dzieci poniżej 1 roku życia. U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym wirusem. Mimo tego, oporność na oseltamiwir, pojawiająca się w trakcie leczenia, nie wpływała na odpowiedź na leczenie oraz nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy.

Ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością leczonych standardową lub podwojoną dawką oseltamiwiru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie dawki standardowej i 2,7% (2/74) w grupie dawki podwojonej] w porównaniu z danymi z badań z udziałem zdrowych pod innymi względami pacjentów dorosłych i młodzieży leczonych oseltamiwirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, byli to biorcy przeszczepów (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwojonej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir było zakażonych grypą typu A i występował u nich wydłużony okres rozsiewania wirusa.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir u dzieci z obniżoną odpornością (w wieku ≤12 lat) leczonych oseltamiwirem zaobserwowano w dwóch badaniach i oceniono na 20,7% (6/29). Spośród sześciorga dzieci z obniżoną odpornością, u których zaobserwowano w trakcie leczenia oporność na oseltamiwir, 3 otrzymywało standardową dawkę, a 3 pacjentów wysoką dawkę (podwojona lub potrojona dawka). Większość miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤5 lat.

Populacja pacjentów	Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność (%)	W badaniu genotypowym i fenotypowym*
Dorośli i młodzież	0,88% (21/2382)	1,13% (27/2396)
Dzieci (1-12 lat)	4,11% (71/1726)	4,52% (78/1727)
Niemowlęta (<1 roku życia)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

* Nie we wszystkich badaniach wykonywane było pełne badanie genotypowe.

Profilaktyka grypy
Brak danych dotyczących występowania nagłej oporności na produkt leczniczy w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono oporności podczas 12 tygodni badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.

Dane z badań klinicznych i obserwacji:
W szczepach wirusów grypy typu A i B, izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir, wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Oporne szczepy wyizolowano u pacjentów zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością podczas leczenia oseltamiwirem. U pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia.

Wyizolowane u pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz w warunkach laboratoryjnych szczepy wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje wykazywały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie. Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa wydają się różnić pod względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku H275Y wykryto u > 99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („świńskiej grypy”) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Informacje ogólne

Wchłanianie
Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno projektu, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania produktu jednocześnie z pokarmem.

Dystrybucja
W stanie stacjonarnym, średnia objętość dystrybucji oseltamiwiru karboksylan u ludzi wynosi około 23 litry, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, oseltamiwiru karboksylan dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy.

Wiązanie oseltamiwiru karboksylanu z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%).

Metabolizm
Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do oseltamiwiru karboksylanu przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów fazy 2 żadnego z tych dwóch związków.

Eliminacja
Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do oseltamiwiru karboksylanu. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie oseltamiwiru karboksylanu w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy oseltamiwiru karboksylanu (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębuszkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej jest wydalane z kałem.

Inne specjalne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Niemowlęta poniżej 1 roku życia:
Farmakokinetykę, farmakodynamicję i profil bezpieczeństwa oseltamiwiru u niemowląt poniżej 1 roku życia oceniono w badaniu klinicznym obejmującym 136 pacjentów w wieku od 2 tygodni do <1 roku życia, z potwierdzoną grypą, leczonych oseltamiwirem w zawiesinie doustnej w dawce 3 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę przez 5 dni. Farmakokinetykę oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu oceniano u 28 niemowląt w wieku od 2 tygodni do <1 roku życia. Farmakokinetyka u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia była podobna do farmakokinetyki u starszych dzieci i dorosłych. Stężenia oseltamiwiru karboksylanu w osoczu niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia były zgodne z docelowymi stężeniami, które zapewniają skuteczność u dorosłych i starszych dzieci. Nie stwierdzono związku pomiędzy stężeniem a wiekiem, masą ciała lub powierzchnią ciała.

W celu ustalenia dawkowania u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia wykorzystano model farmakokinetyczny. Wiek pomenstrualny (PMA) był jedyną istotną zmienną wpływającą na klirens oseltamiwiru karboksylanu, który był niższy u niemowląt z mniejszym PMA. W celu osiągnięcia ekspozycji podobnej do ekspozycji u starszych dzieci i dorosłych, zalecana jest dawka 3 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę, niezależnie od wieku pomenstrualnego.

Dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat:
Farmakokinetykę oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu oceniono w badaniu z udziałem dzieci w wieku od 3 do 12 lat. W badaniu tym dzieci otrzymywały jedną dawkę oseltamiwiru w zawiesinie doustnej w dawce 2 mg/kg masy ciała. Farmakokinetyka oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu była podobna do farmakokinetyki u dorosłych, którzy otrzymywali dawkę 75 mg. W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 1 do 12 lat, które otrzymywały oseltamiwir w dawce 2 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę przez 5 dni, stężenie w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu było proporcjonalne do dawki i nie zależało od masy ciała. Dawka 2 mg/kg masy ciała zapewnia ekspozycję na aktywny metabolit podobną do ekspozycji u dorosłych, którzy otrzymywali 75 mg dwa razy na dobę.

Młodzież w wieku od 13 do 17 lat:
Farmakokinetyka oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych, którzy otrzymywali pojedynczą dawkę 75 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 78 lat) klirens aktywnego metabolitu po podaniu doustnym oseltamiwiru był zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny w surowicy w porównaniu z młodymi dorosłymi. U osób w podeszłym wieku dawka dostosowania nie jest konieczna w przypadku leczenia lub profilaktyki, chyba że występuje ciężka niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek
Farmakokinetykę oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu oceniono u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek po podaniu pojedynczej dawki 75 mg oseltamiwiru. Wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny zmniejsza się klirens aktywnego metabolitu. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 30 ml/min dawka dostosowania nie jest konieczna w przypadku leczenia lub profilaktyki. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym od 10 do 30 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki oseltamiwiru do 75 mg raz na dobę przez 5 dni w leczeniu i do 75 mg co drugi dzień w profilaktyce (patrz punkt 4.2).

Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, dlatego też w takich przypadkach należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści przed przepisaniem leku.

Pacjenci z niewydolnością wątroby
Farmakokinetykę oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu oceniono u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 75 mg oseltamiwiru. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, średni AUC oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu były odpowiednio o 119% i 34% wyższe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), jednak stężenia oseltamiwiru mogą być znacząco wyższe u tych pacjentów ze względu na znacznie niższą aktywność esteraz wątrobowych i karboksylesteraz. Dawka dostosowania nie jest konieczna w przypadku leczenia lub profilaktyki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność podczas leczenia i monitorować objawy niepożądane (patrz punkt 4.2).

Kobiety w ciąży
Farmakokinetykę oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu oceniono u 16 kobiet w ciąży (drugi i trzeci trymestr) po podaniu pojedynczej dawki 75 mg oseltamiwiru. W porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi kobiet niebędących w ciąży, ekspozycja na aktywny metabolit była niższa u kobiet w ciąży. Średnia AUC_0-∞ aktywnego metabolitu była o 30% niższa u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Nie zaleca się dostosowania dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.2).

6. DANE FARMAKOLOGICZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Skrobia żelowana
• Skrobia kukurydziana żelowana
• Kroskarmeloza sodowa
• Powidon K30
• Stearynian magnezu
• Talk

6.2 Niezgodności

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość pakowania

10 kapsułek w blistrze z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera 1 blister (10 kapsułek).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie stosować żadnych specjalnych środków ostrożności dotyczących usuwania.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/02/217/001 (10 kapsułek)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 20 czerwca 2002 r.
Data odnowienia pozwolenia: 20 czerwca 2007 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

07.10.2021