Ulotka: Valtrex, Tabletki powlekane
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Valtrex, 500 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera chlorowodorek walacyklowiru w ilości odpowiadającej 500 mg walacyklowiru (valaciclovirum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Białe, obustronnie wypukłe tabletki o wydłużonym kształcie, z białym lub prawie białym rdzeniem i z napisem „GX CF1”, wytłoczonym po jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – półpasiec
Valtrex jest wskazany w leczeniu półpaśca i półpaśca ocznego u pacjentów dorosłych z prawidłową odpornością (patrz punkt 4.4).
Valtrex jest wskazany w leczeniu półpaśca u pacjentów dorosłych z odpornością osłabioną w stopniu lekkim lub umiarkowanym (patrz punkt 4.4).
Zakażenia wirusem opryszczki (HSV)
Valtrex jest wskazany
- w leczeniu i ograniczaniu zakażeń skóry i błon śluzowych, wywołanych wirusem opryszczki zwykłej (HSV), w tym:
- w leczeniu pierwszego wystąpienia i nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością
- leczeniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością
- hamowaniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością
- w leczeniu i zapobieganiu nawrotom opryszczki ocznej u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością (patrz punkt 4.4).
Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem zakażonych wirusem HSV pacjentów z odpornością osłabioną z przyczyn innych niż zakażenie wirusem HIV (patrz punkt 5.1).
Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV)
Valtrex jest wskazany w zapobieganiu zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej występującej po przeszczepianiu narządów u dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.4).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – półpasiec i półpasiec oczny
Należy poradzić pacjentowi, aby rozpoczął stosowanie leku jak najszybciej po rozpoznaniu półpaśca. Brak danych dotyczących leczenia rozpoczętego po czasie dłuższym niż 72 godziny od wystąpienia wysypki półpaściowej.
Dorośli z prawidłową odpornością
Dawka u pacjentów z prawidłową odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg), przez 7 dni. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek).
Dorośli z osłabioną odpornością
Dawka u pacjentów z osłabioną odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg), przez co najmniej 7 dni oraz przez 2 dni po przekształceniu się zmian w strupki. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek).
U pacjentów z osłabioną odpornością leczenie przeciwwirusowe zaleca się, jeśli upłynął nie więcej niż tydzień od pojawienia się pęcherzyków lub w dowolnym momencie przed całkowitym przekształceniem się zmian w strupki.
Leczenie zakażenia wirusem opryszczki zwykłed (HSV) u dorosłych i młodzieży (≥12 lat)
Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odpornością
Dawka produktu Valtrex wynosi 500 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1000 mg). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek).
W nawrotach opryszczki leczenie należy kontynuować przez 3 do 5 dni. W leczeniu pierwszego wystąpienia zakażenia, które może mieć cięższy przebieg, może być konieczne wydłużenie okresu podawania leku do 10 dni. Podawanie leku należy rozpocząć jak najwcześniej. W leczeniu nawrotów opryszczki zwykłej najkorzystniejsze jest rozpoczęcie podawania leku w okresie prodromalnym lub tuż po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów. Valtrex może zapobiegać rozwinięciu się zmian, w przypadku zastosowania go zaraz po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów w nawrotach opryszczki zwykłej.
Opryszczka wargowa
W opryszczce wargowej walacyklowir w dawce 2000 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień stanowi skuteczne leczenie u dorosłych i młodzieży. Druga dawkę należy przyjąć około 12 godzin (nie wcześniej niż 6 godzin) po przyjęciu pierwszej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). W przypadku opisanego schematu dawkowania leczenie nie powinno trwać dłużej niż 1 dzień, ponieważ nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych z jego wydłużenia. Leczenie należy rozpocząć z chwilą pojawienia się najwcześniejszych objawów (mrowienie, świąd lub pieczenie).
Dorośli z osłabioną odpornością
W leczeniu opryszczki u dorosłych z osłabioną odpornością stosuje się dawkę 1000 mg dwa razy na dobę przez minimum 5 dni, na podstawie oceny ciężkości stanu klinicznego i oceny stanu odporności. W leczeniu opryszczki występującej po raz pierwszy, która może mieć cięższy przebieg, może być konieczne przedłużenie leczenia do dziesięciu dni. Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Aby uzyskać największą korzyść kliniczną leczenie należy rozpocząć w ciągu 48 godzin. Zaleca się ścisłą kontrolę ewolucji zmian.
Zapobieganie nawrotom opryszczki zwykłej u dorosłych i młodzieży (≥12 lat)
Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odpornością
Dawka produktu leczniczego Valtrex wynosi 500 mg podawane raz na dobę. Niektórzy pacjenci z bardzo częstymi nawrotami (≥10 zakażeń rocznie bez leczenia) mogą uzyskać dodatkową korzyść, jeśli stosują dawkę dobową 500 mg w dwóch dawkach podzielonych (250 mg dwa razy na dobę). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Leczenie należy zweryfikować po 6–12 miesiącach.
Dorośli z osłabioną odpornością
Dawka produktu leczniczego Valtrex wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Leczenie należy zweryfikować po 6-12 miesiącach.
Zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej u dorosłych i młodzieży (≥12 lat)
Dawka produktu leczniczego Valtrex wynosi 2000 mg cztery razy na dobę. Stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć jak najszybciej po przeszczepieniu. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek).
Czas trwania terapii to zazwyczaj 90 dni, ale u pacjentów wysokiego ryzyka może być konieczność jej wydłużenia.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku (patrz: Zaburzenia czynności nerek). Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta.
Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Valtrex u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. Dawkę produktu leczniczego Valtrex należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 1 poniżej.
U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej Valtrex należy podawać po zakończeniu zabiegu hemodializy. Należy regularnie kontrolować klirens kreatyniny, szczególnie w okresach, kiedy czynność nerek ulega szybkiej zmianie, np. natychmiast po przeszczepieniu lub po wszczepieniu nerki. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie produktu leczniczego Valtrex.
Zaburzenia czynności wątroby
Badania z zastosowaniem dawki 1000 mg walacyklowiru wykazały, że u dorosłych pacjentów z marskością wątroby niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (tzn. gdy zachowane są procesy biosyntez wątrobowych), modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.
Dane farmakokinetyczne uzyskane u dorosłych pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby (tzn. gdy procesy biosyntez wątrobowych są upośledzone oraz z udokumentowanym przeciekiem wrotno-systemowym), nie wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania; jednakże doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest ograniczone. Dla większych dawek (4000 mg lub więcej na dobę), patrz punkt 4.4.
| Wskazanie terapeutyczne | Klirens kreatyniny (ml/min) | Dawkowanie walacyklowiru a |
|---|---|---|
| Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) Leczenie półpaśca dorośli pacjenci z zaburzeniami i bez zaburzeń odporności |
≥50 | 1000 mg trzy razy na dobę |
| 30 do 49 | 1000 mg dwa razy na dobę | |
| 10 do 29 | 1000 mg raz na dobę | |
| <10 | 500 mg raz na dobę | |
| Zakażenie wirusem opryszczki (HSV) Leczenie opryszczki – dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności |
≥30 | 500 mg dwa razy na dobę |
| <30 | 500 mg raz na dobę | |
| – dorośli z osłabioną odpornością | ≥30 | 1000 mg dwa razy na dobę |
| <30 | 1000 mg raz na dobę | |
| Leczenie opryszczki wargowej u dorosłych i młodzieży bez zaburzeń odporności (alternatywny schemat 1-dniowy) | ≥50 | 2000 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby |
| 30 do 49 | 1000 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby | |
| 10 do 29 | 500 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby | |
| <10 | 500 mg pojedyncza dawka | |
| Zapobieganie nawrotowi opryszczki – dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności |
≥30 | 500 mg raz na dobę b |
| <30 | 250 mg raz na dobę | |
| – dorośli z osłabioną odpornością | ≥30 | 500 mg dwa razy na dobę |
| <30 | 500 mg raz na dobę | |
| Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) Zapobieganie cytomegalii u dorosłych i młodzieży – biorców przeszczepów |
≥75 | 2000 mg cztery razy na dobę |
| 50 do <75 | 1500 mg cztery razy na dobę | |
| 25 do <50 | 1500 mg trzy razy na dobę | |
| 10 do <25 | 1500 mg dwa razy na dobę | |
| <10 lub pacjenci dializowani | 1500 mg raz na dobę |
a U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej dawkę produktu Valtrex należy podać po wykonaniu zabiegu w dniu hemodializy.
b W zapobieganiu nawrotom zakażenia HSV u pacjentów bez zaburzeń odporności z ≥10 nawrotami w ciągu roku lepsze wyniki można uzyskać stosując dawkę 250 mg dwa razy na dobę.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Valtrex u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ustalone.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na walacyklowir lub acyklowir lub którakolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
Występowanie zespołu DRESS, który może zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci, raportowano w związku z leczeniem walacyklowirem. Podczas przepisywania leku, pacjent powinien być informowany o oznakach i objawach oraz ściśle monitorowany pod względem wystąpienia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów charakterystycznych dla zespołu DRESS, należy natychmiast przerwać stosowanie walacyklowiru i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w razie potrzeby). Jeśli u pacjenta po zastosowaniu walacyklowiru wystąpił zespół DRESS, leczenia walacyklowirem u tego pacjenta nigdy nie należy wznawiać.
Stan nawodnienia
Należy zapewnić przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów przez pacjentów z ryzykiem odwodnienia, szczególnie w podeszłym wieku.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku
Acyklowir jest usuwany z organizmu przez nerki. Z tego względu dawkę walacyklowiru należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest większe, dlatego też należy rozważyć zmniejszenie dawki walacyklowiru w tej grupie pacjentów.
Zarówno pacjenci w podeszłym wieku, jak i z zaburzeniami czynności nerek, narażeni są na zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego. Należy ich uważnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia takich działań. W zgłoszonych przypadkach działania te zasadniczo ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Zastosowanie większych dawek walacyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i po przeszczepieniu wątroby
Nie są dostępne dane dotyczące zastosowania dawek walacyklowiru (równych lub większych niż 4000 mg na dobę) u pacjentów z chorobami wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z walacyklowirem po przeszczepieniu wątroby i dlatego należy zachować ostrożność stosując u tych pacjentów dawki większe niż 4000 mg na dobę.
Zastosowanie w leczeniu półpaśca
Należy wnikliwie obserwować odpowiedź kliniczną, szczególnie u pacjentów z osłabioną odpornością. Należy rozważyć zastosowanie dożylnego leczenia przeciwwirusowego, gdy odpowiedź na doustne leczenie przeciwwirusowe jest niewystarczająca.
U pacjentów z półpaścem powikłanym, w tym ze zmianami narządowymi, zmianami rozsianymi, neuropatiami ruchowymi, zapaleniem mózgu i powikłaniami mózgowo-naczyniowymi, należy stosować dożylne leczenie przeciwwirusowe.
Ponadto pacjenci z osłabioną odpornością z półpaścem ocznym lub z dużym ryzykiem rozsiewu choroby i zajęcia narządów wewnętrznych powinni otrzymywać leczenie dożylne.
Przeniesienie opryszczki narządów płciowych
Należy pouczyć pacjenta, aby unikał kontaktów seksualnych, kiedy objawy są obecne, nawet jeśli została rozpoczęta terapia lekiem przeciwwirusowym. Podczas zapobiegawczego stosowania leku przeciwwirusowego częstość rozprzestrzeniania wirusa jest istotnie zmniejszona; niemniej przeniesienie zakażenia nadal jest możliwe. Dlatego, oprócz terapii walacyklowirem, zalecane jest, aby pacjent stosował bezpieczniejsze zachowania seksualne.
Stosowanie w zakażeniach oczu wirusem HSV
Należy u tych pacjentów ściśle kontrolować reakcję kliniczną na leczenie. Należy rozważyć dożylne leczenie przeciwwirusowe, jeśli uzyskanie zadowalającej odpowiedzi na leczenie doustne jest mało prawdopodobne.
Stosowanie w zakażeniach wirusem CMV
Dane dotyczące skuteczności walacyklowiru uzyskane od pacjentów po przeszczepach (~200) z dużym ryzykiem wystąpienia cytomegalii (tj. dawca z wykrywalnymi przeciwciałami przeciw CMV – biorca bez wykrywalnych przeciwciał przeciw CMV lub zastosowanie terapii globuliną antytymocytową) wskazują, że walacyklowir może być stosowany jedynie u tych pacjentów, u których względy bezpieczeństwa wykluczają zastosowanie walgancyklowiru lub gancyklowiru.
Podczas stosowania dużych dawek walacyklowiru, takich jak w zapobieganiu cytomegalii, działania niepożądane, w tym nieprawidłowości OUN, mogą występować z częstością większą niż podczas podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach (patrz punkt 4.8). U pacjenta należy uważnie obserwować stan czynności nerek и odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.2).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie z walacyklowirem produkty lecznicze nefrotoksyczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W razie konieczności należy zapewnić odpowiednią kontrolę czynności nerek. Dotyczy to stosowania jednocześnie z aminoglikozydami, organicznymi związkami platyny, jodowanymi środkami cieniującymi, metotreksatem, pentamidyną, foskarnetem, cyklosporyną i takrolimusem.
Acyklowir jest usuwany głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez mechanizm aktywnego wydzielania cewkowego. Po podaniu 1000 mg walacyklowiru cymetydyna i probenecyd zmniejszają nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają AUC acyklowiru odpowiednio o ok. 25% i 45% poprzez hamowanie aktywnego wydzielania acyklowiru w cewkach nerkowych. Cymetydyna i probenecyd stosowane jednocześnie z walacyklowirem zwiększały AUC acyklowiru o ok. 65%. Inne produkty lecznicze (w tym np. tenofowir), hamujące lub konkurujące z nim o aktywne wydzielanie cewkowe, przyjmowane jednocześnie z walacyklowirem, mogą zwiększać osoczowe stężenie acyklowiru. Podobnie, podanie walacyklowiru może prowadzić do zwiększenia w osoczu stężenia jednocześnie podawanych leków.
U pacjentów narażonych na większe stężenia acyklowiru pochodzącego z walacyklowiru (np. w dawkach stosowanych w leczeniu półpaśca lub zapobieganiu CMV) należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które hamują aktywne wydzielanie w cewkach nerkowych.
Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, leku immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepieniu narządów, obserwowano zwiększenie AUC tych leków. Nie obserwowano zmian maksymalnych stężeń ani AUC po jednoczesnym podaniu walacyklowiru i mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom. Doświadczenia kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania tych leków są ograniczone.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciaża
Ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru w okresie ciąży, dostępne z rejestrów ciąż (dokumentujących wyniki narażenia kobiet w ciąży na walacyklowir lub na stosowany doustnie lub dożylnie acyklowir – aktywny metabolit walacyklowiru; 111 i 1246 przypadków, odpowiednio 29 i 756 narażonych w pierwszym trymestrze ciąży) i doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek, nie wskazują na teratogenność lub toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym. Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu walacyklowiru na rozrodczość (patrz punkt 5.3).
Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenie.
Karmienie piersią
Acyklowir, główny metabolit walacyklowiru przenika do mleka kobiecego. Jednakże po zastosowaniu walacyklowiru w dawkach terapeutycznych, oddziaływanie na karmione piersią noworodki lub niemowlęta nie jest spodziewane, ponieważ dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków (patrz punkt 5.2).
Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne wskazanie do stosowania.
Płodność
Walacyklowir podawany doustnie szczurom, nie wpływał na ich płodność. Po pozajelitowym podaniu dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę. U ludzi nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na płodność, ale u 20 pacjentów, którym podawano doustnie acyklowir, w dawkach od 400 mg do 1000 mg na dobę przez okres do 6 miesięcy, nie obserwowano wpływu na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych produktu leczniczego Valtrex. Ponadto należy pamiętać, że na podstawie danych farmakologicznych, dotyczących samej substancji czynnej, nie sposób przewidzieć wpływu na powyższe rodzaje aktywności.
4.8 Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane, zgłaszane w przynajmniej jednym ze wskazań u pacjentów, stosujących Valtrex w badaniach klinicznych, to ból głowy i nudności. Cięższe działania niepożądane, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra niewydolność nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zespół DRESS (patrz punkt 4.4) są omówione w szczegółach w innych częściach tej charakterystyki.
Działania niepożądane są wymienione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania.
Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania:
bardzo często ≥1/10,
często ≥1/100 do <1/10,
niezbyt często ≥1/1000 do <1/100,
rzadko ≥1/10 000, do<1/1000,
bardzo rzadko <1/10 000,
nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Badania kliniczne wykorzystano do przyporządkowania kategorii częstości poszczególnym działaniom niepożądanym, jeśli w badaniu wykazano ich związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem walacyklowiru.
Dla działań niepożądanych uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, lecz nieobserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła najbardziej konserwatywna wartość szacunkowa („regular trzech”). Dla działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walacyklowiru, uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek i obserwowanych także w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła częstość występowania w badaniach klinicznych. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych, została utworzona na podstawie obserwacji 5855 uczestników narażonych na walacyklowir w badaniach klinicznych obejmujących liczne wskazania (leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczki narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej).
Dane z badań klinicznych
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności
Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: małopłytkowość
Rzadko: leukopenia, neutropenia
Bardzo rzadko: niedokrwistość, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, wysypka)
Rzadko: wstrząs anafilaktyczny
Nieznana: zespół DRESS (reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi)
Zaburzenia psychiczne
Rzadko: pobudzenie, splątanie, omamy, zaburzenia myślenia
Bardzo rzadko: depresja, psychozy, drgawki, drżenia, ataksja, dysartria, objawy pozapiramidowe, encefalopatia, śpiączka
Działania niepożądane dotyczące układu nerwowego były na ogół odwracalne i zwykle obserwowano je u pacjentów z czynnikami predysponującymi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko: duszność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Bardzo rzadko: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: łysienie, wysypka (w tym fotowrażliwość)
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy
Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek, ból nerek (może być związany z krystalurią)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Rzadko: zmęczenie, gorączka
4.9 Przedawkowanie
Przypadki przedawkowania walacyklowiru były rzadko zgłaszane. Przedawkowanie acyklowiru obserwowano po podaniu dożylnym i doustnym. Objawy przedawkowania obejmują: zaburzenia czynności nerek (niewydolność nerek, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy), toksyczne działanie na OUN (drgawki, letarg, śpiączka, splątanie, pobudzenie, drżenia, halucynacje, psychozy, encefalopatia), nudności i wymioty. Niektóre doniesienia wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymywali duże dawki acyklowiru, występowały ciężkie, a nawet śmiertelne działania niepożądane.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, którzy przyjęli do 20 g walacyklowiru w ciągu jednego dnia, nie obserwowano działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy zapewnić pacjentowi odpowiednie nawodnienie i monitorować czynność nerek. Acyklowir jest usuwany przez hemodializę.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy, kod ATC: J05AB11
Walacyklowir jest estrem L-waliny acyklowiru. Jest on szybko i prawie całkowicie przekształcany w acyklowir i L-walinę, głównie przez hydrolizę walacyklowiru, katalizowaną przez esterazę walacyklowiru. Acyklowir jest selektywnym inhibitorem replikacji wirusów opryszczki: Herpes simplex (HSV) typu 1 i 2, wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirusa Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalowirusa (CMV).
W komórkach zakażonych wirusem acyklowir jest fosforylowany do monofosforanu acyklowiru przez wirusową kinazę tymidynową. Następnie monofosforan acyklowiru jest przekształcany przez kinazy komórkowe do difosforanu i trifosforanu acyklowiru. Trifosforan acyklowiru hamuje replikację wirusowego DNA poprzez: 1) konkurencyjne hamowanie wirusowej polimerazy DNA, 2) włączanie do i terminację łańcucha rozwijającego się DNA wirusa.
Wrażliwość wirusa na acyklowir w warunkach in vitro różni się znacznie w zależności od szczepu wirusa. Wartości EC50 (stężenie skuteczne, hamujące replikację wirusa o 50%) dla acyklowiru w stosunku do HSV i VZV wynoszą od 0,01 do 2,11 µg/ml (0,044 do 9,28 µM), a w stosunku do CMV od 0,33 do 4,40 µg/ml (1,47 do 19,6 µM). Wartości te mieszczą się w zakresie stężeń acyklowiru osiąganych u ludzi po podaniu walacyklowiru.
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność walacyklowiru w leczeniu półpaśca, opryszczki narządów płciowych i opryszczki wargowej oraz w zapobieganiu zakażeniom CMV po przeszczepieniu narządów.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym walacyklowir jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego i szybko oraz niemal całkowicie przekształcany w acyklowir i L-walinę. Ta przemiana zachodzi w pierwszym przejściu przez wątrobę i jelito. Biodostępność acyklowiru po podaniu walacyklowiru wynosi 54%, niezależnie od dawki, i jest 3 do 5 razy większa niż po podaniu acyklowiru. Biodostępność acyklowiru nie zmniejsza się przy podawaniu z posiłkiem.
Stężenie acyklowiru w osoczu po podaniu walacyklowiru jest zależne od dawki. U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg walacyklowiru, maksymalne stężenie acyklowiru w osoczu wynosiło (średnio) 5,65 ± 2,37 µg/ml, a czas jego osiągnięcia wynosił 1,75 ± 0,76 godziny. W stanie równowagi farmakokinetycznej, po podawaniu 1000 mg walacyklowiru trzy razy na dobę, maksymalne i minimalne stężenia acyklowiru w osoczu wynosiły odpowiednio 9,12 µg/ml i 2,24 µg/ml.
W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (13,5 do 17,9%).
Acyklowir jest usuwany z organizmu przez nerki, głównie w postaci niezmienionej. Głównym metabolitem acyklowiru jest 9-karboksymetoksymetyloguanina (CMMG), stanowiący 8,5 do 14,1% przyjętej dawki. Okres półtrwania acyklowiru wynosi 2,5 do 3,3 godziny.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens acyklowiru zmniejsza się w zależności od klirensu kreatyniny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) średni okres półtrwania acyklowiru wynosi około 14 godzin.
U pacjentów w podeszłym wieku klirens acyklowiru zmniejsza się równolegle ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny.
U pacjentów z marskością wątroby (bez encefalopatii wątrobowej) farmakokinetyka acyklowiru zmienia się nieznacznie.
Acyklowir przenika przez barierę krew-mózg i łożysko, przenika także do mleka kobiecego. Stosunek stężeń acyklowiru w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężeń w osoczu wynosi od 0,5 do 0,75. Stężenie acyklowiru w mleku kobiecym wynosi od 0,6 do 4,1 razy więcej niż stężenie w osoczu matki (średnio 2,2 razy).
5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa
Dane toksykologiczne walacyklowiru i acyklowiru uzyskane w badaniach na zwierzętach (szczury, myszy, małpy) nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.
W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów i królików, podawanie dużych dawek walacyklowiru (odpowiadających odpowiednio 6 i 4,4 razy większym od dawki u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie powodowało teratogenności ani toksycznego wpływu na rozwój. W badaniach na szczurach, podawanie dużych dawek acyklowiru powodowało toksyczny wpływ na rozwój zarodka, płodu i potomstwa, a także na funkcje rozrodcze samców i samic, ale dopiero w dawkach, które wywoływały toksyczność u matki.
W badaniach mutagenności in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksyczności walacyklowiru i acyklowiru.
W badaniach kancerogenności, przeprowadzonych na szczurach i myszach, nie stwierdzono działania rakotwórczego walacyklowiru i acyklowiru.
6. INFORMACJE DOTYCZĄCE POSTACI FARMACEUTYCZNEJ
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, powidon, stearynian magnezu.
Otoczka: hypromeloza, dwutlenek tytanu (E171), makrogol 400, makrogol 8000.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania
Blister z folii z PVC i folii aluminiowej. Opakowania zawierają 10, 20, 30, 42, 50, 60, 90 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Inne informacje
Brak szczególnych instrukcji.
7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/95/002/001-017
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA
Data pierwszego pozwolenia: 21 czerwca 1995
Data ostatniego odnowienia: 21 czerwca 2010
10. DATA ZATWIERDZENIA (LUB OSTATNIEJ REWIZJI) TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
14.10.2020
