Milurit, Tabletki (300 mg)

Ulotka: Milurit, Tabletki (300 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Milurit, 100 mg, tabletki
Milurit, 300 mg, tabletki

2. Skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka zawiera odpowiednio 100 mg lub 300 mg allopurynolu (Allopurinolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka 100 mg zawiera 50 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka

Milurit, 100 mg, tabletki:

Białe lub szarawe tabletki, bez zapachu, okrągłe, płaskie, o niezaokrąglonych brzegach, z wygrawerowanym napisem „E351” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Milurit, 300 mg, tabletki:

Białe lub szarobiałe, okrągłe, płaskie i ze ściętymi krawędziami, bezwonne lub prawie bezwonne tabletki, z wygrawerowanym stylizowanym napisem „E352” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. Szczegółowe dane kliniczne

4.1. Wskazania do stosowania

• Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych.
• Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne.
• Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym.
• Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.:
  • fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana);
  • glukozo-6-fosfatazy (np. choroba spichrzeniowa glikogenu);
  • syntetazy fosforybozylopirofosforanowej;
  • amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej;
  • fosforybozylotransferazy adeninowej.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli
Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz zaburzenia czynności nerek).

Zaleca się następujące schematy dawkowania:

• 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich;
• 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich;
• 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich.

Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.

Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 15 lat)
Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana.

Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w zaburzonej czynności nerek i w niektórych przypadkach wymienionych w punkcie 4.4.

Zaburzenia czynności nerek
Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek:

Klirens kreatyniny	Dawka dobowa
> 20 ml/min	dawkowanie standardowe
10 do 20 ml/min	100 to 200 mg na dobę
< 10 ml/min	100 mg/dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny.

Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 µmol/l (15,2 mg/l).

Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Milurit tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.

Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana
Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Milurit przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozumii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Milurit należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania.

W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: Zaburzenia czynności nerek.
Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty 4.5 i 4.8.)

Monitorowanie pacjentów
We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego.

Zalecenia dotyczące dawkowania przy występowaniu reakcji skórnych
W razie wystąpienia reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać podawania allopurynolu. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę) po starannym rozważeniu występujących zagrożeń. Następnie można stopniowo zwiększać dawkę monitorując występowanie reakcji skórnych i innych ewentualnych działań niepożądanych. W razie nawrotu wysypki należy odstawić allopurynol na stałe, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia nasilonych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8).

Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Milurit należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Produkt leczniczy Milurit jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach.
Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takich reakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN.
Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 – Zaburzenia układu immunologicznego i Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

allel HLA-B*5801
Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN). Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego.
Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone.
Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają ryzyko. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów.
Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.

Przewlekła niewydolność nerek
Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem. Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Milurit w tej grupie pacjentów.

Bezobjawowa hiperurykemia
Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Milurit i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

Stosowanie w ostrym napadzie dny
Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej ponieważ może to wywołać kolejne napady.

W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Milurit, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności i ostrzeżeń.

Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny.

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna
Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chyba że dawka tych leków jest zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki (patrz punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ notowano przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.5).

Odkładanie się złogów ksantynowych
W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu.

Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych
Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym Milurit doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie.

W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8.

Hemochromatoza
Główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej. Oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza u zwierząt leczonych allopurynolem, choć są badania, które tego nie potwierdzają. Badanie obejmujące 28 zdrowych ochotników nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą. Podawanie allopurynolu chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.

Zaburzenia tarczycy
W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.

Laktoza
Każda tabletka leku Milurit 100 mg zawiera 50 mg laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

6-Merkaptopuryna i azatiopryna
Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Podczas jednoczesnego podawania 6-merkaptopuryny lub azatiopryny z allopurynolem, inhibitorem oksydazy ksantynowej, hamowanie oksydazy ksantynowej wydłuża ich działanie. Stężenie 6-merkaptopuryny lub azatiopryny w surowicy może podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z allopurynolem osiągnąć toksyczny poziom, czego skutkiem jest zagrażająca życiu pancytopenia i mielosupresja. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną. Jeśli uzna się, że jednoczesne podawanie z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną jest klinicznie konieczne, dawkę należy zmniejszyć do jednej czwartej (25%) zwykle stosowanej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny oraz należy zapewnić częste kontrolowanie parametrów hematologicznych (patrz punkt 4.4).
Należy pouczyć pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy przedmiotowe i podmiotowe zahamowania czynności szpiku kostnego (niewyjaśnione zasinienia lub krwawienie, ból gardła, gorączka).

Widarabina (arabinozyd adeniny)
Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.

Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów
Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku.

Chlorpropamid
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych.

Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny
Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.

Fenytoina
Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie этой реакции nie zostało wykazane.

Teofilina
Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka.

Ampicylina lub amoksycylina
Observowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.

Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna)
Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno.
Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.
Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z chorobą nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków.

Wodorotlenek glinu
Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.

Cyklosporyna
Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

Dydanozyna
Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji.
Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować.

Inhibitory ACE
Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.
Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.
Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek.

Leki moczopędne
Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy.
Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3).
Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka.

Karmienie piersią
Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.
U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi.

Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko.

Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: leukopenia, małopłytkowość, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, eozynofilia.
Częstość nieznana: niedokrwistość, w tym niedokrwistość hemolityczna i makrocytarna.

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne, wstrząs anafilaktyczny, w tym zgon.
Bardzo rzadko: zespół nadwrażliwości (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS). Zespół nadwrażliwości może objawiać się gorączką, dreszczami, leukocytozą, eozynofilią, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni, nudnościami, wymiotami, wysypką skórną, świądem, powiększeniem węzłów chłonnych, limfadenopatią, objawami podobnymi do mononukleozy zakaźnej, a także innymi reakcjami alergicznymi. W niektórych przypadkach obserwowano zapalenie naczyń, które może prowadzić do uszkodzenia narządów, w tym wątroby i nerek, oraz bardzo rzadko do śmierci. Wystąpiły również objawy neurologiczne, w tym drgawki, parestezje, porażenie nerwu twarzowego, zaburzenia widzenia, zaćma, zapalenie spojówek, bóle głowy, senność, zawroty głowy, osłabienie, bezsenność, depresja, śpiączka, utrata pamięci, ataksja.
Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne, wstrząs anafilaktyczny, w tym zgon.

Zaburzenia psychiczne
Rzadko: depresja.
Częstość nieznana: senność, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego
Rzadko: ból głowy, parestezje, senność, zawroty głowy, ataksja, drgawki, śpiączka, porażenie nerwu twarzowego.
Częstość nieznana: osłabienie, utrata pamięci.

Zaburzenia oka
Rzadko: zaburzenia widzenia, zaćma, zapalenie spojówek.

Zaburzenia serca
Rzadko: zapalenie osierdzia, bradykardia, niewydolność serca, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia naczyniowe
Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia żołądka i jelit
Rzadko: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha.
Częstość nieznana: metaliczny smak w ustach.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zapalenie wątroby (w tym martwicze i ziarniniakowe), zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy, hiperbilirubinemia.
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, żółtaczka (cholestatyczna).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd, rumień wielopostaciowy, martwica toksyczna rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty, złuszczające zapalenie skóry, zmiany barwnikowe, łuszczycowe zmiany skórne, nadwrażliwość na światło.
Bardzo rzadko: martwica toksyczna rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona.
Częstość nieznana: ostre uogólnione osutkowe krostkowienie (AGEP).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko: ból stawów, ból mięśni, zapalenie stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym bóle stawów i bóle mięśni).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, krwiomocz, mocznica, kamica nerkowa (w tym kamica ksantynowa).
Bardzo rzadko: niewydolność nerek.

Zaburzenia rozrodcze i piersi
Rzadko: ginekomastia, zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Rzadko: gorączka, złe samopoczucie, obrzęk.

Badania diagnostyczne
Rzadko: zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. W przypadku znacznego przedawkowania mogą wystąpić objawy neurotoksyczne (senność, drgawki, parestezje) i (lub) toksyczne uszkodzenie wątroby i nerek. Wystąpiły pojedyncze przypadki ostrego zatrucia allopurynolem, w których nie zaobserwowano działań toksycznych po doustnym przyjęciu do 22,5 g allopurynolu. W innym przypadku, po przyjęciu doustnym około 20 g allopurynolu, pacjent zmarł.
Nie ma specyficznej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące, w tym odpowiednie nawodnienie. Można rozważyć hemodializę, ponieważ allopurynol i jego metabolity są dializowalne.

5. Właściwości farmakologiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01

Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej, enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie hipoksantyny w ksantynę i ksantyny w kwas moczowy. Allopurynol i jego główny metabolit, oksypurynol, są również inhibitorami oksydazy ksantynowej. Ponieważ oksypurynol ma dłuższy okres półtrwania w osoczu niż allopurynol, można oczekiwać, że hamowanie oksydazy ksantynowej utrzyma się przez dłuższy czas. Allopurynol zmniejsza zarówno stężenie kwasu moczowego w surowicy, jak i w moczu. Zmniejsza w ten sposób ryzyko tworzenia się kryształów moczanu sodu i odkładania się tych kryształów w tkankach. Allopurynol ułatwia również rozpuszczanie złogów moczanowych.

Allopurynol jest analogiem puryny, który po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Allopurynol jest metabolizowany głównie do oksypurynolu, który jest również inhibitorem oksydazy ksantynowej. Oksypurynol jest wydalany przez nerki wolniej niż allopurynol. Około 20% podanej dawki allopurynolu jest wydalane z kałem, a pozostała część z moczem, głównie w postaci metabolitów.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Allopurynol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a jego maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1-1,5 godziny od podania. Oksypurynol, główny metabolit, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 3-5 godzinach od podania. Okres półtrwania allopurynolu wynosi około 1-2 godziny, a oksypurynolu około 18-30 godzin. Allopurynol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem.

5.3. Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Allopurynol nie wykazał działania mutagennego w badaniach na zwierzętach. Działanie rakotwórcze nie zostało zaobserwowane w badaniach na zwierzętach.

6. Dane farmaceutyczne

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Milurit, 100 mg, tabletki:
Skrobia kukurydziana, laktoza jednowodna, powidon, magnezu stearynian.

Milurit, 300 mg, tabletki:
Celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata.

6.4. Specjalne ostrzeżenia dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5. Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Opakowanie zawierające 30 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania do stosowania

Nie dotyczy.