Xartan, Tabletki powlekane

Ulotka: Xartan, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xartan, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasu (Losartanum kalicum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.
Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.
Tabletki okrągłe, jasno pomarańczowe, ścięte po jednej stronie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci oraz młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.
• Leczenie chorób nerek u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego.
• Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u dorosłych pacjentów), gdy leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) nie jest właściwe z powodu występowania działań niepożądanych, zwłaszcza kaszlu lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany podczas stosowania inhibitora ACE, nie należy zmieniać leczenia na losartan. Frakcja wyrzułowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤ 40%, a ich stan powinien być ustabilizowany podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca.
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1 Badanie LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów wynosi 50 mg raz na dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg raz na dobę (rano). Losartan można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza z lekami moccopędnymi np. hydrochlorotiazydem (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Losartan można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. lekami moccopędnymi, antagonistami wapnia, alfa- lub betaadrenolitykami oraz lekami działającymi ośrodkowo), a także z insuliną i innymi często stosowanymi lekami o działaniu hipoglikemizującym (np. pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu u pacjentów z niewydolnością serca wynosi 12,5 mg raz na dobę. Dawkę tę na ogół zwiększa się stopniowo w odstępach tygodniowych (tj. 12,5 mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę, do maksymalnej dawki wynoszącej 150 mg raz na dobę), aż do osiągnięcia zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej, wynoszącej 50 mg raz na dobę, jeśli jest ona tolerowana przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu wynosi 50 mg raz na dobę. W zależności od uzyskanej zmiany wartości ciśnienia tętniczego należy dodać hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub) zwiększyć dawkę losartanu do 100 mg raz na dobę.

Szczególne populacje

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową:
W przypadku pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych:
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów dializowanych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:
Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu losartan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu w leczeniu nadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku 6-18 lat (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z nadciśnieniem w wieku powyżej jednego miesiąca życia (patrz punkt 5.2).

• U pacjentów o masie ciała (mc.) >20 kg do <50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi 25 mg. (W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mg raz na dobę). Dawkę należy dostosować zgodnie z uzyskaną zmianą wartości ciśnienia tętniczego krwi.
• U pacjentów o masie ciała >50 kg zazwyczaj stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 1,4 mg/kg mc. (lub ponad 100 mg) na dobę.
• Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów.
• Z powodu braku danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których szybkość przesączania klębuszkowego wynosi <30 ml/min/1,73 m² (patrz też punkt 4.4).
• Również nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym
Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg, dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

Sposób podawania

Tabletki zawierające losartan należy połykać, popijając szklanką wody.
Tabletki zawierające losartan można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punktach 4.4 i 6.1
• 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) nie należy stosować losartanu jednocześnie z aliskirenem.
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xartan z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość
Obrzęk naczynioruchowy. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) powinni być ściśle obserwowani (patrz punkt 4.8).

Obrzęk naczynioruchowy jelit
U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, (w tym Losartanum kalicum), notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie Losartanum kalicum i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustapienia objawów.

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej
U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczenia moczopędnego, diety z ograniczeniem soli, biegunki lub wymiotów może wystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki. Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem losartanu lub zastosować mniejszą dawkę początkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to również dzieci w wieku 6 do 18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowania hiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Dlatego też należy ściśle kontrolować stężenie potasu w osoczu oraz klirens kreatyniny, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensen kreatyniny wynoszącym 30 do 50 ml/min.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też nie wolno podawać losartanu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek
W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna obserwowano zaburzenia czynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika w krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki; te zmiany czynności nerek mogą być odwracalne po odstawieniu leczenia. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek
Z powodu braku danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których współczynnik przesączania klebuszkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m² (patrz punkt 4.2).
Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może się pogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy losartan podawany jest przy istniejących innych zaburzeniach (gorączka, odwodnienie) mogących wpływać na czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburzało czynność nerek. Dlatego jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Przeszczepienie nerki
Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na produkty lecznicze przeciwnadeiśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania losartanu.

Choroba niedokrwienne serca i zaburzenia naczyniowo-mózgowe
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadeiśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi może spowodować zawai mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca
U pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje – tak jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna – ryzyko ciężkiego niedocisnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania losartanu u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością serca i objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. Leczenie skojarzone losartanem i beta-adrenolitykami należy stosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

Zweżenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu
Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej, lub kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
Opisywano niedocisnienie, omdlenie, udar, hiperkalemię i zmiany czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) u podatnych osób, szczególnie przy kojarzeniu leków, które wpływają na ten układ (patrz punkt 4.5). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez skojarzenie blokera angiotensyny II (ARB) z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) lub aliskirenem.

Kombinacja z aliskirenem jest przeciwskazana u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia losartanem podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie losartanem uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności
Podobnie jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniści angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają cisnienie krwi u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania stanów małego stężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesne stosowanie z innymi substancjami, które mogą spowodować niedocisnienie jako działanie niepożądane (takimi jak trójpierscieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen oraz amifostyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnego metabolitu karboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9) zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenie losartanem i rytampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Nie odnotowano różnicy stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych, które zatrzymują potas (np. leków moczopędnych oszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lub leków mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyny), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężania litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano podobne zaburzenia w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II. Stosując jednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu leków jest konieczne, zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas trwania leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadeiśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w późniejszym czasie.

Leczenie z wykorzystaniem mechanizmu podwójnej blokady (np. dodanie inhibitora ACE lub aliskirenu do antagonisty receptora angiotensyny II) należy ograniczyć do indywidualnie określonych przypadków. Jednocześnie konieczne jest ścisłe monitorowanie ciśnienia krwi, funkcji nerek i elektrolitów. W niektórych badaniach wykazano, że u pacjentów z rozpoznaną miażdżyczą naczyń krwionośnych, niewydolnością serca lub cukrzycą w krańcowej fazie uszkodzenia narządów, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania hipotensji, omdfeń, hiperkaliemii oraz zmian funkcji nerek (z ostrą niewydolnością nerek włącznie) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min) nie należy podawać aliskirenu jednocześnie z losartanem (patrz punkt 4.3).

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie losartanu jest przeciwwskazane podczas 2. i 3. trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do inhibitoryw receptora angiotensyny II (ang. AlIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą produktów leczniczych. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie inhibitorem receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Narażenie na inhibitor receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje u ludzi toksyczne działanie na płód (zmniejszenie czynności nerek, malowodzie, opóźnienie kosmienia czaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz też punkt 5.3). W przypadku wystąpienia narażenia na losartan od drugiego trymestru ciąży, zalecana jest ultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki stosowały losartan, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz też punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią
Nie zaleca się przyjmowania losartanu, z powodu braku informacji dotyczących stosowania losartanu podczas karmienia piersią. Bardziej wskazane są alternatywne sposoby leczenia z lepiej określonym profilem bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, w szczególności podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Losartan został oceniony w następujących badaniach klinicznych:

• w badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących pierwotnego nadciśnienia tętniczego, z udziałem > 3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych
• w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem 177 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym
• w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (patrz badanie LIFE, punkt 5.1)
• w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 7700 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca(patrz badanie ELITE I, ELITE II oraz badanie HEAAL, punkt 5.1)
• w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 1500 pacjentów w wieku 31 lat i starszych z cukrzycą typu 2 i białkomoczem (patrz badanie RENAAL, punkt 5.1)

W tych badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco:
bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: niedokrwistość.
Bardzo rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk krtani i języka powodujący trudności w oddychaniu i/lub obrzęk warg, twarzy, gardła), wysypka, świąd.
Bardzo rzadko: nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń (np. plamica Schönleina-Henocha).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często: hiperkaliemia.
Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: bezsenność.
Rzadko: niepokój, nerwowość, niepokój ruchowy, depresja, koszmary senne.

Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy.
Niezbyt często: ból głowy, zaburzenia smaku (dysgeusia), omdlenie.
Rzadko: zawroty głowy po zmianie pozycji ciała (hipotensja ortostatyczna), parestezje, migrena, przemijający udar niedokrwienny, przemijające niedokrwienie mózgu, neuropatia obwodowa, drżenie.

Zaburzenia ucha i błędnika
Rzadko: szum w uszach.

Zaburzenia serca
Niezbyt często: kołatanie serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej związany z dławicą piersiową, zaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa, migotanie komór).
Rzadko: zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze.
Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa.
Niezbyt często: zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych.
Rzadko: duszność.

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: biegunka, niestrawność.
Niezbyt często: nudności, ból brzucha, zaparcie, wymioty, suchość w jamie ustnej.
Rzadko: ból brzucha, zapalenie żołądka, wzdęcia.
Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zapalenie wątroby.
Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: wysypka.
Rzadko: suchość skóry, rumień, zwiększona potliwość, łysienie.
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból pleców.
Niezbyt często: ból kończyn, ból stawów, ból mięśni, ból w klatce piersiowej niezwiązany z dławicą piersiową, skurcze mięśni, ból szyi, ból barku, ból kolana, artretyzm, ból kostek, fibromialgia.
Rzadko: ból stawu biodrowego, ból stopy, zapalenie ścięgna, zapalenie kaletki maziowej.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie, zmęczenie, obrzęk obwodowy.
Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, gorączka, obrzęk, złe samopoczucie.
Rzadko: astenia.

Badania diagnostyczne
Niezbyt często: zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznika we krwi (BUN), zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora angiotensyny II, kod ATC: C09CA01.

Losartan jest silnym, doustnie aktywnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (typ AT1). Angiotensyna II, główny hormon układu renina-angiotensyna, jest silnym czynnikiem kurczącym naczynia krwionośne, głównym składnikiem patofizjologicznym nadciśnienia tętniczego oraz stymulatorem syntezy i uwalniania aldosteronu. Losartan i jego aktywny farmakologicznie metabolity (karboksylowy metabolit E-3174) blokują wszystkie fizjologicznie istotne działanie angiotensyny II, niezależnie od źródła lub drogi jej syntezy. Losartan selektywnie wiąże się z receptorem AT1 i nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonów, które są ważne dla regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Blokowanie receptora AT1 bezpośrednio powoduje zmniejszenie działania angiotensyny II, w tym kurczenia naczyń krwionośnych i uwalniania aldosteronu. Podczas leczenia losartanem nie dochodzi do całkowitego zahamowania układu renina-angiotensyna, ponieważ blokada receptora AT1 powoduje zwiększenie aktywności reniny i stężenia angiotensyny I i II w osoczu krwi. Jednak zwiększone stężenie angiotensyny II nie wpływa na blokadę receptora AT1.

Badania kliniczne

Nadciśnienie tętnicze
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących nadciśnienia tętniczego losartan w dawce raz na dobę powodował statystycznie istotne zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji siedzącej, z maksymalnym działaniem w ciągu 3-6 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymywało się przez całą dobę, z minimalnym spadkiem wartości ciśnienia pod koniec okresu dawkowania. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym losartan zmniejsza wartości ciśnienia tętniczego podobnie jak antagoniści kanału wapniowego, inhibitory ACE, beta-adrenolityki i leki moczopędne tiazydowe. Po odstawieniu losartanu ciśnienie tętnicze krwi powraca do wartości wyjściowych bez efektu z odbicia.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (badanie LIFE, patrz niżej) losartan zmniejszał ryzyko udaru mózgu w porównaniu z atenololem, pomimo podobnego działania przeciwnadciśnieniowego.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem (badanie RENAAL, patrz niżej) losartan zmniejszał częstość wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi i końcowego stadium choroby nerek oraz zmniejszał białkomocz i częstość hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (badanie LIFE)
W badaniu LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z udziałem 9193 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG, losartan (w dawce 50 mg, zwiększanej w razie potrzeby do 100 mg) porównywano z atenololem (w dawce 50 mg, zwiększanej w razie potrzeby do 100 mg) w odniesieniu do wpływu na częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. U pacjentów leczonych losartanem występowało mniej udarów mózgu niż u pacjentów leczonych atenololem (zobacz poniżej).

Punkt końcowy	Losartan N=4605	Atenolol N=4588	Względne zmniejszenie ryzyka* (95% CI)	Wartość p
Złożony punkt końcowy	508 (11%)	588 (13%)	13% (2% do 23%)	0,021
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	204 (4%)	234 (5%)	11% (-7% do 27%)	0,206
Udar mózgu	232 (5%)	309 (7%)	25% (11% do 37%)	0,001
Zawał mięśnia sercowego	174 (4%)	168 (4%)	-7% (-27% do 10%)	0,491

*skorygowany o wartości wyjściowe ciśnienia krwi i czynniki prognostyczne Framingham

W badaniu LIFE zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania nowo rozpoznanej cukrzycy o 25% w grupie losartanu w porównaniu z grupą atenololu.

W badaniu LIFE nie zaobserwowano różnic w częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ani zawału mięśnia sercowego pomiędzy grupami losartanu i atenololu.

W badaniu LIFE zaobserwowano zmniejszenie całkowitej śmiertelności o 10% w grupie losartanu w porównaniu z grupą atenololu (p=0,128).

W badaniu LIFE zaobserwowano zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca o 12% w grupie losartanu w porównaniu z grupą atenololu (p=0,075).

W badaniu LIFE zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania migotania przedsionków o 33% w grupie losartanu w porównaniu z grupą atenololu (p<0,001).

W badaniu LIFE zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu u pacjentów rasy czarnej o 24% w grupie losartanu w porównaniu z grupą atenololu (p=0,098).

W badaniu LIFE zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu u pacjentów rasy białej o 27% w grupie losartanu w porównaniu z grupą atenololu (p=0,001).

Leczenie chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę (badanie RENAAL)
W badaniu RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z udziałem 1513 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę, losartan (w dawce 50 mg, zwiększanej w razie potrzeby do 100 mg) porównywano z placebo w odniesieniu do wpływu na częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, końcowe stadium choroby nerek (ESRD) lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Wszyscy pacjenci otrzymywali konwencjonalne leczenie przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).

W badaniu RENAAL losartan zmniejszał ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego o 16% (p=0,024) w porównaniu z placebo. Losartan zmniejszał ryzyko podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25% (p=0,006) i ryzyko wystąpienia ESRD o 29% (p=0,002) w porównaniu z placebo. Losartan nie wpływał na śmiertelność ogólną. Losartan zmniejszał białkomocz o 35% (p<0,001) w porównaniu z placebo. Losartan zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca o 32% (p=0,005) w porównaniu z placebo.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca (badania ELITE I, ELITE II i HEAAL)
W badaniu ELITE I (Evaluation of Losartan In The Elderly) z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z udziałem 722 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z niewydolnością serca (NYHA II-IV) i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 40%, losartan (w dawce 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem (w dawce 50 mg trzy razy na dobę) w odniesieniu do wpływu na czynność nerek. W badaniu ELITE I nie zaobserwowano istotnych różnic w czynności nerek pomiędzy grupami losartanu i kaptoprylu.

W badaniu ELITE II (Evaluation of Losartan In The Elderly II) z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z udziałem 3152 pacjentów w wieku ≥ 60 lat z niewydolnością serca (NYHA II-IV) i LVEF ≤ 40%, losartan (w dawce 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem (w dawce 50 mg trzy razy na dobę) w odniesieniu do wpływu na śmiertelność ogólną. W badaniu ELITE II nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy grupami losartanu i kaptoprylu.

W badaniu HEAAL (Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z udziałem 3846 pacjentów z niewydolnością serca (NYHA II-IV) i LVEF ≤ 40%, losartan (w dawce 150 mg raz na dobę) porównywano z losartanem (w dawce 50 mg raz na dobę) w odniesieniu do wpływu na złożony punkt końcowy obejmujący zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. W badaniu HEAAL losartan w dawce 150 mg raz na dobę zmniejszał ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego o 10% (p=0,027) w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg raz na dobę.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z udziałem 177 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, losartan (w dawce 0,7 mg/kg mc. raz na dobę, zwiększanej w razie potrzeby do 1,4 mg/kg mc. raz na dobę) porównywano z placebo w odniesieniu do wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Losartan zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w sposób zależny od dawki. Skuteczność losartanu w dawce 0,7 mg/kg mc. raz na dobę była podobna do skuteczności losartanu w dawce 50 mg raz na dobę u dorosłych, a skuteczność losartanu w dawce 1,4 mg/kg mc. raz na dobę była podobna do skuteczności losartanu w dawce 100 mg raz na dobę u dorosłych. Losartan był dobrze tolerowany.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Losartan jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność systemowa losartanu wynosi około 33%. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) losartanu i jego aktywnego metabolitu występuje odpowiednio po około 1 godzinie i 3-4 godzinach po podaniu doustnym. Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na biodostępność losartanu.

Dystrybucja
Losartan i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza, głównie z albuminą, w ponad 99%. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 l. Badania na szczurach wykazały, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Metabolizm
Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnego metabolitu karboksykwasu (E-3174), który jest odpowiedzialny za większość działania farmakologicznego losartanu. Około 14% podanej dawki losartanu jest przekształcane do aktywnego metabolitu. Oprócz aktywnego metabolitu, powstają nieaktywne metabolity, w tym dwa główne metabolity powstające w wyniku hydroxylowania pierścienia butylowego i jeden mniej ważny metabolit – N-2-tetrazolowy glukuronid.

Eliminacja
Klirens losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi około 600 ml/min i 50 ml/min, odpowiednio. Okres półtrwania losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi około 2 godzin i 6-9 godzin, odpowiednio. Około 4% dawki losartanu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci aktywnego metabolitu. Wydalanie losartanu i jego aktywnego metabolitu odbywa się przez nerki i z żółcią. Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit wykazują liniową farmakokinetykę po podaniu doustnym losartanu w dawce do 200 mg.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Stężenie losartanu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się istotnie od stężenia u młodszych pacjentów. Stężenie aktywnego metabolitu u pacjentów w podeszłym wieku jest około 2 razy większe niż u młodszych pacjentów. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym losartanu i jego aktywnego metabolitu u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszą populacją. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Stężenie losartanu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie różni się istotnie od stężenia u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Stężenie aktywnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest około 2 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirens losartanu i jego aktywnego metabolitu jest zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym losartanu i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby stężenie losartanu w osoczu jest około 5 razy większe, a stężenie aktywnego metabolitu jest około 1,7 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Klirens losartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest zmniejszony. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież
Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu została zbadana u 49 dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu u dzieci były podobne do stężeń u dorosłych przy porównywalnych dawkach wagowych. Profil farmakokinetyczny losartanu i jego aktywnego metabolitu u dzieci i młodzieży jest zgodny z profilem u dorosłych.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach toksyczności, genotoksyczności i kancerogenności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów i królików nie stwierdzono zaburzeń płodności. Stwierdzono jednak toksyczność dla zarodka i płodu, w tym zwiększoną śmiertelność płodów i resorpcję, opóźnienie kostnienia i nieprawidłowości naczyniowe nerek. Te działania są spodziewane w przypadku leków wpływających na układ renina-angiotensyna. W badaniach na szczurach stwierdzono, że losartan i jego aktywny metabolit przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach na szczurach stwierdzono, że losartan i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka.

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Skład tabletki:

• celuloza mikrokrystaliczna
• laktoza jednowodna
• karboksymetyloskrobia sodowa
• magnezu stearynian

Skład otoczki:

• hypromeloza
• laktoza jednowodna
• tytanu dwutlenek
• polietylenoglikol 3000
• triacetyna
• żelaza tlenek czerwony (E 172)
• żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

4 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Lek przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/PCV zawierające 10 lub 30 tabletek, w tekturowym pudełku.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 4811

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 marca 2000
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 grudnia 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO