Mycosyst, Kapsułki (200 mg)

Ulotka: Mycosyst, Kapsułki (200 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycosyst, 200 mg, kapsułki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 200 mg flukonazolu (Fluconazolum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 148,5 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka.
Żelatynowa kapsułka barwy białej, z ciemnoniebieskim wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 0.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu:

• kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (patrz punkt 4.4);
• kokcydioidomykozy (patrz punkt 4.4);
• inwazyjnych kandydoz;
• drożdżakowych zakażeń błon śluzowych, w tym: zakażenia gardła, przełyku, występowania drożdżaków w moczu oraz przewlekiego drożdżakowego zakażenia skóry i błon śluzowych;
• przewlekłego zanikowego drożdżakowego zapalenia jamy ustnej (związanego ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;
• drożdżycy pochwy, ostrej lub nawracającej, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;
• drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;
• grzybie skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupieżu pstrego, zakażeń drożdżakowych skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;
• grzybicy paznokci (anychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów;
• nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów;
• w celu zmniejszenia częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);
• w zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (takich jak pacjenci z nowotworami krwi, otrzymujący chemioterapię lub pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)).

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat:
Produkt leczniczy Mycosyst stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Produkt leczniczy Mycosyst można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych; jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawkę należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego.

Jeżeli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia objawów klinicznych i mikrobiologicznych zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dla dawek, których nie można uzyskać z pomocą kapsulek o tej mocy, na rynku dostępne są inne moce tego produktu leczniczego.

Dorośli

Wskazania	Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych	Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: od 200 mg do 400 mg raz na dobę.	Zwykle co najmniej od 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
– Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów	200 mg raz na dobę.	Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
Kokcydioidomykoza	Od 200 mg do 400 mg raz na dobę.	Od 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, a zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę.
Kandydozy inwazyjne	Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg raz na dobę.	Na ogół czas leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii.
Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej i gardła	Dawka nasycająca: od 200 mg do 400 mg pierwszej dobry. Następna dawka: od 100 mg do 200 mg raz na dobę.	Od 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej i gardła). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Kandydoza przełyku	Dawka nasycająca: od 200 mg do 400 mg pierwszej dobry. Następna dawka: od 100 mg do 200 mg raz na dobę.	Od 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Występowanie drożdżaków w moczu	Od 200 mg do 400 mg raz na dobę.	Od 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Przewlekła zanikowa kandydoza	50 mg raz na dobę.	14 dni.
– Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych	Od 50 mg do 100 mg raz na dobę.	Do 28 dni. Dłuższe okresy stosowania, zależnie od ciężkości zakażenia lub współistniejącego osłabienia czynności układu immunologicznego oraz zakażenia.
Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej i gardła	Od 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień.	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Kandydoza przełyku	Od 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień.	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego.
Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy – Drożdżakowe zapalenie żołędzi	150 mg	Pojedyncza dawka.
– Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku)	150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień.	Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy.
Grzybice skóry – Grzybica stóp – Grzybica tułowia – Grzybica podudzi – Zakażenia drożdżakowe	150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę.	Od 2 do 4 tygodni; grzybica stóp może wymagać leczenia do 6 tygodni.
– Łupież pstry	Od 300 mg do 400 mg raz na tydzień.	Od 1 do 3 tygodni.
	50 mg raz na dobę.	Od 2 do 4 tygodni.
– Grzybica paznokci (onychomikoza)	150 mg raz na tydzień.	Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia (wyrośnięcia niezakażonego paznokcia). Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni i stopy wynosi odpowiednio od 3 do 6 miesięcy oraz od 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak znacząco różnić się u poszczególnych osób oraz w zależności od wieku. Po wyleczeniu długotrwałego i przewlekłego zakazania paznokcie czasami pozostają zniekształcone.
Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenia	Od 200 mg do 400 mg raz na dobę.	Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofilów zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Dawkowanie należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”).

Zaburzenia czynności nerek
Mycosyst jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać od 50 do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny (mL/min)	Procent dawki zalecanej
>50	100%
≤50 (bez hemodializ)	50%
Hemodializy	100% po każdej hemodializie

Pacjentom hemodializowanym należy po każdej hemodializie podawać 100% zalecanej dawki. W dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby
Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, czas leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Mycosyst podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Zaburzenia czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (od 0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)
W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Niemowlęta małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie	Dawkowanie	Zalecenia
– Kandydoza błon śluzowych	Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę.	Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi.
– Kandydozy inwazyjne – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych	Dawka: od 6 do 12 mg/kg mc. raz na dobę	W zależności od ciężkości choroby.
– Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu	Dawka: 6 mg/kg mc. raz na dobę	W zależności od ciężkości choroby.
– Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością	Dawka: od 3 do 12 mg/kg mc. raz na dobę	W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz Dawkowanie u dorosłych).

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)
Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa	Dawkowanie	Zalecenia
Noworodki (od 0 do 14 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny.
Noworodki (od 15 do 27 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin.	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania
Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

Lekarz powinien przepisać produkt o najbardziej odpowiedniej postaci farmaceutycznej i mocy w zależności od wieku i masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

Kapsułka nie jest odpowiednia do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Płynne preparaty doustne flukonazolu są bardziej odpowiednie dla tej populacji. Lek Mycosyst nie jest dostępny w postaci płynnej. U niemowląt i małych dzieci powinien być zastosowany alternatywny produkt zawierający tę samą substancję czynną (flukonazol).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub więcej.

Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolicowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica owłosionej skóry głowy
Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu leczniczego Mycosyst nie należy stosować w grzybicy owłosionej skóry głowy.

Kandydoza
Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków Candida.

Kryptokokoza
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy
Ketokonazol jest znany jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co można obserwować, choć w rzadkich przypadkach, także w odniesieniu do flukonazolu.
Niewydolność kory nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonem opisano w punkcie 4.5. „Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze”.

Wątroba i drogi żółciowe
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy
Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. Flukonazol powoduje wydłużenie odstępu QT poprzez zahamowanie prostowniczego prądu kanału potasowego (Ik). Wydłużenie odstępu QT spowodowane przez inne produkty lecznicze (takie jak amiodaron) może nasilić się przez zahamowanie aktywności cytochromu P450 (CYP) 3A4. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków, które mogły powodować zaburzenia rytmu serca. Pacjenci z hipokaliemią oraz zaawansowaną niewydolnością serca są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych oraz torsades de pointes.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolicowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna
Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla CYP3A4. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne
Podczas leczenia flukonazolem u pacjentów rzadko występowały złuszczające reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella). Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta leczonego z powodu powierzchownej grzybicy wystąpi wysypka, którą uważa się za spowodowaną przez flukonazol, należy przerwać dalsze stosowanie produktu leczniczego. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjentów leczonych z powodu inwazyjnych i (lub) układowych zakażeń grzybiczych, pacjentów należy uważnie obserwować oraz odstawić leczenie flukonazolem w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego.

Nadwrażliwość
Rzadko opisywano przypadki wystąpienia anafilaksji (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450
Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Mycosyst i jednocześnie leczonych produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane z udziałem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna
Należy dokładnie kontrolować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę z terfenadyną (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancja pomocnicza
Ten produkt leczniczy zawiera 148,5 mg laktozy w kapsułce. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych jest przeciwwskazane

Cyzapryd
Zgłaszano przypadki incydentów kardiologicznych, w tym torsades de pointes, u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i cyzapryd. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc. Jednoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Astemizol
Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszyć klirens astemizolu, co powoduje zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu. Astemizol jest metabolizowany przez CYP3A4. Zwiększone stężenie astemizolu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach może powodować występowanie groźnych dla życia arytmii komorowych, w tym torsades de pointes. Jednoczesne leczenie flukonazolem i astemizolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd
Chociaż nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących interakcji, jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu może prowadzić do zahamowania metabolizmu pimozydu. Uważa się, że zwiększone stężenie pimozydu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach może powodować występowanie groźnych dla życia arytmii komorowych, w tym torsades de pointes. Jednoczesne leczenie flukonazolem i pimozydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna
Chociaż nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących interakcji, jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny może prowadzić do zahamowania metabolizmu chinidyny. Uważa się, że zwiększone stężenie chinidyny może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach może powodować występowanie groźnych dla życia arytmii komorowych, w tym torsades de pointes. Jednoczesne leczenie flukonazolem i chinidyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny potencjalnie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności, w tym wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes, a zatem jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych nie jest zalecane

Halofantryna
Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych wymaga dostosowania dawki lub innych środków ostrożności

Hydrochlorotiazyd
Jednorazowe podanie 100 mg flukonazolu po wielokrotnym stosowaniu hydrochlorotiazydy powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Chociaż nie przeprowadzono dalszych badań, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia podobnego efektu podczas stosowania wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydy.

Terfenadyna
Ponieważ jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub więcej, z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), kontrolę pacjentów przyjmujących flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę w skojarzeniu z terfenadyną należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
U niektórych pacjentów zakażonych HIV leczonych jednocześnie zydowudyną i flukonazolem stwierdzono zwiększenie stężenia zydowudyny. Należy rozważyć monitorowanie występowania działań niepożądanych zydowudyny.

Fenytoina
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i fenytoiny może powodować klinicznie istotne zwiększenie stężenia fenytoiny. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania obu leków należy kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu i odpowiednio dostosować jej dawkę, tak aby utrzymać stężenie terapeutyczne.

Cyklosporyna
U pacjentów z przeszczepioną nerką, u których flukonazol stosowano w dawce 200 mg/dobę, średnie stężenie cyklosporyny w osoczu zwiększyło się stopniowo. Jednak przy wielokrotnym stosowaniu 100 mg/dobę flukonazolu nie obserwowano istotnego wpływu na stężenie cyklosporyny u pacjentów z przeszczepioną nerką. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyklosporyny należy kontrolować stężenie cyklosporyny w osoczu i odpowiednio dostosować jej dawkę.

Teofilina
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i teofiliny powoduje zwiększenie średnich stężeń teofiliny w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny i kontrolowanie jej stężenia w osoczu.

Zydowudyna
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i zydowudyny powoduje zwiększenie stężeń zydowudyny w osoczu i zwiększenie jej biodostępności. Należy rozważyć monitorowanie występowania działań niepożądanych zydowudyny.

Chlorpropanid
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chlorpropanidu powoduje zwiększenie obszaru pod krzywą (AUC) dla chlorpropanidu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania obu leków należy kontrolować stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosować dawkę chlorpropanidu.

Leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika)
Flukonazol, stosowany w dawce jednorazowej 50 mg/dobę, powoduje przedłużenie okresu półtrwania chlorpropanidu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania flukonazolu i pochodnych sulfonylomocznika (takich jak glibenklamid, gliklazyd, glipizyd) należy kontrolować stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego.

Karbamazepina
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i karbamazepiny powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu. Należy kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu i odpowiednio dostosować jej dawkę.

Sirolimus
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i sirolimusa powoduje zwiększenie stężenia sirolimusa w osoczu. Należy kontrolować stężenie sirolimusa w osoczu i odpowiednio dostosować jego dawkę.

Alfentanyl
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i alfentanilu powoduje przedłużenie okresu półtrwania alfentanilu, prawdopodobnie na skutek hamowania przez flukonazol izoenzymu CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanilu.

Fentanyl
Jedno z badań wykazało, że flukonazol znacząco hamuje metabolizm fentanylu. Wystąpiły poważne działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu.

Midazolam
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i midazolamu powoduje znaczące zwiększenie stężenia midazolamu oraz innych farmakodynamicznych działań midazolamu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania obu leków należy kontrolować pacjenta pod kątem specyficznych działań midazolamu i odpowiednio dostosować jego dawkę.

Tofacitinib
Jednoczesne stosowanie flukonazolu (silny inhibitor CYP2C19 i umiarkowany inhibitor CYP3A4) z tofacitinibem powoduje zwiększenie ekspozycji na tofacitinib. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania flukonazolu i tofacitinibu może być konieczne dostosowanie dawki tofacitinibu.

Leki wydłużające odstęp QT
Flukonazol w połączeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Warfaryna
U pacjentów otrzymujących jednocześnie kumarynowe leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna i flukonazol, obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania flukonazolu i kumarynowych leków przeciwzakrzepowych należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.

Ryfampicyna
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. U pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Izoniazyd
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i izoniazydu powoduje zmniejszenie stężenia flukonazolu w osoczu. U pacjentów otrzymujących jednocześnie izoniazyd należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Hydrochlorotiazyd
Jednorazowe podanie 100 mg flukonazolu po wielokrotnym stosowaniu hydrochlorotiazydy powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Chociaż nie przeprowadzono dalszych badań, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia podobnego efektu podczas stosowania wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydy.

Leki wpływające na wydzielanie kwasu żołądkowego
Leki wpływające na wydzielanie kwasu żołądkowego nie wpływają na wchłanianie flukonazolu.

Prednizon
Opisano przypadki niewydolności kory nadnerczy związanej z jednoczesnym stosowaniem flukonazolu i prednizonu. Mechanizm i znaczenie kliniczne tego działania nie są znane.

Leki metaboliczne z udziałem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4
Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Mycosyst i jednocześnie leczonych produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane z udziałem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol zwiększa stężenie w osoczu i AUC następujących leków:

• Amitryptylina, nortryptylina
• Celekoksyb
• Dapson
• Blokery kanału wapniowego (np. felodypina, lercanidypina, nifedypina, werapamil)
• Losartan
• Loperamid
• Metadon
• Miwakurium
• Nateglinid
• Nortryptylina
• Warfaryna

Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków.

Flukonazol zwiększa stężenie w osoczu następujących leków:

• Alprazolam, midazolam, triazolam
• Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus
• Fenytoina, karbamazepina
• Statyny (atorwastatyna, fluwastatyna, symwastatyna)
• Sirolimus
• Winkrystyna

Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków.

Flukonazol zmniejsza stężenie w osoczu następujących leków:

• Erytromycyna

Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Badania na zwierzętach wykazały, że flukonazol wywiera działanie embriotoksyczne i teratogenne. Dane dotyczące stosowania flukonazolu u kobiet w ciąży są ograniczone. Nie zaleca się stosowania flukonazolu w ciąży, z wyjątkiem zakażeń grzybiczych zagrażających życiu lub zakażeń, w przypadku których nie można zastosować bezpieczniejszego leczenia przeciwgrzybiczego. Podczas leczenia flukonazolem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Flukonazol przenika przez łożysko. Stosowanie flukonazolu w I trymestrze ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych u dziecka. W kilku opisach przypadków podawano informacje o charakterystycznym wzorcu wad wrodzonych u niemowląt narażonych na wysokie dawki flukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) w czasie ciąży. Wady wrodzone dotyczyły czaszki, twarzy, kości i serca. Jeśli flukonazol został zastosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zaszła w ciążę podczas stosowania leku, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią
Flukonazol przenika do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu. Stosunek stężeń w mleku do stężeń w osoczu wynosi 0,98. Nie należy stosować flukonazolu u kobiet karmiących piersią, chyba że korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka.

Płodność
Badania na szczurach nie wykazały wpływu flukonazolu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia flukonazolem mogą wystąpić zawroty głowy lub drgawki. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane flukonazolu w oparciu o doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu, pogrupowane według klasy układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Często: leukopenia, małopłytkowość
• Niezbyt często: agranulocytoza, neutropenia
• Rzadko: niedokrwistość aplastyczna

Zaburzenia układu immunologicznego

• Rzadko: reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka, świąd)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

• Często: zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów w osoczu, zmniejszenie stężenia potasu w osoczu
• Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu

Zaburzenia psychiczne

• Często: bezsenność, senność

Zaburzenia układu nerwowego

• Bardzo często: ból głowy
• Często: zawroty głowy, drgawki, parestezje, zaburzenia smaku
• Bardzo rzadko: wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, torsades de pointes (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

• Bardzo często: ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty
• Często: niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT, AST, fosfatazy alkalicznej)
• Rzadko: żółtaczka, cholestaza, zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby, martwica wątroby, uszkodzenie wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Często: wysypka, pokrzywka, wypadanie włosów
• Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy, złuszczające choroby skóry (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Rzadko: zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu

Dodatkowe informacje dotyczące dzieci
U dzieci profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci były: wymioty (5,3%), ból brzucha (2,7%), nudności (2,4%) i biegunka (2,0%).

Zmiany parametrów hematologicznych i klinicznych badań czynności wątroby oraz wskaźników czynności nerek odnotowano z podobną częstością jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.
Kod ATC: J02AC01.

Mechanizm działania
Flukonazol jest wysoce selektywnym inhibitorem biosyntezy ergosterolu w komórce grzyba. Biosynteza ergosterolu u ssaków nie ulega zahamowaniu. Aktywność flukonazolu jest specyficzna dla grzybów.

Działanie przeciwgrzybicze
Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vitro i w zakażeniach u zwierząt laboratoryjnych, wywołanych przez różne szczepy grzybów. Działa on przeciwko większości szczepów z następujących mikroorganizmów, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych:

• Candida albicans, Candida glabrata (wiele szczepów jest opornych in vitro), Candida parapsilosis, Candida tropicalis
• Cryptococcus neoformans

Następujące dane dotyczące wrażliwości in vitro dostępne są jedynie w celach informacyjnych.

Próg wrażliwości:

• Dla drożdżaków: S ≤ 2 µg/mL, I 4 µg/mL, R ≥ 8 µg/mL
• Dla Cryptococcus: S ≤ 8 µg/mL, I 16-32 µg/mL, R ≥ 64 µg/mL

Szczepy, dla których oporność może być problemem:

• Candida krusei powinna być uważana za oporną na flukonazol. Oporność na flukonazol u gatunków Candida innych niż C. albicans i C. krusei jest rzadka, chociaż szczególnie u pacjentów wcześniej leczonych azolami, mogą występować szczepy oporne.
• W przypadku innych grzybów (np. Cryptococcus neoformans) oporność na flukonazol może rozwinąć się po długotrwałym leczeniu.

Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vitro przeciwko następującym mikroorganizmom, jednak znaczenie kliniczne nie jest znane:

• Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae, Candida rugosa
• Aspergillus fumigatus (wrażliwość in vitro nie koreluje z odpowiedzią kliniczną)
• Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum
• Microsporum canis, Microsporum gypseum
• Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis

Flukonazol nie wykazuje działania przeciwko:

• Aspergillus flavus, Aspergillus niger
• Fusarium spp.
• Mucor spp.
• Scedosporium spp.
• Scopulariopsis spp.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie flukonazolu po podaniu doustnym jest szybkie i prawie całkowite. Stężenie w osoczu (i względna biodostępność) po podaniu doustnym jest podobne do stężenia po podaniu dożylnym. Stężenie maksymalne w osoczu po podaniu doustnym na czczo osiągane jest po 0,5 do 1,5 godziny, a okres półtrwania w osoczu wynosi około 30 godzin. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki. Stężenie w stanie równowagi osiągane jest w ciągu 5-10 dni po rozpoczęciu leczenia (dawki wielokrotne).

Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie flukonazolu po podaniu doustnym.

Flukonazol charakteryzuje się niskim wiązaniem z białkami osocza (11-12%).

Flukonazol wykazuje dobrą penetrację do wszystkich badanych płynów ustrojowych. Stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 80% stężeń w osoczu.

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; około 80% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 11% w postaci metabolitów.

Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono krążenia wątrobowo-jelitowego.

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin.

Dzieci
U noworodków w pierwszych 2 tygodniach życia stężenia flukonazolu w osoczu są takie same jak u małych dzieci. Okres półtrwania flukonazolu u noworodków jest znacznie dłuższy. U noworodków w wieku 1 i 2 tygodni okres półtrwania wynosi średnio 30 godzin, natomiast u noworodków w wieku 3 i 4 tygodni okres półtrwania wynosi średnio 25 godzin. U dzieci okres półtrwania flukonazolu jest krótszy niż u dorosłych i wynosi 20 godzin u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 13 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce flukonazolu w porównaniu z młodymi dorosłymi.

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwowano wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu. U pacjentów z klirensem kreatyniny >50 ml/min nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (bez hemodializy) należy dostosować dawkę (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (od łagodnej do umiarkowanej marskości wątroby) nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce flukonazolu.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, opierając się na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjale rakotwórczym.

Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach wykazały zmiany poronne przy wysokich dawkach. Zmiany szkieletowe obserwowano u potomstwa szczurów otrzymujących wysokie dawki. Nie zaobserwowano działania teratogennego.

6. INNE INFORMACJE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, skrobia kukurydziana, koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu.
Skład otoczki kapsułki: tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czarny (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), żelatyna.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne przechowywanie

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Kapsułki pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej, umieszczone w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 kapsułek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania

Brak specjalnych instrukcji.

6.7 Podmiot odpowiedzialny

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

6.8 Data zatwierdzenia

Data pierwszej autoryzacji: 20.06.2005
Data ostatniej odnowienia: 20.06.2015