Atrox 20, Tabletki powlekane

Ulotka: Atrox 20, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ATROX 10, 10 mg, tabletki powlekane
ATROX 20, 20 mg, tabletki powlekane
ATROX 40, 40 mg, tabletki powlekane
ATROX, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Atrox 10:
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 10,34 mg atorwastatyny wapniowej.

Atrox 20:
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 20,68 mg atorwastatyny wapniowej.

Atrox 40:
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 41,36 mg atorwastatyny wapniowej.

Atrox, 80 mg:
Jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 82,72 mg atorwastatyny wapniowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana produktu Atrox 10 zawiera 38,12 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana produktu Atrox 20 zawiera 76,24 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana produktu Atrox 40 zawiera 152,47 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana produktu Atrox, 80 mg zawiera 304,96 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Atrox 10:
białe, okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

Atrox 20:
białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

Atrox 40:
białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

Atrox, 80 mg:
białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atrox jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadająca typom IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Atrox jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atrox pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem Atrox.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia
U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Zalecana początkowa dawka wynosi 10 mg atorwastatyny na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie, można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym
W badaniach nad prevencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.

Upośledzenie czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby
Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atrox jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u osób powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia
Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone.

Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat.

Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania
Atrox podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Atrox można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Atrox jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy;
• w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6);
• otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z piberntaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania atorwastatyny, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz, powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotną wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atrox (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atrox pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwiemy), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

• upośledzenie czynności nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym;
• wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów;
• choroby wątroby w wywiadzie i (lub) picie dużych ilości alkoholu;
• u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy;
• w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.
Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.
• Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatyne, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić.
• Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.
• Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.
• Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenie de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Atrox. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV), (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać leczenie statynami na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Atrox i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Atrox u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m[2], ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Atrox zawiera laktozę. Produkt ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w zalecanej jednostce dawkowania, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportu

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta. Nie należy stosować jednocześnie gemfibrozylu i atorwastatyny (patrz punkt 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Stosowanie niacyny w dawkach hipolipemizujących (≥ 1 g/dobę) w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta.

Kolestypol

Jednoczesne stosowanie kolestypolu powoduje nieznaczne obniżenie biodostępności atorwastatyny. Jednakże, ponieważ działanie atorwastatyny przy stosowaniu obu produktów leczniczych jest dodatkowe, atorwastatynę można podawać jednocześnie z żywicami wiążącymi kwasy żółciowe, pod warunkiem, że atorwastatyna jest przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 4 godziny po przyjęciu żywicy.

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, ponieważ oba leki mogą powodować miopatię. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta.

Antybiotyki przeciwbakteryjne

Nie należy stosować atorwastatyny jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania daptomycyny z atorwastatyną, należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Atrox, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV)

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.2).

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane leki

Atorwastatyna może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu. W związku z tym pacjenci otrzymujący jednocześnie atorwastatynę i digoksynę powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów klinicznych toksyczności digoksyny.

W badaniach klinicznych atorwastatyna powodowała różne stopnie obniżenia stężenia triglicerydów u niektórych pacjentów, co może wpływać na działanie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol. Podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol, zaobserwowano średnie zwiększenie AUC odpowiednio o 30% i 20%. Należy wziąć to pod uwagę przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego.

W badaniach klinicznych atorwastatyna nie wpływała na farmakokinetykę fenprokumonu ani warfaryny. Jednakże, doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że w przypadku stosowania skojarzonego z warfaryną może dochodzić do wydłużenia czasu protrombinowego. W związku z tym, u pacjentów otrzymujących kumaryny należy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną oznaczyć czas protrombinowy i często go monitorować, aby zapewnić, że nie dojdzie do znaczących zmian w tym czasie. Po rozpoczęciu leczenia atorwastatyną lub po zmianie jej dawki należy przeprowadzić takie same monitorowanie. Atorwastatyna nie była związana z krwawieniem ani ze zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku, cukrzycy, zastoinowej niewydolności serca, chorobie nerek w stadium 3 lub 4, nie wykazano klinicznie istotnego działania atorwastatyny na klirens nerkowy lub stężenie w osoczu kreatyniny.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych na atorwastatynę

Grupa leków	Leki	Wpływ na stężenie atorwastatyny	Zalecenia dotyczące dawkowania
Silne inhibitory CYP3A4	Telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, sakwinawir), itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, cyklosporyna, delawirdyna	Zwiększenie stężenia atorwastatyny	Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.
	Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV zawierające elbaswir z grazoprewirem	Zwiększenie stężenia atorwastatyny	U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.2).
	Styrypentol	Zwiększenie stężenia atorwastatyny	Należy unikać jednoczesnego stosowania ze styrypentolem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.
Umiarkowane inhibitory CYP3A4	Erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol	Zwiększenie stężenia atorwastatyny	Należy rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4.
Inhibitory transportu	Cyklosporyna	Zwiększenie stężenia atorwastatyny	W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności.
Gemfibrozyl	Gemfibrozyl	Zwiększenie stężenia atorwastatyny	Nie należy stosować jednocześnie gemfibrozylu i atorwastatyny (patrz punkt 4.4).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Stosowanie produktu Atrox jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

Bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach wykazano śmiertelność wśród płodów i noworodków. Nie ma danych dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży.

Produkt Atrox należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie w przypadku, gdy zachodzi małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Atrox.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu Atrox jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Nie wiadomo, czy atorwastatyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Dostępne dane na temat zwierząt wskazują, że atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka. Produktu Atrox nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu atorwastatyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu atorwastatyny na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu atorwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, biorąc pod uwagę profil działań niepożądanych, nie oczekuje się, aby produkt Atrox miał wpływ na te zdolności. Należy jednak pamiętać, że u niektórych pacjentów mogą występować zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Atrox, zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane są wymienione według klasy układów narządów MedDRA i częstości występowania. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: małopłytkowość.
Nieznana częstość: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana częstość: reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, skurcz oskrzeli).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: anoreksja, hiperglikemia.
Nieznana częstość: hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne
Nieznana częstość: koszmary senne, zaburzenia pamięci, splątanie, depresja, omamy, agresywne zachowanie, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, bezsenność.
Niezbyt często: senność.
Nieznana częstość: neuropatia obwodowa (w tym parestezje), zaburzenia smaku, amnezja.

Zaburzenia oka
Nieznana częstość: niewyraźne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika
Nieznana częstość: utrata słuchu.

Zaburzenia serca
Nieznana częstość: kołatanie serca.

Zaburzenia naczyniowe
Nieznana częstość: zapalenie naczyń.

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, ból brzucha.
Nieznana częstość: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST).
Rzadko: zapalenie wątroby, cholestaza.
Nieznana częstość: żółtaczka, marskość wątroby, ostra niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka.
Niezbyt często: świąd, pokrzywka.
Rzadko: wypadanie włosów.
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.
Nieznana częstość: osutka grudkowo-plamista, reakcje nadwrażliwości skórnej.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle stawów, bóle mięśni, skurcze mięśni.
Niezbyt często: bóle pleców.
Rzadko: miopatia, rabdomioliza.
Bardzo rzadko: zapalenie ścięgna, czasami powikłane zerwaniem ścięgna.
Nieznana częstość: immunozależna miopatia martwicza (IMNM), bóle mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle szyi.
W bardzo rzadkich przypadkach może dojść do śmiertelnej rabdomiolizy w wyniku niewydolności nerek.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nieznana częstość: niewydolność nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieznana częstość: ginekomastia, zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy.
Nieznana częstość: złe samopoczucie, gorączka.

Badania
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi.
Niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.
Nieznana częstość: zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

U dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat, które otrzymywały atorwastatynę w dawce 10–20 mg/dobę przez 26 tygodni, profil bezpieczeństwa i tolerancja były ogólnie podobne do tych obserwowanych u dorosłych (patrz punkt 5.1). W tym badaniu nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4).

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenie de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05.

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest syntetycznym, wybiórczym, konkurencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Reduktaza HMG-CoA katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, co jest wczesnym etapem w biosyntezie cholesterolu. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein, hamując biosyntezę cholesterolu w wątrobie i zwiększając liczbę receptorów LDL (LDL-R) na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do zwiększonego wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego i apolipoproteiny B (apo B) zarówno u pacjentów z homozygotyczną, jak i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, z hipercholesterolemią nie rodzinną oraz z mieszaną hiperlipidemią. Atorwastatyna powoduje również zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C).

Dane kliniczne

Hipercholesterolemia

W badaniach klinicznych atorwastatyna była skuteczna w zmniejszaniu stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią. Skuteczność zaobserwowano również u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniu ASCOT-LLA wykazano, że atorwastatyna w dawce 10 mg/dobę znacząco zmniejsza częstość występowania poważnych incydentów wieńcowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym stężeniem cholesterolu.

W badaniu CARDS wykazano, że atorwastatyna w dawce 10 mg/dobę znacząco zmniejsza częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu z udziałem pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną atorwastatyna zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o średnio 26%.

Udar krwotoczny

W badaniu SPARCL u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA, stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1-2 godzin. Biodostępność absolutna wynosi około 14%. Biodostępność ogólnoustrojowa aktywności hamowania reduktazy HMG-CoA jest około 30% niższa niż biodostępność po podaniu dożylnym, co jest spowodowane efektem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się w ponad 98% z białkami osocza.

Metabolizm
Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) do aktywnych metabolitów ortro- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów utleniania beta. In vitro, metabolity ortro- i parahydroksylowane wykazują aktywność farmakologiczną odpowiadającą około 70% aktywności atorwastatyny.

Eliminacja
Atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią po metabolizmie w wątrobie. Okres półtrwania atorwastatyny w osoczu wynosi około 14 godzin. Średni klirens ogólnoustrojowy wynosi około 600 ml/min.

Specjalne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności nerek
Stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej skuteczność nie ulegają zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Upośledzenie czynności wątroby
Stężenie atorwastatyny w osoczu jest znacznie zwiększone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Osoby w podeszłym wieku
Stężenie atorwastatyny w osoczu jest wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z osobami młodymi. Dane kliniczne nie wskazują na różnice w skuteczności i bezpieczeństwie między osobami w podeszłym wieku a młodymi.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat jest podobna do obserwowanej u dorosłych.

Polimorfizm genetyczny
U nosicieli genotypu c.521CC transportera OATP1B1 obserwowano około 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w porównaniu z nosicielami genotypu c.521TT.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Wapnia węglan
• Laktoza jednowodna
• Kroskarmeloza sodowa
• Hydroksypropyloceluloza
• Polisorbat 80
• Magnezu stearynian

Otoczka tabletki (AquaPolish white 014.11):

• Hypromeloza
• Hydroksypropyloceluloza
• Talk
• Tytanu dwutlenek (E 171)
• Makrogol 6000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.

• Atrox 10, Atrox 20: 30, 60, 90 tabletek powlekanych
• Atrox 40: 10, 30, 60, 90 tabletek powlekanych
• Atrox, 80 mg: 10, 14, 28, 30, 56, 60 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Biofarm Sp. z o.o.
ul. Wałbrzyska 13
60-198 Poznań

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Atrox 10: pozwolenie nr 11246
• Atrox 20: pozwolenie nr 11247
• Atrox 40: pozwolenie nr 11248
• Atrox, 80 mg: pozwolenie nr 20517

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Atrox 10, Atrox 20, Atrox 40: 29 kwietnia 2004 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 września 2013 r.
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Atrox, 80 mg: 31 sierpnia 2012 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 lipca 2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.10.2024