Axtil, Tabletki (10 mg)

Ulotka: Axtil, Tabletki (10 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Axtil, 2,5 mg, tabletki
Axtil, 5 mg, tabletki
Axtil, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Axtil 2,5 mg: każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (158,8 mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).

Axtil 5 mg: każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (96,47 mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).

Axtil 10 mg: każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (193,2mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Axtil 2,5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy żółtej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R2.
Axtil 5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy różowej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R3.
Axtil 10 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy barwy białej do białawej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R4.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:
  • jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienne serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub
  • cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).
• Leczenie schorzeń nerek.
  • Cukrzycowa nefropatia klebuszkowa w początkowej fazie rozpoznana na podstawie mikroalbuminurii.
  • Rozwinięta cukrzycowa nefropatia klebuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1).
  • Rozwinięta niecukrzycowa nefropatia klebuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu co najmniej 3 g na dobę (patrz punkt 5.1).
• Leczenie objawowej niewydolności serca.
• Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawatu mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności związanej z fazą ostrą zawatu mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca; rozpoczęcie stosowania > 48 godzin po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

W przypadku braku odpowiednich dawek produktu Aktil, inne produkty zawierające ramipril jako substancję czynną mogą być stosowane.

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi:
Po rozpoczęciu stosowania leku Aktil może wystąpić niedociśnienie tętnicze; możliwość wystąpienia takiego stanu jest większa u pacjentów, którym jednocześnie podaje się leki moczopędne. Należy w związku z tym zachować ostrożność, ponieważ pacjenci mogą być odwodnieni i/lub mogą mieć niedobór soli mineralnych.
Jeśli to możliwe, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Axtil (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z nadciśnieniem, w przypadku, gdy nie odstawiono leku moczopędnego, stosowanie leku Axtil należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynności nerek i stężenia potasu w surowicy. W okresie późniejszym dawkowanie leku Aktil należy zmodyfikować dążąc do uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4) i wysokością ciśnienia tętniczego.
Axtil można stosować w monoterapii lub skojarzeniu z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa
Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku Aktil powinno następować stopniowo.
U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron po podaniu dawki początkowej może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. W takim przypadku pacjentom zaleca się podanie dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg, zaś rozpoczęcie leczenia powinno nastąpić pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca
Dawkę można podwajać w odstępie dwóch do czterech tygodni, dążąc do uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dopuszczalna dawka leku Aktil wynosi 10 mg na dobę.
Dawka jest zazwyczaj podawana raz dziennie.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Axtil wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.
Zaleca się podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu leczniczego Axtil raz na dobę.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie schorzeń nerek

Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią

Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca
W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg leku Axtil raz dziennie.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca
W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki dobowej do 5 mg leku Axtil po jednym lub dwóch tygodniach, a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.

Pacjenci z niecukrzycową nefropatią klebuszkową i makroproteinuritą ≥ 3 g na dobę

Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca
W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Leczenie objawowej niewydolności serca

Dawka początkowa
U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca
Dawkę leku Axtil należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podawanie leku dwa razy na dobę.

Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawalu mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa
Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawalu mięśnia sercowego pacjentom w stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym; wynosi ona 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg nie jest tolerowana, należy zastosować dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni, a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.

Patrz także informacje dotyczące dawkowania u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi (powyżej).

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca
Dawkę dobową następnie zwiększa się, podwajając ją w odstępach jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej, która wynosi 5 mg dwa razy na dobę.
Dawkę podtrzymującą należy podzielić na 2 dawki dobowe, jeśli jest to możliwe.
Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Nadal brak dostatecznych informacji dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV) zastoinową niewydolnością serca bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. Jeśli podejmie się decyzję o leczeniu takich pacjentów, zaleca się zacząć leczenie od dawki 1,25 mg raz na dobę, zachowując szczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek
Dawka dobowa u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

• jeśli klirens kreatyniny jest większy lub równy 60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 10 mg,
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 5 mg,
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg,
• pacjenci z nadciśnieniem poddawanni hemodializie: ramipryl w niewielkim stopniu ulega dializowaniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2)
U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stosowanie leku Aktil można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza, zaś maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg leku Aktil.

Osoby w podeszłym wieku
Dawka początkowa leku powinna być niższa, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. Należy rozważyć podanie zmniejszonej dawki początkowej 1,25 mg ramiprylu.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie została jeszcze ustalona.
Dostępne obecnie dane dla ramiprylu są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże konkretne zalecenia w sprawie dawkowania nie mogą być ustalone.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się, aby Axtil był przyjmowany każdego dnia o tej samej porze. Axtil można stosować przed, w trakcie lub po posilkach, ponieważ spożywanie pokarmu nie zmienia jego dostępności biologicznej (patrz punkt 5.2). Lek Axtil należy połykać, popijając płynem.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne inhibitory ACE (konwertazy angiotensyny).
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Axtil wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5).
• Obrzek naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub wskutek wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego po podaniu inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)).
• Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi (patrz punkt 4.5).
• Istotne obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Nie wolno podawać ramiprylu pacjentom z niedociśnieniem lub niestabilnych hemodynamicznie.
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Axtil z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji klebuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Częstość
Podawania inhibitorów ACE, takie jak ramipryl, oraz antagonistów receptorów angiotensyny II (Angiotensin II Receptor Antagonists, AIIRA) nie należy rozpoczynać w okresie ciąży. Jeśli podawanie inhibitorów ACE zostanie uznane za niezbędne, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy podawać inne leki przeciwnadciśnieniowe, których profil bezpieczeństwa pozwala na podawanie w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić inhibitory ACE/AIIRA i w razie konieczności rozpocząć inne stosowne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci narazeni na szczególne ryzyko niedociśnienia tętniczego

– Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron
Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry, znaczący spadek ciśnienia tętniczego i obniżenie czynności nerek wskutek hamowania ACE, szczególnie, jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie lek moczopędny podaje się po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

U niżej wymienionych pacjentów należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i poddać nadzorowi lekarskiemu, w tym obserwacji ciśnienia tętniczego:

• pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,
• pacjentów z niewyrównaną zasioinową niewydolnością serca,
• pacjentów z istotnym hemodynamicznie zaburzeniami napływu i odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki mitralnej lub aortalnej),
• pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy drugiej czynnej nerce,
• pacjentów, u których występuje lub może wystąpić niedobór płynów lub soli (w tym pacjenci leczeni lekami moczopędnymi),
• pacjentów z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem,
• pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami wywołującymi niedociśnienie tętnicze.

Zaleca się zazwyczaj skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (u pacjentów z niewydolnością serca należy jednak rozważyć zasadność takiego postępowania korygującego względem ryzyka hiperwolemii).

– Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

– Pacjenci narazeni na ryzyko niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego
Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarza.

– Pacjenci w wieku podeszłym
Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne
Zaleca się, aby przerwać stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola czynności nerek
Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy kontrolować czynność nerek i dostosować dawkę, w szczególności w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Szczególnie ścisłej kontroli wymagają pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Występuje ryzyko upośledzenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym ramipryl, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.8).
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić Axtil.
Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne, obserwować pacjenta, przez conajmniej 12 do 24 godzin i wypisać do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.
U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym Axtil, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy jelit. (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremu niekiedy towarzyszyły nudności lub wymioty.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Axtil. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Axtil wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną.

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania
W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Należy rozważyć czasowe odstawienie leku Axtil przed odczulaniem.

Srężenie potasu w surowicy
Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Neutropenia i agranulocytoza
Rzadko stwierdzano neutropenię i agranulocytozę, a także trombocytopenię i niedokrwistość, podobnie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę białych krwinek, aby wykryć ewentualnie występującą leukopenię. Kontrola powinna być częstsza w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą naczyń (np. toczeń rumieniowaty i twardzina) oraz podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne
Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie wskutek częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny w populacji osób rasy czarnej.

Kaszel
W czasie stosowania inhibitorów ACE stwierdzano kaszel. Kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po zakończeniu leczenia. W ramach rozpoznania różnicowego kaszlu należy rozważyć możliwość występowania kaszlu wywołanego inhibitorem ACE.

Zawartość laktozy
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Zawartość sodu
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane połączenia

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego:

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi, takie jak dializa i hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylomirylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu wskutek zwiększonego zagrożenia ciężkimi reakcjami rzekomoanafilaktycznymi (patrz punkt 4.3).
Jeśli takie leczenie jest niezbędne, należy uwzględnić możliwość zastosowania innego rodzaju błony dializacyjnej lub środka przeciwnadciśnieniowego innej klasy.

Środki ostrożności przy stosowaniu

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas:
Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Leki moczopędne: U pacjentów leczonych lekami moczopędnymi, szczególnie jeśli leczenie moczopędne zostało niedawno rozpoczęte, po rozpoczęciu stosowania leku Axtil może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Wskazane jest odstawienie leku moczopędnego na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Axtil (patrz punkt 4.2).

Inne leki przeciwnadciśnieniowe: Działanie hipotensyjne ramiprylu może być nasilone przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak: beta-adrenolityki, blokery kanału wapniowego, leki moczopędne i inne leki przeciwnadciśnieniowe. Może być również nasilone przez azotany i inne leki rozszerzające naczynia krwionośne, a także przez leki przeciwpsychotyczne lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany i substancje odurzające. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, które mogą powodować bradykardię (np. beta-adrenolityki, werapamil), należy zachować ostrożność, ponieważ ramipryl może nasilać bradykardię.

Leki sympatykomimetyczne: Leki sympatykomimetyczne mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Allopurynol, prokainamid, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy (w postaci ogólnoustrojowej) i inne leki, które mogą zmieniać obraz krwi: Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii i agranulocytozy (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, oraz do osłabienia działania hipotensyjnego inhibitorów ACE. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z odwodnieniem) jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków przeciwzapalnych hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Zazwyczaj zaburzenia te są odwracalne. Dlatego leczenie skojarzone należy rozpoczynać z zachowaniem ostrożności, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w trakcie leczenia. Jednak nie można wykluczyć, że niektóre NLPZ, takie jak inhibitory COX-2, mogą mieć takie samo działanie jak nieselektywne NLPZ.

Leki hipoglikemizujące: W badaniach klinicznych inhibitory ACE nasilały działanie leków hipoglikemizujących (insuliny i pochodnych sulfonylomocznika). Może wystąpić ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

Złoto: U pacjentów otrzymujących zastrzyki ze związkami złota (aurotionalan sodu) i inhibitory ACE, takimi jak ramipryl, stwierdzano objawy kompleksu objawów składającego się na: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze.

Leki wpływające na sympatyk: Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, leków przeciwpsychotycznych i leków przeciwdepresyjnych może nasilać działanie hipotensyjne ramiprylu.

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.4).

Leki zmniejszające stężenie litu: Jak inne inhibitory ACE, ramipryl może powodować zwiększenie stężenia litu i nasilenie objawów jego toksycznego działania. Jednoczesne stosowanie litu z ramiprylem nie jest zalecane. Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy ściśle kontrolować stężenie litu w surowicy.

Estrogeny: Działanie hipotensyjne ramiprylu może być osłabione przez estrogeny (z uwagi na zatrzymywanie płynów).

Acetylosalicylowy kwas w małych dawkach: Może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego inhibitorów ACE, jeśli są stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawce przekraczającej 300 mg. Jednakże nie zaobserwowano klinicznie istotnego interakcji pomiędzy ramiprylem a kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach (100-300 mg).

Heparyna: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnowotworowe: Niektóre leki przeciwnowotworowe (np. paklitaksel) mogą nasilać toksyczne działanie ramiprylu na układ krwiotwórczy.

Interakcje z alkoholem

Alkohol nasila działanie hipotensyjne ramiprylu.

4.6. Ciąża i laktacja

Ciaża

Kategoria D wg klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration).
Stosowanie leku Axtil jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę, należy odstawić lek Axtil i w razie konieczności zastosować inne leczenie.
Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli zajdą w ciążę podczas stosowania inhibitorów ACE.
W przypadku ekspozycji na lek z grupy inhibitorów ACE w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego w celu oceny stanu kości czaszki i czynności nerek płodu.
W rzadkich przypadkach, w których nie można było zastosować innego leczenia, matki, które stosowały inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, powinny być poinformowane o takim leczeniu. Jednakże, w przypadku stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, nie zaobserwowano nadmiernej częstości występowania wad wrodzonych.

Stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie u płodu (upośledzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia).
Jeśli inhibitor ACE był stosowany w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego w celu oceny stanu kości czaszki i czynności nerek płodu.
Noworodki, których matki stosowały inhibitory ACE w czasie ciąży, powinny być uważnie obserwowane pod kątem wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ramipryl i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, jednak w ilościach prawdopodobnie zbyt małych, aby wywierać szkodliwy wpływ na niemowlę w okresie karmienia piersią. Jednakże, jeśli stosowanie leku Axtil jest niezbędne, należy odradzać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ramiprylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy lub osłabienie, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie leku. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem ramiprylu w monoterapii, które mogą wystąpić u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego. Częstość występowania jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość nieznana: neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość (w tym niedokrwistość hemolityczna i niedokrwistość aplastyczna), trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia.
Neutropenia/agranulocytoza występowały częściej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą naczyń (np. toczeń rumieniowaty i twardzina) oraz podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (np. wstrząs anafilaktyczny).

Zaburzenia endokrynologiczne
Częstość nieznana: zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: hiperkaliemia.
Niezbyt często: zmniejszenie łaknienia.
Częstość nieznana: hiponatremia, hipoglikemia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: splątanie, depresja (w tym pogorszenie depresji), zaburzenia lękowe, zaburzenia snu.
Rzadko: nerwowość.
Częstość nieznana: omamy.

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy (w szczególności na początku leczenia).
Niezbyt często: omdlenie, parestezje, zaburzenia smaku.
Rzadko: drgawki, drżenie.
Bardzo rzadko: przemijający udar niedokrwienny.
Częstość nieznana: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne).

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: zaburzenia słuchu, zaburzenia przedsionkowe.

Zaburzenia serca
Niezbyt często: zbyt niskie ciśnienie tętnicze (w szczególności na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym; u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, które może prowadzić do zaburzenia przepływu krwi przez narządy, zawału mięśnia sercowego lub udaru), ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i komorowy, skurcze dodatkowe).
Rzadko: zawał mięśnia sercowego lub udar, prawdopodobnie spowodowany nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.4), dusznica bolesna.
Częstość nieznana: bradykardia.

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie skóry.
Rzadko: zaburzenia naczyniowe (objawiające się bladością).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli.
Niezbyt często: duszność.
Rzadko: nieżyt nosa, obrzęk płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa.
Bardzo rzadko: eozynofilowe zapalenie płuc, krwawienie z nosa.
Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: biegunka, wymioty, zaburzenia żołądka i jelit, niestrawność.
Niezbyt często: nudności, ból brzucha.
Rzadko: suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie.
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, niedrożność jelit, obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.4).
Częstość nieznana: zapalenie języka, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny.
Rzadko: żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby (cytolityczne lub cholestatyczne).
Bardzo rzadko: martwica wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka, pokrzywka.
Niezbyt często: świąd, nadwrażliwość na światło.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4), nadmierna potliwość, łysienie, wyprysk.
Bardzo rzadko: pęcherzyca, łuszczyca, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.
Częstość nieznana: paznokcie koloru niebieskiego.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek.
Rzadko: bezmocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: zaburzenia erekcji, osłabienie libido.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie, zmęczenie.
Niezbyt często: ból w klatce piersiowej (niespecyficzny), złe samopoczucie, gorączka.
Rzadko: obrzęk.

Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, nieprawidłowy wynik testów czynności wątroby.
Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C09AA05.
Ramipryl jest niesulfhydrylowym prelekiem, który po hydrolizie w wątrobie przekształca się w aktywny metabolit – ramiprylat. Ramiprylat hamuje konwertazę angiotensyny I (dipeptydylokarboksypeptydazę) i uniemożliwia przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, która jest silnym środkiem zwężającym naczynia krwionośne. Zmniejszenie stężenia angiotensyny II prowadzi do zwiększenia aktywności osoczowej reniny oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Zmniejszenie stężenia angiotensyny II powoduje zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, a także zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego. Ramipryl obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od aktywności reniny.

W badaniu HOPE ramipryl w dawce 10 mg raz na dobę zmniejszał częstość występowania zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, którzy mieli w wywiadzie chorobę układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycę i przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka. W badaniu MICRO-HOPE, które było podbadaniem badania HOPE, ramipryl zmniejszał częstość występowania zgonu, zawału mięśnia sercowego, udaru, rewaskularyzacji oraz wystąpienia nefropatii w stadium końcowym u pacjentów z cukrzycą.

W badaniu REIN ramipryl spowalniał progresję niewydolności nerek u pacjentów z białkomoczem.

W badaniu AIRE ramipryl zmniejszał śmiertelność u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu osiągane jest po 0,5-1 godzinie od podania doustnego. Biodostępność ramiprylu wynosi 50-60%. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 73% dla ramiprylu i 56% dla ramiprylu. Ramipryl jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego metabolitu – ramiprylu, który jest około sześciokrotnie silniejszy niż ramipryl. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach od podania doustnego. Okres półtrwania ramiprylu wynosi około 1 godziny, a ramiprylu – 13-17 godzin. Ramipryl jest wydalany głównie z moczem (około 60%) i w mniejszym stopniu z kałem (około 40%). Klirens ramiprylu u pacjentów z niewydolnością nerek jest zmniejszony, a u pacjentów z marskością wątroby – zwiększony.

5.3. Dane przedkliniczne

W badaniach toksykologicznych nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne, co jest zgodne z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

• Sodu wodorowęglan
• Laktoza jednowodna
• Kroskarmeloza sodowa
• Skrobia żelowana kukurydziana
• Sodu stearylofumaran
• Żelaza tlenek żółty tylko dla tabletek 2,5 mg i 5 mg (E 172)
• Żelaza tlenek czerwony tylko dla tabletek 10 mg (E 172)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

2 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (Aluminium/Aluminium) pakowane w tekturowe pudełka.

Wielkość opakowań: 30 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Axtil, 2,5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11805
• Axtil, 5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11806
• Axtil, 10 mg, tabletki: pozwolenie nr 11807

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 sierpień 2005 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 styczeń 2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24.11.2020