Ezen, Tabletki

Ulotka: Ezen, Tabletki

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ezen, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 79 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka
Białe, podłużne tabletki o długości około 8 mm i szerokości około 4 mm, gładkie po obu stronach.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna
Ezen podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyna) jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny.
Ezen w monoterapii jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany.

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych
Ezen podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowonaczyniowych (patrz punkt 5.1), u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD, ang. Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ACS, ang. Acute Coronary Syndrome).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH, ang. Homozygous Familial Hypercholesterolaemia)
Ezen w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane wspomagające metody leczenia (np. afereza LDL).

Homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia)
Ezen jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezen.

Dawkowanie
Zalecana dawka to jedna tabletka Ezen 10 mg raz na dobę.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową danej statyny lub już ustaloną wyższą dawkę statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie
Dla dodatkowej redukcji incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, produkt leczniczy Ezen 10 mg można zastosować ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe
Ezen należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Rozpoczęcie leczenia należy przeprowadzić pod nadzorem lekarza specjalisty.

• Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże na ich podstawie nie można zarekomendować schematu dawkowania.
• Jeśli produkt leczniczy Ezen jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem.
• Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Nie ma dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (powyżej 9 punktów wg Childa-Pugha) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezen (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania
Ezen przyjmuje się doustnie. Ezen można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego.
• Stosowanie produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.
• Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezen ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe
W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci otrzymywali Ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3 krotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezen i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej: Ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3 × GGN) w grupie otrzymującej Ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej Ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620), (mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat) częstość występowania następowego zwiększenia aktywności transaminaz (>3 × GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących Ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w przypadku podawania ezetymibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatyniny (CPK) przekraczającym ponad 10 – krotnie górną granicę normy (GGN), należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezen, statyn i wszelkich innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Ezen powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej: Ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej Ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej Ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n =4620), (mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat) częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiołizy wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby
Ze względu na nieznane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezen u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią oceniono w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano wpływu ezetymibu stosowanego przez okres leczenia dłuższy niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4,2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Nie przeprowadzono badań ezetymibu stosowanego u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (w skali Tamera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres ponad 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 oraz 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna
Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Ezen i cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe
W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, takimi jak brak laktazy lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach przedklinicznych wykazano, że Ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano znamiennych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem, a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 lub 3A4 albo przez N-acetylotransferazę.

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że Ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradioł i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność.

Leki zobojętniające: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymiou całkowitego (Ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Fibraty: Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pecherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli u pacjentów przyjmujących Ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8).

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymiou (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymiou w skojarzeniu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach, Ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związanego z leczeniem ezetymibem.

Statyny: Nie stwierdzono znamiennych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymiou z atorwastatyną, symwastatyną, prawostatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Cyklosporyna: W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensen kreatyniny >50 ml/min., którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymiou stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymiou o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących czetymi o monoterapii z innego badania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano dwunastokrotne zwiększenie stężenia całkowitego czetymiu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi czetymi o monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie 20 mg czetymiu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosi od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania czetymiu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie czetymiem w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie czetymi o cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie czetymiu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfaryne lub fluindion, u których dołączono leczenie czetymiem. W przypadku stosowania czetymiu jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież: Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą danej statyny.

Częstość nieznana
reakcje nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często
zmniejszenie apetytu

Zaburzenia psychiczne
Częstość nieznana
depresja

Zaburzenia układu nerwowego
Często
ból głowy
Niezbyt często
parestezje
Częstość nieznana
zawroty głowy

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często
uderzenia gorąca; nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często
kaszel
Częstość nieznana
duszność

Zaburzenia żołądka i jelit
Często
ból brzucha; biegunka; wzdęcia
Niezbyt często
niestrawność; refluks żołądkowo-przelykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka
Częstość nieznana
zapalenie trzustki, zaparcie

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana
zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często
świąd; wysypka; pokrzywka
Częstość nieznana
rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często
ból mięśni
Niezbyt często
bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn
Częstość nieznana
miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często
zmęczenie
Niezbyt często
ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne
Często
zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT;
Niezbyt często
zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem:
Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

W wieloośrodkowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) klinicznego znamiennego zwiększenia (>3 × GGN, kolejno) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla czetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, dostosowany do odpowiedzi na leczenie. Natomiast wskaźnik występowania przypadków wycięcia pęcherzyka żółciowego wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla czetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)
W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodziną lub hipercholesterolemią nierodzinną (n = 138),obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych czetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono podwyższenia aktywności kinazy kreatyniny (CPK) (> 10 × GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.

W odrębnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych czerłymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatyne w monoterapii; podwyższenie aktywności CPK (>10 × GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 1% (1 pacjenta) pacjentów. Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.

W obu badaniach, ogólny profil bezpieczeństwa stosowania czetymibu u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych podawano zdrowym ochotnikom do 50 mg ezetymibu na dobę przez okres do 14 dni, a pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią do 40 mg ezetymibu na dobę przez okres do 56 dni, bez istotnych działań toksycznych. W przypadku przedawkowania zaleca się stosowanie leczenia objawowego i wspomagającego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki obniżające stężenie lipidów, z wyłączeniem leków z grupy kwasów żółciowych, kod ATC: C10AX09

Ezetymib zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL (LDL-C) i triglicerydów (TG) oraz zwiększa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) w osoczu krwi pacjentów z hipercholesterolemią. Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie, co prowadzi do zmniejszenia dostarczania cholesterolu z jelita do wątroby. Powoduje to zmniejszenie zapasów cholesterolu w wątrobie i zwiększenie usuwania cholesterolu z krwi.

Mechanizm działania ezetymibu różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenie lipidów (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, fibratów i inhibitorów wchłaniania roślinnych steroli). Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie zarówno z diety, jak i z żółci, w sposób wybiórczy i nie wpływa na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, żółciowych kwasów, progestagenu, estrogenów lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Ezetymib nie zwiększa wydalania kwasów żółciowych, w przeciwieństwie do żywic wiążących kwasy żółciowe.

W badaniach in vitro stwierdzono, że Ezetymib jest wchłaniane w obrębie szczotkowej obwódki jelita cienkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że Ezetymib jest wydzielane do światła jelita z żółcią i podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu.

W badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowaną hipercholesterolemią, Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelita o 54% w porównaniu z placebo.

Ezetymib nie wpływa na syntezę cholesterolu w wątrobie ani na katabolizm kwasów żółciowych. Dlatego wydaje się, że Ezetymib nie powoduje zmniejszania stężenia cholesterolu poprzez te mechanizmy.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, Ezetymib w monoterapii zmniejszał średnie stężenie cholesterolu LDL o 15-22% w porównaniu z 2-4% w grupie placebo. W skojarzeniu ze statynami, Ezetymib powodował dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 15-21% w porównaniu z monoterapią statyną.

W badaniu IMPROVE-IT, 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej: Ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, stężenie cholesterolu LDL w grupie otrzymującej Ezetymib z symwastatyną wynosiło średnio 53,7 mg/dl (1,39 mmol/l) w porównaniu do 69,5 mg/dl (1,80 mmol/l) w grupie otrzymującej symwastatynę. W grupie otrzymującej Ezetymib z symwastatyną zaobserwowano zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego (skumulowana częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, głównych incydentów wieńcowych niezakończonych zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub udaru mózgu z powodu potwierdzonej niedokrwiennej choroby mózgu wymagającej ponownej hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej) o 6,4% w porównaniu z grupą otrzymującą symwastatynę (32,7% w porównaniu z 34,7%; współczynnik ryzyka [HR] 0,936; 95% przedział ufności [CI] 0,89-0,99; p=0,016).

W badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (SHARP), pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej Ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat. W grupie otrzymującej Ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną zaobserwowano zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego (pierwsze duże zdarzenie naczyniowe) o 17% w porównaniu z grupą placebo (11,3% w porównaniu z 13,4%; współczynnik ryzyka [HR] 0,83; 95% przedział ufności [CI] 0,74-0,94; p=0,0021).

W badaniu z udziałem pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną, Ezetymib w monoterapii zmniejszał stężenie sitosterolu i kampesterolu w osoczu o 21% i 24% odpowiednio, w porównaniu z 4% i 3% w grupie placebo.

W badaniu z udziałem pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, Ezetymib w skojarzeniu z atorwastatyną lub symwastatyną zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 20,5% w porównaniu z 6,7% w grupie placebo.

U pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, Ezetymib w monoterapii zmniejszał stężenie triglicerydów o 5-11% i zwiększał stężenie cholesterolu HDL o 2-5%.

W badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, Ezetymib w skojarzeniu ze statynami powodował dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 17% w porównaniu z monoterapią statyną.

Skuteczność ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną została oceniona w badaniach klinicznych. W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 10 lat, Ezetymib w monoterapii zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 27% w porównaniu z 2% w grupie placebo. W badaniu z udziałem młodzieży w wieku od 10 do 17 lat, Ezetymib w skojarzeniu z atorwastatyną zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 40% w porównaniu z 24% w grupie otrzymującej atorwastatynę w monoterapii.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie ezetymibu następuje szybko. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 4-12 godzin. Biodostępność względna w porównaniu z roztworem do podawania doustnego wynosi 100%. Przyjmowanie pokarmu (tłustego lub niskotłuszczowego) nie wpływa na wchłanianie ezetymibu.

Ezetymib jest silnie metabolizowany w jelitach i wątrobie do glukuronianu ezetymibu. Stężenie całkowitego ezetymibu (Ezetymib + glukuronian ezetymibu) wynosi około 90% stężenia ezetymibu. Ezetymib i jego metabolit glukuronianowy wiążą się z białkami osocza w ponad 90%.

Ezetymib nie jest substratem dla cytochromu P450. Głównymi metabolitami są pochodne glukuronianu, które są wydalane głównie z żółcią. Okres półtrwania ezetymibu i jego metabolitu glukuronianowego wynosi około 22 godzin.

Około 78% dawki jest wydalane z kałem, a 11% z moczem w postaci niezmienionej lub jako metabolity.

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu jest o około 38% wyższe niż u młodych osób (18-45 lat).

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) stężenie całkowitego ezetymibu jest zwiększone około 1,7 razy, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) około 3-4 razy w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Childa-Pugha) stężenie całkowitego ezetymibu jest zwiększone około 5-6 razy.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) stężenie całkowitego ezetymibu jest zwiększone około 1,5 razy w porównaniu ze zdrowymi osobami.

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat farmakokinetyka ezetymibu jest podobna jak u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych na zwierzętach nie stwierdzono szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach na szczurach i psach, podawanie wysokich dawek ezetymibu powodowało zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci, co może prowadzić do powstawania kamieni żółciowych. W badaniach na małpach nie obserwowano tego zjawiska.

Ezetymib nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro i in vivo.

W badaniach na szczurach, podawanie ezetymibu w dawce 1000 mg/kg/dobę (około 20 razy większej od dawki terapeutycznej u ludzi) powodowało zwiększenie częstości występowania gruczolaków wątroby i raka płaskonabłonkowego płuc. W badaniach na myszach, podawanie ezetymibu w dawce 500 mg/kg/dobę (około 150 razy większej od dawki terapeutycznej u ludzi) nie powodowało zwiększenia częstości występowania nowotworów.

Ezetymib nie wpływał na płodność u szczurów w dawce do 1000 mg/kg/dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Laktoza jednowodna
• Sodu laurylosiarczan
• Powidon K-30
• Kroskarmeloza sodowa
• Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/Aclar/PVC/Aluminium.
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium.
Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

21618

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDLUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.12.2013
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31.07.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09/2022