Combigan, Krople do oczu

Ulotka: Combigan, Krople do oczu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Combigan, 2 mg/ml + 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml roztworu zawiera:

• 2,0 mg winianu brymonidyny (Brimonidini tartras), co odpowiada 1,3 mg brymonidyny;
• 5,0 mg tymololu (Timololum), co odpowiada 6,8 mg maleinianu tymololu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

• zawiera benzalkoniowy chlorek w ilości 0,05 mg/ml.
• zawiera fosforany w ilości 10,58 mg/ml

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, roztwór.
Klarowny roztwór o kolorze zielonkowo-żółtym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Obniżanie ciśnienia śródgałkowego u pacjentów z przewlekłą jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym, u których odpowiedź na leki blokujące receptory beta-adrenergiczne stosowane miejscowo, jest niewystarczająca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zalecane dawkowanie u dorosłych (w tym u pacjentów w wieku podeszłym)
Zalecaną dawką jest jedna kropla produktu leczniczego Combigan do chorego oka (oczu), dwa razy na dobę, w odstępie około 12-godzinnym.

Dzieci i młodzież
Combigan jest przeciwwskazany u noworodków i niemowląt (w wieku poniżej 2 lat) (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania, punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, punkt 4.8 Działania niepożądane i punkt 4.9 Przedawkowanie).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Combigan u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) nie zostały ustalone. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci i młodzieży (patrz także punkt 4.4 i punkt 4.8).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Combigan u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów.

Sposób podawania
Podobnie jak w przypadku innych kropli do oczu, w celu zmniejszenia ewentualnego wchłaniania układowego, zaleca się ucisnąć worek łzowy w okolicy krawędzi kostnej (ucisk punktowy) lub zamknąć powieki na dwie minuty. Należy to zrobić bezpośrednio po wkropleniu produktu do każdego oka. Takie działanie pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych i zwiększyć miejscową aktywność leku.

Aby zapobiec zakażeniu oka lub zanieczyszczeniu kropli do oczu, nie wolno dopuścić do kontaktu końcówki zakraplacza z jakąkolwiek powierzchnią.

Jeśli stosowany jest miejscowo więcej niż jeden lek, poszczególne leki należy zakraplać w odstępach co najmniej 5 minut.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.
• Choroba dróg oddechowych z nadreaktywnością, w tym astma oskrzelowa występująca aktualnie lub w wywiadzie, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.
• Bradykardia zatokowa, zespół chorego węzła zatokowego z blokiem zatokowo-przedsionkowym, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia niewyrównany przez zastosowanie stymulatora serca, jawna niewydolność serca, wstrząs kardiogenny
• Stosowanie u noworodków i niemowląt (w wieku poniżej 2 lat) (patrz punkt 4.8).
• Stosowanie u pacjentów przyjmujących inhibitory oksydazy monoaminowej (IMAO).
• Stosowanie u pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, które wpływają na przewodnictwo noradrenergiczne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mianseryna).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dzieci i młodzież
Dzieciom w wieku 2 lat i starszym, zwłaszcza w wieku 2–7 lat i (lub) o masie ciała ≤ 20 kg, należy podawać lek ostrożnie przy dokładnej obserwacji, ze względu na wysoką częstość oraz nasilenie występowania senności. Bezpieczeństwo i skuteczność leku Combigan u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) nie zostało ustalone (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8).

Zaburzenia oka
U niektórych pacjentów podczas badań klinicznych nad lekiem Combigan występowały reakcje typu alergicznego ze strony oka (alergiczne zapalenie spojówek i alergiczne zapalenie powiek). Alergiczne zapalenie spojówek występowało u 5,2% pacjentów. Zwykle początek objawów występował po 3 – 9 miesiącach. Ogólny wskaźnik przerwania leczenia z powodu reakcji alergicznej wynosił 3,1%. Alergiczne zapalenie powiek było zgłaszane niezbyt często (<1%). W razie wystąpienia reakcji alergicznych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Combigan.

Po zastosowaniu winianu brymonidyny w 0,2% były zgłaszane opóźnione reakcje nadwrażliwości ocznej. Niektóre zgłoszenia określono jako powiązane ze wzrostem ciśnienia wewnątrz oka.

Podobnie jak w przypadku innych leków do stosowania miejscowego do oka, substancje czynne produktu leczniczego Combigan mogą być wchłaniane układowo. Nie obserwowano nasilenia wchłaniania układowego poszczególnych substancji czynnych przy ich stosowaniu w skojarzeniu. Ze względu na zawartość leku beta-adrenolitycznego, tymololu, mogą wystąpić takie same rodzaje działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz płuc, jakie obserwuje się przy stosowaniu ogólnym beta-adrenolityków. Przypadki występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po zastosowaniu miejscowym do oka, są rzadsze niż w przypadku podania ogólnoustrojowego. W celu ograniczenia występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych patrz punkt 4.2.

Nie zbadano działania produktu leczniczego Combigan u pacjentów z jaskrą z zamkniętym kątem.

Zaburzenia serca
Zgłaszano przypadki działań niepożądanych ze strony serca, w tym rzadkie przypadki zgonów w skutek niewydolności serca po podaniu tymololu. U pacjentów z chorobami układu krążenia (np. choroba niedokrwienna serca, dławica Prinzmetala i niewydolność serca) oraz niedociśnieniem, leczenie z użyciem beta-adrenolityków powinno zostać poddane krytycznej ocenie, należy brać pod uwagę zastosowanie alternatywnych metod leczenia. Pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi powininni być obserwowani pod kątem objawów pogorszenia tych chorób oraz wystąpienia działań niepożądanych.

Z uwagi na negatywny wpływ na czas przewodzenia, należy zachować ostrożność podczas podawania beta-adrenolityków pacjentom z blokiem serca I stopnia.

Podobnie jak w przypadku beta-adrenolityków stosowanych układowo, jeżeli istnieje konieczność przerwania stosowania leku u pacjentów z chorobą wieńcową, należy stopniowo zmniejszać dawkę w celu uniknięcia zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub nagłego zgonu.

Zaburzenia naczyniowe
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami/chorobami krążenia obwodowego (ciężka postać choroby Raynauda lub zespołu Raynauda).

Zaburzenia układu oddechowego
Po podaniu niektórych beta-adrenolityków stosowanych do oka zgłaszano reakcje ze strony układu oddechowego, w tym zgon z powodu skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą.
U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, produkt Combigan może być podawany z zachowaniem szczególnej ostrożności i jedynie wówczas gdy w opinii lekarza korzyści z jego stosowania przeważają nad potencjalnym zagrożeniem.

Hipoglikemia/Cukrzyca
Leki beta-adrenolityczne należy podawać ostrożnie pacjentom, zagrożonym wystąpieniem samoistnej hipoglikemii albo z niewyrównaną cukrzycą (zwłaszcza cukrzycą chwiejną), ponieważ mogą one maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrej hipoglikemii.

Nadczynność tarczycy
Beta-adrenolityki mogą maskować objawy podmiotowe nadczynności tarczycy.
Produkt Combigan należy stosować ostrożnie u pacjentów z kwasicą metaboliczną i nieleczonym guzem chromochłonnym nadnerczy (pheochromocytoma).

Choroby rogówki
Beta-adrenolityki okulistyczne mogą wywoływać suchość oka. Należy zachować ostrożność podając lek pacjentom z chorobami rogówki.

Inne leki beta-adrenolityczne
Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz ogólnoustrojowe działanie związane z zablokowaniem receptorów beta-adrenergicznych może ulegać nasileniu, jeśli tymolol jest podawany pacjentom otrzymującym beta-adrenolityki podawane ogólnie. U takich pacjentów działanie leku powinno być uważnie monitorowane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch beta-adrenolityków podawanych miejscowo do oka (patrz punkt 4.5).

Reakcje anafilaktyczne
Podczas przyjmowania beta-adrenolityków u pacjentów z atopią w wywiadzie albo z ciężrą reakcją anafilaktyczną na różne alergeny w wywiadzie reakcja na ponowny kontakt z tymi alergenami może być nasilona, może także występować brak reakcji na zwykłą dawkę adrenaliny, stosowaną w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Odwarstwienie naczyniówki
U pacjentów przyjmujących leki hamujące wydzielanie cieczy wodnistej (np. tymolol, acetazolamid) zgłaszano odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracyjnych.

Znieczulenie ogólne
Beta-adrenolityki okulistyczne mogą hamować efekt działania beta-agonistów np. adrenaliny. Lekarz anestezjolog musi być poinformowany o tym, że pacjent stosuje tymolol.

Chlorek benzalkoniowy
Środek konserwujący zawarty w produkcie leczniczym Combigan – benzalkoniowy chlorek może powodować podrażnienie oczu, objawy suchości oczu i może wpływać na film łzowy i powierzchnię rogówki przy długotrwałym stosowaniu. Przed zastosowaniem leku należy zdjąć soczewki kontaktowe i nie zakładać ich przez 15 minut po zakropleniu. Wiadomo, że chlorek benzalkoniowy może zmienić kolor soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi.

Combigan należy stosować ostrożnie u pacjentów z suchym okiem oraz u pacjentów z upośledzeniem rogówki. Pacjentów należy monitorować w przypadku przedłużonego stosowania.

Fosforany
Combigan zawiera fosforany, które w rzadkich przypadkach mogą powodować zmętnienie rogówki z powodu gromadzenia się wapnia podczas leczenia.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego zawierającego tymolol i brymonidynę z innymi lekami. Pomimo braku swoistych badań nad interakcjami między lekiem Combigan a innymi lekami, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia działania addycyjnego lub nasilenia działania leków hamujących czynność ośrodkowego układu nerwowego (alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe, leki uspokajające i znieczulające ogólnie).

Przy jednoczesnym stosowaniu beta-adrenolityków w postaci roztworu do oczu oraz doustnych leków blokujących kanał wapniowy, beta-adrenolityków, leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaronu), glikozydów naparstnicy, leków parasympatykomimetycznych oraz guanetydyny istnieje możliwość działania addytywnego, prowadzącego do niedociśnienia i/lub znacznej bradykardii. Zgłaszano bardzo rzadkie (<1 na 10000) przypadki hipotonii po podaniu brymonidyny. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Combigan i leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ogólnym.

Podczas jednoczesnego stosowania do oka beta-adrenolityków i środków rozszerzających źrenicę, takich jak adrenalina (epinefryna) sporadycznie zgłaszano rozszerzenie źrenicy. Beta-adrenolityki mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Beta-adrenolityki mogą także maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe hipoglikemii (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Jednoczesne przyjmowanie beta-adrenolityków może nasilać reakcję nadciśnieniową po nagłym przerwaniu stosowania klonidyny.

Zgłaszano nasilenie układowego działania beta-adrenolitycznego (np. zmniejszenie częstości akcji serca, depresja) podczas jednoczesnego przyjmowania tymololu i inhibitorów izoenzymu CYP2D6 (np. chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna).

Jednoczesne stosowanie beta-adrenolityku ze środkami znieczulającymi ogólnie może osłabić tachykardię wyrównawczą i zwiększyć ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Lekarz anestezjolog musi być poinformowany o tym, że pacjent przyjmuje lek Combigan.

Należy zachować ostrożność, jeżeli lek Combigan jest stosowany jednocześnie ze środkami kontrastowymi, zawierającymi jod albo z lidokainą podawaną dożylnie.

Cymetydyna, hydralazyna i alkohol mogą zwiększać stężenie tymololu w osoczu krwi.

Brak danych dotyczących stężenia katecholamin krążących we krwi po stosowaniu produktu leczniczego Combigan. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów stosujących leki, które mogą wpływać na metabolizm i wychwyt amin z krążenia, np. chlorpromazyny, metyifenidatu, rezerpiny.

Zaleca się ostrożność na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawki leków działających ogólnie (bez względu na postać farmaceutyczną), które mogą wchodzić w interakcje z agonistami receptorów alfa-adrenergicznych lub zmieniać ich aktywność, np. agoniści lub antagoniści receptorów adrenergicznych (izoprenalina, prazosyna).

Mimo, że nie przeprowadzono swoistych badań nad interakcjami pomiędzy produktem leczniczym Combigan a innymi lekami, należy brać pod uwagę teoretyczną możliwość nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie śródgałkowe przy jednoczesnym podawaniu prostamidów, prostaglandyn, inhibitorów anhydrazy węglanowej lub pilokarpiny.

Stosowanie brymonidyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory oksydazy monoaminowej (IMAO) lub leki przeciwdepresyjne wpływające na przekaźnictwo noradrenaliny (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne i mianseryna), (patrz punkt 4.3). Pacjenci, którzy przyjmowali inhibitor MAO, powinni odczekać 14 dni po zakończeniu jego stosowania, zanim rozpoczną leczenie produktem leczniczym Combigan.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego zawierającego tymolol i brymonidynę u kobiet w okresie ciąży. Produktu leczniczego Combigan nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne. W celu ograniczenia wchłaniania ogólnoustrojowego, patrz punkt 4.2.

Winian brymonidyny
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania winianu brymonidyny u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały działanie toksyczne na rozmnażanie się i rozwój płodu przy podawaniu leku w dużych dawkach, działających toksycznie na organizm matki (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Tymolol
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród i na rozwój płodu, przy dawkach znacznie większych od stosowanych w praktyce klinicznej (patrz punkt 5.3).
Badania epidemiologiczne nie wykazały działania w postaci powstawania wad rozwojowych, wykazały jednak ryzyko opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy doustnym podawaniu beta-adrenolityków. Ponadto, u noworodków obserwowano objawy podmiotowe i przedmiotowe działania beta-adrenolitycznego (np. bradykardia, hipotonia, zaburzenia oddychania i hipoglikemia), w przypadkach, gdy beta-adrenolityki podawano do czasu porodu. Jeżeli produkt leczniczy Combigan jest podawany w ciąży aż do czasu porodu, należy starannie obserwować noworodka w pierwszych dniach życia.

Karmienie piersią

Winian brymonidyny
Nie wiadomo, czy brymonidyna jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Substancja ta jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura.

Tymolol
Beta-adrenolityki są wydzielane z mlekiem kobiecym. Jest jednak mało prawdopodobne, by tymolol stosowany miejscowo do oka w zalecanej dawce, był wydzielany z mlekiem matki w stężeniu wystarczającym do wywołania objawów klinicznych u niemowlęcia.
W celu ograniczenia wchłaniania ogólnoustrojowego, patrz punkt 4.2.

Produktu leczniczego Combigan nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Może on wywoływać przemijające niewyraźne widzenie, zaburzenie widzenia, uczucie zmęczenia i/lub senność, które mogą upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjent powinien poczekać do ustąpienia tych objawów, zanim będzie prowadził pojazd mechaniczny lub obsługiwał urządzenie mechaniczne w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Na podstawie danych z badań klinicznych z okresem obserwacji, wynoszącym 12 miesięcy stwierdzono, że do najczęstszych działań niepożądanych leku Combigan należały przekrwienie spojówek (około 15% pacjentów) oraz uczucie palenia w oku (około 11% pacjentów). W większości przypadków nasilenie objawów było łagodne. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiły odpowiednio jedynie 3,4% oraz 0,5%.

Podczas badań klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane produktu leczniczego Combigan:
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość definiowana jest następująco:
Bardzo często (≥1/10);
Często (≥1/100 do <1/10);
Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);
Bardzo rzadko (<1/10 000),
Nieznana (nie mogą zostać ocenione na podstawie istniejących danych).

Zaburzenia oka
Bardzo często : przekrwienie spojówek, uczucie palenia
Często : uczucie kłucia w oku, alergiczne zapalenie spojówek, nadżerka rogówki, powierzchniowe punktowe zapalenie rogówki, świąd oka, przerost grudek chłonnych spojówek, zaburzenia widzenia, zapalenie powiek, nadmierne łzawienie, suchość oka, wydzielina z oka, ból oka, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku
Niezbyt często : pogorszenie ostrości wzroku, obrzęk spojówki, grudkowe zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie powiek, zapalenie spojówek, ogniskowe zmętnienia ciała szklistego, astenopia (osłabienie ostrości widzenia), światłowstręt, przerost brodawkowaty, ból powieki, zblednięcie spojówki, obrzęk rogówki, nacieki na rogówce, oddzielenie ciała szklistego

Zaburzenia psychiczne
Często : depresja

Zaburzenia układu nerwowego
Często : senność, ból głowy
Niezbyt często : zawroty głowy, omdlenia

Zaburzenia serca
Niezbyt często : zastoinowa niewydolność serca, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe
Często : nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często : zapalenie błony śluzowej nosa, suchość nosa

Zaburzenia żołądka i jelit
Często : suchość w jamie ustnej
Niezbyt często : zaburzenia smaku, nudności, biegunka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często : obrzęk powiek, świąd powiek, rumień powiek
Niezbyt często : alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często : stany osłabienia

Od czasu wprowadzenia leku Combigan na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia oka
Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca
Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zaburzenia rytmu, bradykardia, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe
Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): rumień twarzy

Ponadto, niżej wymienione działania niepożądane występowały podczas stosowania jednej z substancji czynnych i potencjalnie mogą wystąpić także podczas leczenia produktem leczniczym Combigan:

Brymonidyna
Zaburzenia oka: zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzeskowego (zapalenie błony naczyniowej przedniego odcinka oka), zwężenie źrenicy
Zaburzenia psychiczne: bezsenność
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: objawy ze strony górnych dróg oddechowych, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit: objawy żołądkowo-jelitowe
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: układowe reakcje alergiczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne włącznie z rumieniem, obrzęk twarzy, świąd, wysypka i rozszerzenie naczyń

U noworodków i niemowląt (w wieku poniżej 2 lat), które przyjmowały brymonidyne w leczeniu jaskry wrodzonej, zgłaszano objawy przedawkowania brymonidyny, takie jak utrata świadomości, letarg, senność, obniżenie ciśnienia krwi, obniżenie napięcia mięśni, bradykardia, hipotermia, sinica, bladość, depresja oddechowa i bezdech (patrz punkt 4.3).

Zgłaszano częste przypadki występowania senności o dużym nasileniu u dzieci w wieku 2 lat i starszych, zwłaszcza w wieku 2–7 lat i (lub) o masie ciała ≤ 20 kg (patrz punkt 4.4).

Tymolol
Podobnie jak w przypadku innych leków do stosowania miejscowego do oka, substancje czynne leku Combigan mogą być wchłaniane układowo. Z uwagi na wchłanianie tymololu, mogą wystąpić takie same rodzaje działań niepożądanych, jakie obserwuje się przy stosowaniu ogólnym beta-adrenolityków.
Przypadki występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po zastosowaniu miejscowym do oka, są rzadsze niż w przypadku podania ogólnoustrojowego. W celu ograniczenia występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych patrz punkt 4.2.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas stosowania beta-adrenolityków okulistycznych, które mogą także wystąpić po zastosowaniu produktu Combigan, przestawiono poniżej:

Zaburzenia układu immunologicznego: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, w tym: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka miejscowa lub uogólniona, świąd, reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, koszmary senne, zmniejszenie libido, halucynacje

Zaburzenia układu nerwowego: udar naczyniowy mózgu, niedokrwienie mózgu, nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych miastenia gravis, parestezja.

Zaburzenia oka: zapalenie rogówki, odwarstwienie błony naczyniowej oka po zabiegach filtracyjnych (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania), zmniejszenie wrażliwości rogówki, erozja rogówki, opadanie górnej powieki, podwójne widzenie.

Zaburzenia serca: ból w klatce piersiowej, obrzęk, blok przedsionkowo-komorowy serca, zatrzymanie akcji serca, niewydolność mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: objaw Raynauda, zimne dłonie i stopy

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: skurcz oskrzeli (głównie u pacjentów z obecną wcześniej chorobą przebiegającą ze skurczem oskrzeli), duszność, kaszel.

Zaburzenia żołądka i jelit: objawy dyspeptyczne, bóle brzucha, wymioty.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, wysypka przypominająca łuszczycę lub nasilenie łuszczycy, zaostrzenie łuszczycy.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie, zmęczenie.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania
Objawy przedawkowania produktu leczniczego Combigan mogą być podobne do objawów przedawkowania każdej z substancji czynnych, stosowanych osobno. W przypadku przedawkowania tymololu lub brymonidyny mogą wystąpić objawy ogólnoustrojowe, związane z działaniem beta-adrenolitycznym lub agonistycznym w stosunku do receptorów alfa2-adrenergicznych.

Objawy przedawkowania tymololu mogą obejmować: bradykardię, hipotonię, niewydolność serca, skurcz oskrzeli i hipoglikemię.

Objawy przedawkowania brymonidyny mogą obejmować: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, bradykardię, senność, letarg, hipotermię, objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty).

U noworodków i niemowląt (w wieku poniżej 2 lat) zgłaszano objawy przedawkowania brymonidyny, takie jak utrata świadomości, letarg, senność, obniżenie ciśnienia krwi, obniżenie napięcia mięśni, bradykardia, hipotermia, sinica, bladość, depresja oddechowa i bezdech (patrz punkt 4.3).

Postępowanie w przypadku przedawkowania
W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W przypadku wystąpienia bradykardii należy podawać atropinę. W razie wystąpienia skurczu oskrzeli należy podawać beta2-mimetyki oraz aminofilinę. W przypadku wystąpienia hipotonii należy zastosować podanie płynów i leków obkurczających naczynia. W przypadku niewydolności serca należy zastosować leki moczopędne i glikozydy naparstnicy. W przypadku wystąpienia hipoglikemii należy podawać glukozę dożylnie.

Należy monitorować czynność serca i układu oddechowego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w jaskrze i miotyków, kod ATC: S01E C51
Combigan jest skojarzonym produktem leczniczym, zawierającym winianu brymonidyny i tymololu. Oba składniki obniżają ciśnienie śródgałkowe (IOP).

Mechanizm działania
Brymonidyna jest selektywnym agonistą receptorów alfa2-adrenergicznych. Obniża ciśnienie śródgałkowe poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej i zwiększenie odpływu cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową.
Tymolol jest nieselektywnym beta-adrenolitykiem, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i bez znaczącego działania znieczulającego miejscowo (membrane-stabilizing). Tymolol obniża podwyższone i prawidłowe ciśnienie śródgałkowe, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu leczniczego Combigan.

Dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych przedstawiono poniżej.

Wchłanianie
Po miejscowym podaniu do oka, obie substancje czynne są wchłaniane do krążenia ogólnego.
U ludzi, po podaniu do worka spojówkowego, stężenie tymololu w osoczu jest niskie lub nieoznaczalne. Po podaniu 1 kropli 0,5% roztworu tymololu do obu oczu, dwa razy na dobę, średnie stężenie tymololu w osoczu wynosiło < 1 ng/ml.
U ludzi, po podaniu 0,2% roztworu winianu brymonidyny do oka, stężenie w osoczu osiąga maksimum w ciągu 1 – 4 godzin po podaniu i wynosi około 0,08 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki i około 0,2 ng/ml po podawaniu wielokrotnym.

Dystrybucja
W badaniach in vitro wiązanie tymololu z białkami osocza wynosi około 60%.
Winian brymonidyny wiąże się z białkami osocza w około 29%.

Metabolizm
Tymolol jest metabolizowany głównie w wątrobie. Głównymi metabolitami są kwas tymolooctowy, jego estry i kwas 8-karboksytimolooctowy.
Głównym szlakiem metabolizmu brymonidyny jest metabolizm w wątrobie, prowadzący do powstania wielu metabolitów.

Eliminacja
Tymolol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem.
Okres półtrwania tymololu w osoczu wynosi około 6 godzin.
Okres półtrwania brymonidyny w osoczu wynosi około 3 godzin.
Brymonidyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności powtarzanego podawania, przeprowadzonych na zwierzętach, nie stwierdzono swoistej toksyczności produktu leczniczego Combigan, poza toksycznością, obserwowaną po podaniu każdej substancji czynnej osobno.

W badaniach toksyczności dotyczącej rozrodu, przeprowadzonych na zwierzętach, nie stwierdzono swoistej toksyczności produktu leczniczego Combigan, poza toksycznością, obserwowaną po podaniu każdej substancji czynnej osobno.

W badaniach toksyczności dotyczącej rozrodu, przeprowadzonych na zwierzętach, nie stwierdzono swoistej toksyczności produktu leczniczego Combigan, poza toksycznością, obserwowaną po podaniu każdej substancji czynnej osobno.

Wyniki badań mutagenności i kancerogenności dla każdej substancji czynnej osobno nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Kwas cytrynowy jednowodny
• Dinatrium edetian (EDTA disodium)
• Glicerol
• Wodorotlenek sodu (do regulacji pH)
• Polisorbate 80
• Chlorek sodu
• Woda do wstrzykiwań
• Chlorek benzalkoniowy
• Dwunowodny fosforan sodu
• Siedmiowodny fosforan sodu

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych informacji.

6.3 Okres ważności

3 lata.
Po otwarciu opakowania: 28 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkości opakowań

Butelka z zakraplaczem z polietylenu o dużej gęstości, zawierająca 5 ml roztworu, zamknięta zakrętką z polietylenu o małej gęstości, z uszczelką z teflonu i polietylenu o dużej gęstości.
Wielkości opakowań: 1 butelka lub 3 butelki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania i postępowania

Nie ma specjalnych instrukcji stosowania i postępowania.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
Co. Mayo
Irlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-A) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/475/001-006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 16.10.2008
Data ostatniego przedłużenia: 16.10.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA TREŚCI CHARAKTERYSTYKI

16.10.2018