Torvalipin, Tabletki powlekane (40 mg)

Ulotka: Torvalipin, Tabletki powlekane (40 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Torvalipin, 10 mg, tabletki powlekane
Torvalipin, 20 mg, tabletki powlekane
Torvalipin, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm.
Torvalipin, tabletki powlekane, 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm.
Torvalipin, tabletki powlekane, 40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 x 17 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia
Produkt leczniczy Torvalipin jest wskazany jako uzupełnienie diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B lub triglicerydów u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat lub starszych z pierwotną hipercholesterolemią, hipercholesterolemią rodzinną (heterozygotyczną) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb wg Fredericksona), jeżeli dieta oraz inne środki niefarmakologiczne były niewystarczająco skuteczne.

Produkt leczniczy Torvalipin jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako leczenie uzupełniające do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym
Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Torvalipin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia.

Dawka powinna być ustalona indywidualnie na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu (LDL), celu leczenia i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Modyfikację dawkowania powinno się przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia złożona (mieszana)
U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg na dobę produktu leczniczego Torvalipin. Początek skuteczności obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego, a maksymalne działanie lecznicze występuje po upływie 4 tygodni. Działanie produktu leczniczego utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Dawka początkowa wynosi 10 mg produktu leczniczego Torvalipin na dobę. Dawka powinna być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywana co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki 80 mg na dobę lub do dawki 40 mg atorwastatyny stosowanej jednocześnie z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).
U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna powinna być stosowana u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aftereza LDL) lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym
W badaniach profilaktyki pierwotnej dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Aby osiągnąć stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające cibaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Produkt leczniczy Torvalipin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku
Skuteczność atorwastatyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przy zalecanym dawkowaniu jest podobna do obserwowanej u innych dorosłych.

Dzieci
Hipercholesterolemia
Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania.
Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Torvalipin jest podawany doustnie. Każda dawka dobowa jest przyjmowana od razu w całości, jeden raz na dobę, bez względu na porę dnia, z posiłkiem lub niezależnie od niego.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z nadwrażliwością na atorwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłową
• u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)
• otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać badanie kontrolne czynności wątroby. U pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy wykonać badania kontrolne wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Torvalipin (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Torvalipin u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarem mózgu przez agresywne obniżenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))
W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono czystsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiemym lub zawalem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiemym lub zawalem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokwicznego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe
Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej GGN), mioglobinemia i mioglobinuria, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizingmyopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

W kilku przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Torvalipin należy odstawić w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny.

Przed rozpoczęciem leczenia
Atorwastatyne należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym
• przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów
• zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie
• u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy
• stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści z leczenia i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów.
Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK w oznaczeniu początkowym (>5 razy powyżej GGN).

Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz gdy występują inne czynniki mogące wpływać na zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację otrzymanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5 – 7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

• Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka.
• Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie.
• Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN.
• Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta.
• Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych
Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (takie jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirydyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darmanvir, typranavir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się także zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceptewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe należy rozważyć inne leczenie (które nie powoduje interakcji) zamiast leczenia tymi produktami leczniczymi.

Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko z leczenia, jeśli jednoczesne leczenie tymi produktami leczniczymi i atorwastatyną jest konieczne. Mniejsza dawka maksymalna atorwastatyny jest zalecana u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się mniejszą początkową dawkę atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie należy stosować produktu leczniczego Torvalipin jednocześnie z kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku Torvalipin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Dzieci i młodzież
Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc
W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca
Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ryzyko to jest jednak przeważone zmniejszeniem ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tego względu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze
Sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochronu P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i czetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4
Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W przypadkach gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie atorwastatyny w mniejszej dawce początkowej i maksymalnej oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobservowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny ze statynami. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia narażenia na atorwastatynę. Z tego względu należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji z rykampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z rykampicyną, ponieważ podanie atorwastatyny po dawce ryfampicyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transporterów
Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1).Wpływ hamowania transporterów wychwytu w wątrobie na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego
Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib
Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. W tym przypadku pacjenci powinni być właściwie monitorowani.

Kolestypol
Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż w przypadku, gdy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy
Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych lekami w takim skojarzeniu.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna
Chociaż badania interakcji atorwastatyny i kolchicyny nie zostały przeprowadzone, przypadki miopatii były zgłaszane podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną i należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny jednocześnie z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna
Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nie uległo zmianie. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ istnieją doniesienia o zwiększeniu stężenia digoksyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z atorwastatyną.

Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu o około 30% i 20%. Wzrosty te nie powinny być istotne klinicznie.

Warfaryna
Atorwastatyna nie wpływa znacząco na farmakokinetykę warfaryny ani jej wpływ na czas protrombinowy.

Antybiotyki
W badaniach klinicznych stwierdzono, że atorwastatyna nie wpływa na stężenie antybiotyków w osoczu.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Klasa produktu leczniczego	Produkt leczniczy	Zalecenia dotyczące dawkowania
Silne inhibitory CYP3A4	Telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, lopinawir, atazanawir), itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, cyklosporyna	Należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zastosować dawkę początkową 10 mg atorwastatyny i nie przekraczać dawki 20 mg atorwastatyny.
	Styrypentol, delawirydyna	Należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną.
	Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV zawierające cibaswir z grazoprewirem	Nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę.
Umiarkowane inhibitory CYP3A4	Erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol	Należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny (40 mg).
Inhibitory transporterów	Cyklosporyna, letermowir	Należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zastosować dawkę początkową 10 mg atorwastatyny i nie przekraczać dawki 20 mg atorwastatyny.
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV zawierające glekaprewir z pibrentaswirem	Glekaprewir z pibrentaswirem	Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z atorwastatyną.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach wykazano śmiertelność i toksyczność u potomstwa. W kilku przypadkach odnotowano wady wrodzone po podaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA w okresie ciąży. W literaturze opisano rzadkie przypadki wrodzonych anomalii po podawaniu w ciąży statyn.

W przypadku ciąży w trakcie leczenia produktem leczniczym Torvalipin, należy natychmiast przerwać leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Atorwastatyna może być stosowana u kobiet w wieku rozrodczym jedynie w przypadku, gdy takie kobiety mają małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę i zostały poinformowane o potencjalnym zagrożeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego produktu, należy natychmiast przerwać leczenie atorwastatyną.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka. Ryzyko dla noworodków/dzieci karmionych piersią nie można wykluczyć. Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Kobiety przyjmujące atorwastatynę nie powinny karmić piersią.

Płodność
Dane dotyczące wpływu atorwastatyny na płodność u ludzi są ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak na podstawie właściwości farmakodynamicznych produktu leczniczego, uważa się, że nie wpływa on na te zdolności. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, które obserwowano podczas leczenia atorwastatyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, wymieniono poniżej według klasy układów narządów MedDRA i częstości występowania. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko: małopłytkowość
Nieznana: anemia hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje anafilaksji
Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka.

Zaburzenia endokrynne
Częstość nieznana: cukrzyca typu 2

Zaburzenia psychiczne
Rzadko: koszmary senne
Bardzo rzadko: zaburzenia seksualne

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność
Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa, utrata pamięci, amnezja

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST), gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT)
Bardzo rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza
Częstość nieznana: śmiertelne i nieśmiertelne przypadki niewydolności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka (w tym rumień, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamista), świąd, pokrzywka, wypadanie włosów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle mięśniowe, bóle stawów, bóle kończyn
Niezbyt często: zapalenie mięśni, kurcze mięśni
Rzadko: miopatia (w tym miastenia), rabdomioliza
Bardzo rzadko: zapalenie ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem ścięgna
Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (IMNM), miastenia, miastenia oka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy
Niezbyt często: złe samopoczucie

Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
Niezbyt często: zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała
Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo rzadko: śródmiąższowa choroba płuc

Dzieci i młodzież
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=140) częstość występowania działań niepożądanych była ogólnie podobna do częstości występowania w grupie placebo, z wyjątkiem zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych i kinazy kreatynowej, które występowały częściej w grupie atorwastatyny niż w grupie placebo (odpowiednio 3% w porównaniu z 0% i 2% w porównaniu z 0%). W badaniu tym nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących wzrostu, dojrzewania, parametrów biochemicznych dotyczących rozwoju lub parametrów dojrzewania u chłopców i dziewcząt.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest syntetycznym, selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest wczesnym i ograniczającym szybkość etapem biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein, hamując biosyntezę cholesterolu w wątrobie i zwiększając liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząstek LDL. Atorwastatyna powoduje wyraźne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptorów LDL w porównaniu z innymi statynami.

Atorwastatyna jest silnym lekiem obniżającym stężenie lipidów we krwi i powoduje znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u pacjentów z homozygotyczną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, hipercholesterolemią nierodzinną i dysbetalipoproteinemią (hiperlipidemia typu III). Atorwastatyna powoduje również zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u dzieci w wieku 10 lat i starszych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Wyniki wielu badań klinicznych wskazują, że atorwastatyna zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, z rozpoznaną chorobą wieńcową lub bez niej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w ciągu 1-2 godzin. Wchłanianie jest proporcjonalne do dawki. Biodostępność absolutna atorwastatyny wynosi około 14%, a biodostępność ogólnoustrojowa aktywności inhibitorowej względem reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Niska biodostępność ogólnoustrojowa jest spowodowana metabolizmem pierwszego przejścia w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i w wątrobie.

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się w ponad 98% z białkami osocza.

Metabolizm
Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4 w wątrobie do aktywnych metabolitów ortro- i parahydroksylowanych oraz różnych pochodnych beta-utlenionych.

Eliminacja
Atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią po metabolizmie w wątrobie. Okres półtrwania atorwastatyny w osoczu wynosi około 14 godzin. Pozorny klirens osoczowy atorwastatyny wynosi około 625 ml/min.

Specjalne grupy pacjentów
Dzieci
Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci była podobna do obserwowanej u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku
Stężenie atorwastatyny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest większe niż u dorosłych w młodszym wieku (stężenie w stanie równowagi Cmax i AUC około 40% większe). Dane kliniczne sugerują, że różnice te nie wpływają na niepożądane działanie leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek
Klirens nerkowy nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny.

Niewydolność wątroby
Stężenie atorwastatyny w osoczu jest zwiększone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (zwiększenie Child-Pugh klasy A, B i C).

Polimorfizm genów
Polimorfizm genów kodujących transportery OATP1B1 (SLCO1B1 c.521T>C) i BCRP (ABCG2 c.421C>A) wiąże się ze zwiększonym stężeniem atorwastatyny w osoczu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

• Mannitol
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Wapnia węglan
• Powidon (K-30)
• Kroskarmeloza sodowa
• Sodu laurylosiarczan
• Krzemionka koloidalna bezwodna
• Magnezu stearynian

Otoczka:

• Hypromeloza
• Tytanu dwutlenek (E 171)
• Makrogol 6000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

• Blister: 2 lata
• Pojemnik plastikowy: 18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt. dla wszystkich dawek.

Pojemniki plastikowe (HPDE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) szt. dla wszystkich dawek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.
Dalshraun 1
220 Hafnarfjörður
Islandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• 10 mg: 12938
• 20 mg: 12939
• 40 mg: 12940

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

• Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.05.2007
• Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.03.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

2023-04-17