Apo-Atorva, Tabletki powlekane (40 mg)

Ulotka: Apo-Atorva, Tabletki powlekane (40 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apo-Atorya, 10 mg tabletki powlekane
Apo-Atorya, 20 mg tabletki powlekane
Apo-Atorya, 40 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Apo-Atorya, 10 mg tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera atorwastatynę wapniową (solwat z glikolem propylenowym), co odpowiada 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum).
Apo-Atorya, 20 mg tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera atorwastatynę wapniową (solwat z glikolem propylenowym), co odpowiada 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum).
Apo-Atorya, 40 mg tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera atorwastatynę wapniową (solwat z glikolem propylenowym), co odpowiada 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Apo-Atorya, 10 mg tabletki powlekane: Białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „APL” po jednej stronie tabletki i „A10” po drugiej stronie.
Apo-Atorya, 20 mg tabletki powlekane: Białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „APL” po jednej stronie tabletki i „ATV20” po drugiej stronie.
Apo-Atorya, 40 mg tabletki powlekane: Białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „APL” po jednej stronie tabletki i „ATV40” po drugiej stronie.

Kolor tabletek może zmienić się z białego na prawie biały w czasie przechowywania.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Apo-Atorya jest stosowana jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Apo-Atorya jest również stosowana w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apo-Atorva pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia atorwastatyną.
Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

• Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia
  U większości pacjentów stosuje się 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.
• Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
  Zalecana początkowa dawka produktu Apo-Atorva wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.
• Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
  Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.
• Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym
  W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym, konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
• Upośledzenie czynności nerek
  Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).
• Upośledzenie czynności wątroby
  Produkt Apo-Atorva należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Apo-Atorva jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
  U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Osoby w podeszłym wieku
  Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
• Dzieci i młodzież
  Hipercholesterolemia:
  Stosowanie atorwastatyny u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.
  W populacji pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10 lat i starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1).
  Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji produktu leczniczego. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zaleconego celu leczenia. Modyfikacje dawek powinny być przeprowadzane co 4 tygodnie lub rzadziej. Zwiększanie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
  Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania.
  Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Produkt Apo-Atorva podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Apo-Atorva jest przeciwwskazana u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy,
• w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6),
• otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z piłrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Apo-Atorva (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Apo-Atorva pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwiemy), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększenie ryzyka było szczególnie zauważalne u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem niedokrwiemym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiołizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym
• wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów
• choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu
• u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy
• w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.
Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.
• Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatyne, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt leczniczy należy odstawić.
• Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas, nawet gdy aktywność CK jest < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.
• Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.
• Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Apo-Atorva. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbassvir z grazoprewirem, ledypassvir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy podawanymi ogólnoustrojowo. Atorwastatyny nie wolno także podawać w terminie 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo uważane jest za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również przypadki zakończone zgonem) u pacjentów stosujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią u niego jakiekolwiek objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statynami można rozpocząć ponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, wymagających długotrwałego stosowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Apo-Atorva u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Dzieci i młodzież

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długotrwałej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dowody wskazują, że statyny jako klasa zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy mogą powodować hiperglikemię, nawet przy prawidłowym postępowaniu. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka uszkodzenia naczyń przez statyny przeważają nad tym ryzykiem i dlatego nie powinno być to powodem zaprzestania terapii. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m[2], podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni być poddawani kontroli klinicznej i biochemicznej, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Apo-Atorva zawiera sód
Produkt leczniczy Apo-Atrova zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i czetyniłb (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, workonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatyne. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycje na atorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i atorwastatyny zwiększa stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i atorwastatyny.

Niacyna (kwas nikotynowy)

Stosowanie niacyny w dawkach hipolipemizujących (≥ 1 g/dobę) w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA wiązało się z przypadkami miopatii i rabdomiolizy. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z atorwastatyną w porównaniu z monoterapią atorwastatyną. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV)

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkt 4.4).

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z piłrentaswirem (patrz punkt 4.3).

Kwas fusydowy

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy podawanymi ogólnoustrojowo. Atorwastatyny nie wolno także podawać w terminie 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo uważane jest za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również przypadki zakończone zgonem) u pacjentów stosujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią u niego jakiekolwiek objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statynami można rozpocząć ponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, wymagających długotrwałego stosowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Daptomycyna

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Apo-Atorva u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Kolchicyna

Opisano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania statyn i kolchicyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (patrz punkt 4.4).

Ranolazyna

Ranolazyna może zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (patrz punkt 4.4).

Leki zobojętniające

Leki zobojętniające zawierające wodorotlenek magnezu i glinu zmniejszają stężenie atorwastatyny w osoczu o około 35%. Jednak zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C nie ulega zmianie.

Leki wpływające na krzepnięcie krwi i leki przeciwzakrzepowe

W badaniach klinicznych stwierdzono, że atorwastatyna w sposób niezależny od dawki zwiększa działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna (patrz Tabela 1). W przypadku rozpoczynania leczenia atorwastatyną lub zmiany dawki atorwastatyny u pacjentów otrzymujących kumarynowe leki przeciwzakrzepowe, należy oznaczyć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną i w odpowiednich odstępach czasu, aż do momentu ustabilizowania się INR.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane leki

Atorwastatyna może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie digoksyny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną i w odpowiednich odstępach czasu, aż do momentu ustabilizowania się stężenia.

W badaniach klinicznych atorwastatyna podawana jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi noretyndron i etynyloestradiol powodowała zwiększenie podwyższenia stężeń noretyndronu i etynyloestradiolu (patrz Tabela 1). Należy wziąć to pod uwagę przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i cyklosporyny, inhibitorów proteazy HIV (typranawir z rytonawirem), inhibitorów proteazy HCV (elbaswir z grazoprewirem), letermowiru, klarytromycyny, itrakonazolu, leków zawierających glekaprewir z piłrentaswirem, może zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1).

Atorwastatyna może zwiększać stężenie ezetymibu w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (patrz punkt 4.4).

Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

Jednocześnie stosowany lek i podjęte działania	Zmiana stężenia atorwastatyny w osoczu
Cyklosporyna Unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować mniejszą dawkę początkową atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).	AUC ↑
Silne inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol) Unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować mniejszą dawkę początkową atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).	AUC ↑
Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem) Unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować mniejszą dawkę początkową atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).	AUC ↑
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. elbaswir z grazoprewirem) Unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.3 i 4.4).	AUC ↑
Letermowir Unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.3 i 4.4).	AUC ↑
Gemfibrozyl Unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4).	AUC ↑
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol) Rozważyć stosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny i odpowiednio monitorować pacjenta (patrz punkt 4.4).	AUC ↑
Kolchicyna Kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności CK (patrz punkt 4.4).	Brak danych
Ranolazyna Kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności CK (patrz punkt 4.4).	AUC ↑
Leki zobojętniające (zawierające wodorotlenek magnezu i glinu) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.	Cmax ↓, AUC ↔
Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna) Oznaczać INR przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną i w odpowiednich odstępach czasu, aż do momentu ustabilizowania się INR.	Wpływ na farmakokinetykę warfaryny: ↔ Wpływ na farmakodynamikę: ↑ INR
Digoksyna Monitorować stężenie digoksyny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną i w odpowiednich odstępach czasu, aż do momentu ustabilizowania się stężenia.	Cmax ↑, AUC ↔
Doustne środki antykoncepcyjne (noretyndron, etynyloestradiol) Należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego.	Noretyndron: AUC ↑ Etynyloestradiol: AUC ↑
Ezetymib Kontrolować pacjenta pod kątem objawów ze strony mięśni i zwiększenia aktywności CK (patrz punkt 4.4).	Ezetymib: AUC ↑

AUC – pole pod krzywą stężenie-czas (wskaźnik ekspozycji ogólnoustrojowej)
C_max – maksymalne stężenie
↑ – zwiększenie
↓ – zmniejszenie
↔ – brak istotnej zmiany

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Produkt Apo-Atorva jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3).

Bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Nie ma danych dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

Ryzyko dla płodu związane ze stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA w ciąży jest nieznane. Jednakże, biorąc pod uwagę, że synteza cholesterolu i innych produktów szlaku syntezy cholesterolu może mieć znaczenie dla rozwoju płodu, a także potencjalne ryzyko związane z hamowaniem syntezy cholesterolu w ciąży, produkt Apo-Atorva nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet, które mogą zajść w ciążę, ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Apo-Atorva, leczenie należy natychmiast przerwać.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne na zwierzętach wykazały, że atorwastatyna i (lub) jej metabolity są wydzielane do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Produkt Apo-Atorva jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Kobiety przyjmujące produkt Apo-Atorva nie powinny karmić piersią.

Płodność

Dane dotyczące wpływu atorwastatyny na płodność u ludzi są ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak biorąc pod uwagę profil działań niepożądanych, uważa się, że produkt Apo-Atorva nie wpływa lub wpływa w nieistotnym stopniu na te zdolności. Należy jednak pamiętać, że podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem atorwastatyny, które wystąpiły w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszane z nieznaną częstością, ponieważ nie można było jej oszacować na podstawie dostępnych danych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

• reakcje anafilaksji
• choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

• hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

• koszmary senne
• zaburzenia pamięci
• splątanie

Zaburzenia układu nerwowego

• zawroty głowy
• parestezje
• neuropatia obwodowa
• niestrawność (dyspepsja)

Zaburzenia ucha i błędnika

• szum w uszach

Zaburzenia żołądka i jelit

• nudności
• biegunka
• niestrawność (dyspepsja)
• zaparcie
• wzdęcia
• bóle brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• zapalenie wątroby
• zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST)
• żółtaczka cholestatyczna
• śmierć z powodu niewydolności wątroby w bardzo rzadkich przypadkach

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• wysypka
• świąd
• pokrzywka
• wypadanie włosów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

• bóle mięśniowe
• kurcze mięśni
• zapalenie stawów
• bóle stawów
• miopatia*
• rabdomioliza*
• immunozależna miopatia martwicza*
• bóle ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• osłabienie
• bóle w klatce piersiowej
• obrzęk obwodowy
• zmęczenie
• złe samopoczucie
• utrata masy ciała
• gorączka

Badania

• zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
• zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
• zwiększenie stężenia glukozy we krwi
• zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi
• zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

* Patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat, które otrzymywały atorwastatynę w dawce 10 mg do 20 mg na dobę przez 26 tygodni, a następnie 20 mg do 40 mg na dobę przez 26 tygodni, ogólny profil bezpieczeństwa i tolerancji był podobny do tego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). W tym badaniu najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i zapalenie nosogardzieli.

W innym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 do 15 lat, które otrzymywały atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 20 mg na dobę przez 26 tygodni, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki obniżające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest syntetycznym, wybiórczym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) zmniejszają stężenie cholesterolu w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego wczesny, ograniczający szybkość etap w szlaku syntezy cholesterolu – konwersję HMG-CoA do mewalonianu. Ponieważ konwersja HMG-CoA do mewalonianu zachodzi we wczesnym etapie szlaku syntezy cholesterolu, terapia statynami skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu wewnątrzkomórkowego, a tym samym stymuluje syntezę receptorów LDL, prowadząc do zwiększenia wychwytu cholesterolu LDL z krwi i zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w osoczu.

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego u pacjentów z homozygotyczną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, z hipercholesterolemią niebędącą hipercholesterolemią rodzinną oraz z mieszaną dyslipidemią. Atorwastatyna powoduje również zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B i triglicerydów oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL. Zmniejsza także stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące.

Dane kliniczne

Dorośli

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią atorwastatyna w dawce 10 mg do 80 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 30% do 46%, triglicerydów o 19% do 37% i zwiększała stężenie cholesterolu HDL o 3% do 7%.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 10 mg na dobę w porównaniu z placebo na częstość występowania poważnych incydentów wieńcowych (zakończonych zgonem i niezakończonych zgonem zawałów serca) u 10 305 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez przebytego zawału mięśnia sercowego, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL) i z co najmniej trzema dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Leczenie atorwastatyną zmniejszyło częstość występowania poważnych incydentów wieńcowych o 36% (p=0,0005).

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 10 mg na dobę w porównaniu z placebo na częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u 2838 pacjentów z cukrzycą typu 2, ze stężeniem cholesterolu LDL ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL), stężeniem triglicerydów ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL) oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (retinopatia, albuminuria, nadciśnienie tętnicze lub palenie tytoniu). Leczenie atorwastatyną zmniejszyło częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych o 37% (p=0,001).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, które otrzymywały atorwastatynę w dawce 10 mg do 20 mg na dobę przez 26 tygodni, a następnie 20 mg do 40 mg na dobę przez 26 tygodni, stwierdzono zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 40% do 50% w zależności od dawki. W innym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, które otrzymywały atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 20 mg na dobę przez 26 tygodni, stwierdzono zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 35% do 40%.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu z udziałem pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę zmniejszyła stężenie cholesterolu LDL o 18% do 45%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga w ciągu 1 do 2 godzin. Biodostępność absolutna wynosi około 14%, a biodostępność ogólnoustrojowa aktywności inhibitorowej względem reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Niska biodostępność ogólnoustrojowa jest spowodowana przemianą pierwszego przejścia w błonie śluzowej jelit i (lub) w wątrobie. Biodostępność ogólnoustrojowa aktywności inhibitorowej względem reduktazy HMG-CoA jest obniżona u pacjentów z chorobami wątroby.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się w ponad 98% z białkami osocza.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) do aktywnych metabolitów ortro- i parahydroksylowanych oraz różnych utlenionych produktów. In vitro, metabolity ortro- i parahydroksylowane wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z atorwastatyną. Około 70% krążącej aktywności inhibitorowej względem reduktazy HMG-CoA przypada na aktywnymi metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią po metabolizmie w wątrobie i (lub) po wydzielaniu do światła jelita. Nie ulega znaczącej reabsorpcji z jelit, ani nie podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania atorwastatyny w osoczu wynosi około 14 godzin, ale okres półtrwania aktywności inhibitorowej względem reduktazy HMG-CoA wynosi 20 do 30 godzin, ze względu na udział aktywnych metabolitów. Mniej niż 2% dawki jest wydalane z moczem.

Specjalne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności nerek
Stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej aktywność inhibitorowa względem reduktazy HMG-CoA nie ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Upośledzenie czynności wątroby
Stężenie atorwastatyny w osoczu jest znacznie zwiększone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu, klasy B i C wg Child-Pugh).

Osoby w podeszłym wieku
Stężenie atorwastatyny w osoczu jest zwiększone u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodymi dorosłymi. Dane kliniczne sugerują większe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL u pacjentów w wieku powyżej 70 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Płeć
Stężenie atorwastatyny w osoczu różni się u kobiet i mężczyzn (u kobiet C_max jest o około 20% wyższe, a AUC o około 10% niższe). Jednak zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL jest podobne u obu płci.

Rasa
Stężenie atorwastatyny w osoczu może być zwiększone u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, toksyczności po podaniu powtarzanych dawek, genotoksyczności i rakotwórczości.

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wykazała działania teratogennego. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano zwiększoną częstość występowania wad szkieletu u płodów przy dawkach, które powodowały toksyczność u samic. W badaniach na szczurach atorwastatyna przenikała przez łożysko i osiągała stężenia w płodzie podobne do stężeń w osoczu matki. W badaniach na szczurach stwierdzono, że atorwastatyna przenika do mleka samic w stężeniach odpowiadających stężeniom w osoczu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

• Wapnia octan
• Celuloza mikrokrystaliczna (PH102)
• Krzemionka koloidalna bezwodna
• Kroskarmeloza sodowa
• Magnezu stearynian
• Sodu węglan.

Otoczka tabletki:

• Hydroksypropyloceluloza (typ LF)
• Hypromeloza 2910E
• Makrogol 8000
• Tytanu dwutlenek (E 171).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

• Blister: 2 lata
• Butelka (30 tabletek powlekanych): 2 lata
• Butelka (90 i 100 tabletek powlekanych): 18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.

• Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
• Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z Aluminium-OPA-PVC/Aluminium zawierają 7, 10, 28, 30, 60, 98, 100 lub 500 tabletek powlekanych.

Butelki HDPE z polipropylenową nakrętką i uszczelniaczem LDPE zawierają 30, 90 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
ul. Sokratesa 13D lok. 27
01-909 Warszawa
Polska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16872, 16873, 16874

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

• Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.06.2010
• Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.02.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.10.2024