Lesiplus, Tabletki powlekane

Ulotka: Lesiplus, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lesiplus, 3 mg + 0,02 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

24 różowe tabletki powlekane (tabletki zawierające substancje czynne):
Każda tabletka powlekana zawiera 0,02 mg etynyloestradiolu i 3 mg drospirenonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 44 mg

4 białe tabletki powlekane placebo (nieczynne tabletki):
Tabletka nie zawiera substancji czynnych.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza 89,5 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletka zawierająca substancje czynne jest różową, okrągłą tabletką powlekaną o średnicy 5,7 mm.

Tabletka placebo jest białą, okrągłą tabletką powlekaną o średnicy 5,7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Antykoncepcja doustna.
Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Lesiplus powinna zostać podjęta na podstawie indywidualnej oceny czynników ryzyka u kobiety, zwłaszcza ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Lesiplus, w odniesieniu do innych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.3 oraz 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Jak stosować produkt leczniczy Lesiplus

Tabletki należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze, popijając w razie konieczności niewielką ilością płynu, w kolejności wskazanej na blistrze. Przyjmowanie tabletek odbywa się w sposób ciągły. Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę przez 28 kolejnych dni. Każdy kolejny blister należy rozpoczynać następnego dnia po przyjęciu ostatniej tabletki z poprzedniego blistra. Krwawienie z odstawienia rozpoczyna się przeważnie po 2-3 dniach od rozpoczęcia stosowania tabletek placebo (ostatni rząd tabletek) i może nie zakończyć się do czasu rozpoczęcia kolejnego blistra.

Jak rozpocząć stosowanie produktu Lesiplus

• Jeżeli nie stosowano antykoncepcji hormonalnej (w poprzednim miesiącu)
  Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 1. dniu naturalnego cyklu miesiączkowego (tzn. w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego).
• Zmiana ze złożonego hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (złożony doustny środek antykoncepcyjny, system terapeutyczny dopochwowy lub system transdermalny)
  Kobieta powinna rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Lesiplus następnego dnia po przyjęciu ostatniej tabletki zawierającej substancje czynne poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, ale nie później niż następnego dnia po zakończeniu przerwy lub po przyjęciu tabletek placebo poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. W przypadku stosowania systemu terapeutycznego dopochwowego lub systemu transdermalnego, przyjmowanie produktu Lesiplus zaleca się rozpocząć w dniu usunięcia systemu, ale nie później niż w dniu, w którym należałoby zastosować kolejny system.
• Zmiana z produktu leczniczego zawierającego wyłącznie progestagen (minitabletka, iniekcje, implant) lub systemu domacicznego uwalniającego progestagen
  Kobiety stosujące minitabletkę mogą rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dowolnym dniu cyklu (kobiety stosujące implant lub system domaciczny mogą rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dniu ich usunięcia, a kobiety stosujące iniekcje – w dniu planowanej kolejnej iniekcji). Niemniej jednak w takich przypadkach należy poinformować pacjentkę o konieczności stosowania dodatkowej antykoncepcji mechanicznej przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek.
• Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży
  Kobieta może od razu rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego. W takim przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji.
• Po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży
  Należy poinformować pacjentkę, że przyjmowanie tabletek należy rozpocząć między 21. a 28. dniem po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży. W przypadku późniejszego rozpoczęcia stosowania tabletek, należy poinformować pacjentkę o konieczności stosowania dodatkowej antykoncepcji mechanicznej przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek. Jeżeli jednak wcześniej doszło do stosunku płciowego, przed rozpoczęciem przyjmowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę lub odczekać do wystąpienia pierwszego krwawienia miesiączkowego.

Kobiety karmiące piersią, patrz punkt 4.6.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Jeśli pominięto tabletkę placebo z ostatniego (4.) rzędu blistra, należy to zignorować. Niemniej jednak, należy je usunąć z blistra, aby uniknąć przypadkowego wydłużenia okresu stosowania tabletek placebo.
Poniższe informacje odnoszą się tylko do przypadku pominięcia zastosowania tabletek zawierających substancje czynne:

Jeżeli od czasu planowego przyjęcia tabletki upłynęło mniej niż 24 godziny, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej nie ulega zmniejszeniu. Kobieta powinna przyjąć tabletkę jak najszybciej po przypomnieniu sobie o pominięciu tabletki, a kolejne tabletki powinna przyjmować o zwykłej porze.

Jeżeli od czasu planowego przyjęcia tabletki upłynęło więcej niż 24 godziny, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej może być zmniejszona. W takim przypadku należy postępować zgodnie z następującymi dwiema podstawowymi zasadami:

1. Zalecany czas przerwy w stosowaniu tabletek to 4 dni. Nigdy nie należy przerywać stosowania tabletek na dłużej niż 7 dni.
2. Odpowiednie hamowanie osi podwzgórze – przysadka – jajniki następuje po 7 dniach ciągłego przyjmowania tabletek.

W oparciu o przedstawione informacje w codziennej praktyce lekarskiej można udzielać następujących informacji:

• Dzień 1.-7.
  Pacjentka powinna przyjąć ostatnią zapomnianą tabletkę, jak tylko sobie o tym przypomni, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Ponadto przez następne 7 dni należy dodatkowo stosować antykoncepcję mechaniczną, np. prezerwatywy. Jeżeli w ciągu 7 poprzedzających dni doszło do stosunku, należy uwzględnić możliwość zajścia w ciążę. Im więcej tabletek pominięto i im mniej czasu minęło od okresu przyjmowania tabletek placebo, tym większe ryzyko zajścia w ciążę.
• Dzień 8.-14.
  Pacjentka powinna przyjąć ostatnią zapomnianą tabletkę, jak tylko sobie o tym przypomni, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Jeżeli w ciągu 7 dni przed pominięciem tabletki stosowano właściwe dawkowanie, nie ma konieczności stosowania dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Jeżeli pominięto więcej niż 1 tabletkę, należy przez 7 dni stosować dodatkową metodę antykoncepcji.
• Dzień 15.-24.
  Istnieje znaczne ryzyko zmniejszenia skuteczności metody ze względu na zbliżający się okres przyjmowania tabletek placebo. Jednak odpowiednio dostosowując schemat dawkowania, można zapobiec zmniejszeniu skuteczności antykoncepcyjnej. Zastosowanie jednej z dwóch opcji przedstawionych poniżej sprawia, że nie ma konieczności stosowania dodatkowych metod antykoncepcji, pod warunkiem, że przez 7 dni poprzedzających pominięcie tabletki stosowano prawidłowe dawkowanie. W przeciwnym razie kobieta powinna zastosować pierwszą z wymienionych dwóch opcji, oraz przez 7 kolejnych dni powinna także stosować dodatkową metodę antykoncepcji.
  1. Pacjentka powinna przyjąć ostatnią zapomnianą tabletkę, jak tylko sobie o tym przypomni, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Należy kontynuować przyjmowanie tabletek o zwykłej porze aż do czasu zakończenia przyjmowania tabletek zawierających substancje czynne. Należy wyrzucić 4 tabletki placebo z ostatniego rzędu. Należy od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego blistra. Do czasu zakończenia przyjmowania tabletek zawierających substancje czynne z drugiego blistra zwykle nie występuje krwawienie z odstawienia, niemniej jednak w niektórych przypadkach w dniach, w których stosuje się tabletki, może wystąpić płamienie lub krwawienie śródeykliczne.
  2. Można również zalecić kobiecie zaprzestanie przyjmowania tabletek zawierających substancje czynne z bieżącego blistra. Następnie kobieta powinna rozpocząć stosowanie tabletek placebo z ostatniego rzędu przez okres do 4 dni, wliczając te, w których pomięła przyjmowanie tabletek, a następnie rozpocząć nowy blister.

Jeżeli w okresie stosowania tabletek placebo po pominięciu tabletek nie występuje krwawienie z odstawienia, należy wziąć pod uwagę zajście w ciążę.

Zalecenia w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych

W przypadku ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. wymiotów lub biegunki), może dojść do zmniejszenia wchłaniania produktu leczniczego i należy stosować dodatkowe metody antykoncepcyjne. Jeżeli w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki zawierającej substancje czynne wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć nową (dodatkową) tabletkę. W miarę możliwości nową tabletkę należy przyjąć w okresie do 24 godzin od zwyklej pory przyjmowania tabletki. Jeżeli upłynie ponad 24 godzin od przyjęcia tabletki, należy uwzględnić zalecenia dotyczące pominięcia dawek, przedstawione w punkcie 4.2 „Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek”. Jeżeli kobieta nie życzy sobie zmiany schematu dawkowania, powinna przyjąć dodatkową(-e) tabletkę(-i) z nowego blistra.

W jaki sposób opóźnić wystąpienie krwawienia z odstawienia

Aby opóźnić czas wystąpienia krwawienia z odstawienia, należy pominać tabletki placebo z bieżącego blistra i bezpośrednio przystąpić do stosowania tabletek produktu leczniczego Lesiplus z kolejnego blistra. Czas opóźnienia terminu wystąpienia krwawienia można wydłużyć, przyjmując kolejne tabletki, nawet do zakończenia stosowania tabletek zawierających substancje czynne z drugiego blistra. W czasie wydłużonego w ten sposób cyklu może wystąpić niewielkie krwawienie sródcykliczne lub plamienie. Następnie, po okresie stosowania tabletek placebo, należy wznowić przyjmowanie produktu leczniczego Lesiplus.

Kobietom, które zamierzają przesunąć termin wystąpienia krwawienia z odstawienia na inny dzień tygodnia niż w aktualnie stosowanym schemacie dawkowania, można zalecić skrócenie najbliższego okresu przyjmowania tabletek placebo o dowolną liczbę dni. Im krótsza przerwa, tym większe jest prawdopodobieństwo, że nie wystąpi krwawienie z odstawienia, natomiast w trakcie przyjmowania tabletek z kolejnego blistra może wystąpić krwawienie sródcykliczne lub plamienie (podobnie jak w przypadku opóźnienia terminu wystąpienia krwawienia).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Lesiplus jest wskazany tylko po rozpoczęciu miesiączkowania.

Pacjentki w podeszłym wieku
Produkt leczniczy Lesiplus nie jest wskazany do stosowania po menopauzie.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby
Produkt leczniczy Lesiplus jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi chorobami wątroby. Patrz także punkty 4.3 oraz 5.2.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek
Produkt leczniczy Lesiplus jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką niewydolnością nerek lub ostrą niewydolnością nerek. Patrz także punkty 4.3 oraz 5.2.

Sposób podania
Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w następujących przypadkach. Jeżeli którykolwiek z podanych stanów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego.

• Występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE)
  • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – czynna (leczona przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzejcza żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT), zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism, PE).
  • Znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej np. oporność na aktywowane białko C (ang. activated protein C, APC) (w tym czynnik V Leiden) niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S
  • Rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt 4.4)
  • Wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
• Występowanie lub ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolism, ATE)
  • Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – czynne (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa)
  • Choroby naczyń mózgowych – czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwienny, ang. transient ischaemic attack, TIA)
  • Stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych np. hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy)
  • Migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie
  • Wysokie ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic z powodu występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych czynników ryzyka, takich jak:
    • cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi
    • ciężkie nadciśnienie tętnicze
    • ciężka dyslipoproteinemia
• Aktualna lub przebyta ciężka choroba wątroby, o ile parametry czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych.
• Ciężka lub ostra niewydolność nerek.
• Aktualne lub przebyte guzy wątroby (lagodne lub złośliwe).
• Obecność lub podejrzenie obecności nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych (np. nowotwory narządów płciowych lub piersi).
• Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej etiologii.
• Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Lesiplus jest przeciwskazany do jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir, dazabuwir, produkty lecznicze zawierające glekaprewir / pibrentaswir lub sofosbuwir/ welpataswir / woksylaprewir (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentką zasadność stosowania produktu leczniczego Lesiplus.

W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Lesiplus.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych bądź tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, powinno się zaprzestać stosowania złożonych hormonalnych antykoncepcyjnych produktów leczniczych. Jeśli pacjentka rozpoczęła terapię przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, powinna zastosować inną metodę antykoncepcji, ze względu na ryzyko teratogennego działania przeciwzakrzepowych produktów leczniczych (kumaryny).

Zaburzenia krążenia

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Stosowanie produktów zawierających lewonorgestrel, norgestimat lub noretisteron jest związane z najmniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Stosowanie innych produktów, takich jak produkt leczniczy Lesiplus może być związane z dwukrotnie większym ryzykiem. Decyzja o zastosowaniu produktu spoza grupy najmniejszego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej powinna zostać podjęta wyłącznie po rozmowie z pacjentką, w celu zapewnienia, że rozumie ona ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z produktem leczniczym Lesiplus jak obecne czynniki ryzyka wpływają na to ryzyko oraz, że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku stosowania. Istnieją pewne dowody, świadczące, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu wynoszącej 4 tygodnie lub więcej.

U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Jakkolwiek ryzyko to może być znacznie wyższe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej).

Szacuje się¹, że spośród 10 000 kobiet, które stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające drospirenon, u około 9 do 12 kobiet w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w porównaniu do około 6² kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel. W obydwu sytuacjach, liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na okres roku jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków.

Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na 10 000 kobiet w okresie roku

Liczba przypadków
12
10
8
6
4
2
0

Pacjentki niestosujące złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (2 przypadki)
Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel (5-7 przypadków)
Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające Dospirenon (9-12 przypadków)

U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w innych naczyń krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub żyłach i tętnicach siatkówki.

¹ Częstość została oszacowana na podstawie wszystkich dostępnych danych epidemiologicznych, z wykorzystaniem relatywnego ryzyka dla różnych produktów leczniczych w porównaniu do złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel.
² Punkt środkowy z zakresu od 5 do 7 na 10 000 kobiet w okresie roku, w oparciu o relatywne ryzyko wynoszące około 2,3 do 3,6 dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana.

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie, jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela).

Stosowanie produktu leczniczego Lesiplus jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Tabela: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Czynnik ryzyka	Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2)	Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka.
Długotrwale unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz Uwaga: tymaczasowe unieruchomienie, w tym podróż samolotem >4 godzin może również stanowić czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u kobiet ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka.	W powyższych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania plastrów, tabletek, systemu dopochwowego na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i nie wzrawianie stosowania produktu przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej. Należy stosować inną metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego zajścia w ciążę. Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania produktu leczniczego Lesiplus nie przerwano odpowiednio wcześnie.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia).	Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty
Inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową	Nowotwór, toczeń rumieniowany układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekle zapalne choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sieprowatokrwinkowa
Wiek	Szczególnie w wieku powyżej 35 lat

Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym („Płodność, ciąża i laktacja” patrz punkt 4.6).

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej)

Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) mogą obejmować:

• obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze;
• ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia;
• zwiększona temperatura w zmienionej chorobowo nodze; czerwona lub przebarwiona skóra nogi.

Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą obejmować:

• nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu;
• nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem;
• ostry ból w klatce piersiowej;
• ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy;
• przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. „spłycenie oddechu”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być niepoprawnie zinterpretowane jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego). Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn.
Jeżeli zamkniecie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast.

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Metanalizy badań dotyczących ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawał mięśnia sercowego lub przemijający napad niedokrwienny) wykazały, że ryzyko to jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Wyniki dużych badań obserwacyjnych dotyczących zawału mięśnia sercowego oraz dużej europejskiej metaanalizy wskazują, że ryzyko względne zawału mięśnia sercowego wśród kobiet stosujących doustne złożone hormonalne środki antykoncepcyjne wynosi 2 do 3. Rzadkość występowania zawału mięśnia sercowego u kobiet w wieku rozrodczym powoduje, że liczba dodatkowych przypadków zawału mięśnia sercowego spowodowanych stosowaniem doustnych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest niewielka.

Występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych może prowadzić do udaru, zawału mięśnia sercowego lub innych chorób naczyń obwodowych.

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zwiększa się wraz z wiekiem. U kobiet w wieku powyżej 35 lat ryzyko to może wzrosnąć. Należy wziąć pod uwagę, że nadciśnienie tętnicze może być niezależnym czynnikiem ryzyka. Należy również wziąć pod uwagę, że palenie tytoniu zwiększa ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, a ryzyko to zwiększa się wraz z wiekiem i ilością wypalanych papierosów, szczególnie u kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobiety w wieku powyżej 35 lat, które palą dużą ilość papierosów, nie powinny stosować złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy przerwać w przypadku wystąpienia bólu głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi lub w przypadku pierwszej manifestacji migreny. Należy również przerwać stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jeśli podczas ich stosowania wystąpią inne schorzenia, które mogą świadczyć o zaburzeniach naczyniowych, np. jeśli występują objawy, które mogą poprzedzać udar lub jeśli występuje ostry ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia (tzw. objawy prodromalne).

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet z migreną z ogniskowymi objawami neurologicznymi (patrz punkt 4.3).

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko udaru u kobiet z nadciśnieniem tętniczym. Dane literaturowe wskazują, że ryzyko udaru u kobiet z nadciśnieniem tętniczym, które stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, może być zwiększone.

W poniższej tabeli przedstawiono czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Tabela: Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Czynnik ryzyka	Uwagi
Wiek	Szczególnie w wieku powyżej 35 lat
Palenie tytoniu	Kobiety w wieku powyżej 35 lat, które palą dużą ilość papierosów, nie powinny stosować złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy zalecić kobietom palącym papierosy, w każdym wieku, aby zaprzestały palenia, jeśli chcą stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.
Dyslipoproteinemia	Należy rozważyć inne metody antykoncepcji u kobiet z niekontrolowaną dyslipoproteinemią. W przypadku występowania kilku czynników ryzyka dyslipoproteinemii lub ciężkiej dyslipoproteinemii, stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2)	Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka.
Nadciśnienie tętnicze	Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.3). W przypadku występowania nadciśnienia tętniczego, które jest odpowiednio kontrolowane, należy rozważyć stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jednak należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze. W przypadku znacznego podwyższenia ciśnienia tętniczego podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, należy rozważyć ich odstawienie.
Migrena	Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet z migreną z ogniskowymi objawami neurologicznymi (patrz punkt 4.3). W przypadku zwiększenia częstości lub nasilenia migreny podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (co może poprzedzać udar), należy natychmiast przerwać ich stosowanie.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia).	Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty
Inne schorzenia związane z tętniczymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi	Cukrzyca, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Choroba zastawkowa serca	W przypadku występowania powikłań, np. w przypadku, gdy występuje migotanie przedsionków lub zakrzep na zastawce, stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Migotanie przedsionków	Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane w przypadku niezastawkowego migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Objawy udaru mogą obejmować:

• nagłe osłabienie lub drętwienie twarzy, kończyn lub jednej strony ciała;
• nagłe zaburzenia mowy lub inne zaburzenia mowy;
• nagłe zaburzenia widzenia w jednym lub obu oczach;
• nagłe zaburzenia chodu, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji;
• nagły silny lub długotrwały ból głowy bez uchwytnej przyczyny;
• utrata przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek lub bez drgawek.

Przemijające objawy mogą świadczyć o przemijającym napadzie niedokrwiennym (ang. transient ischaemic attack, TIA).

Objawy zawału mięśnia sercowego mogą obejmować:

• ból, uczucie dyskomfortu, ucisku, ciężkości, pełności w klatce piersiowej lub inne dolegliwości w klatce piersiowej, ramieniu lub za mostkiem;
• dyskomfort promieniujący do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka;
• uczucie pełności, niestrawność lub uczucie dławienia;
• nadmierna potliwość, nudności, wymioty lub zawroty głowy;
• skrajne osłabienie, niepokój lub duszność;
• szybkie lub nieregularne bicie serca.

Nowotwory

U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne donoszono o nieznacznym zwiększeniu ryzyka raka szyjki macicy. Dotychczasowe dane dotyczące związku przyczynowego ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych są niejednoznaczne. Pozostaje niepewność, do jakiego stopnia obserwacje te związane są z wpływem na czynniki ryzyka, takie jak zachowania seksualne lub inne czynniki, takie jak wirus brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV).

Metanaliza 54 badań epidemiologicznych wykazała, że istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko raka piersi rozpoznawanego u kobiet stosujących obecnie lub stosujących w przeszłości złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ryzyko to stopniowo zanika w ciągu 10 lat po zaprzestaniu stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ze względu na to, że rak piersi jest rzadki u kobiet w wieku poniżej 40 lat, wzrost liczby rozpoznań raka piersi u kobiet aktualnie lub w przeszłości stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest niewielki w stosunku do całkowitego ryzyka zachorowania na raka piersi. Badania te nie dostarczyły dowodów na związek przyczynowy. Należy wziąć pod uwagę, że obserwowany wzrost ryzyka może być również spowodowany wcześniejszym rozpoznaniem raka piersi u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, wpływem biologicznym złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub kombinacją obu czynników. U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne w przeszłości, częstość występowania raka piersi jest podobna do częstości w populacji ogólnej.

W rzadkich przypadkach u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zgłaszano występowanie łagodnych, a nawet rzadziej złośliwych guzów wątroby. W niektórych przypadkach guzy te stanowiły zagrożenie życia lub spowodowały zgon. Należy wziąć pod uwagę możliwość występowania guza wątroby w przypadku wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku do jamy otrzewnej u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Inne schorzenia

U kobiet z hipertriglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku hipertriglicerydemii, stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki.

U niewielkiej liczby kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może wystąpić zwiększenie stężenia triglicerydów w osoczu.

U wielu kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może wystąpić niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego. Rzadko obserwowano istotny klinicznie wzrost ciśnienia tętniczego. Jednakże, jeśli podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych utrzymuje się istotny klinicznie wzrost ciśnienia tętniczego, należy rozważyć przerwanie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych można wznowić, jeśli wartości ciśnienia tętniczego powrócą do wartości prawidłowych w wyniku leczenia przeciwnadciśnieniowego.

W następujących schorzeniach lub stanach, które wystąpiły lub uległy nasileniu w czasie ciąży lub wcześniejszego stosowania hormonów płciowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych:

• Choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego;
• Choroby autoimmunologiczne układowe toczeń rumieniowaty (SLE);
• Niedokrwistość hemolityczna;
• Zespół choreotyczny;
• Cholestaza;
• Choroby pęcherzyka żółciowego;
• Zespół policystycznych jajników;
• Choroby wątroby (np. dysfunkcja wątroby w wywiadzie);
• Choroby, które po raz pierwszy wystąpiły lub uległy nasileniu w czasie ciąży lub wcześniejszego stosowania hormonów płciowych (np. żółtaczka, świąd skóry, kamica pęcherzyka żółciowego, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, hemoliza mocznicy).

W przypadku występowania ostrego lub przewlekłego zaburzenia czynności wątroby, należy odstawić złożone hormonalne środki antykoncepcyjne do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. W przypadku nawrotu cholestazy, która po raz pierwszy wystąpiła w ciąży lub wcześniejszego stosowania hormonów płciowych, należy odstawić złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Chociaż złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na oporność na insulinę i tolerancję glukozy, nie ma konieczności zmiany schematu leczenia u kobiet z cukrzycą stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne o niskiej dawce (zawierające < 0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak, kobiety z cukrzycą powinny być uważnie obserwowane podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić pogorszenie stanu w przebiegu endemicznego wola guzkowego.

Rzadko występowała choroba Valsalvy (np. nerwiak słuchowy) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne; jednakże, związek przyczynowy nie jest znany.

W przypadku występowania nieregularnych krwawień z pochwy, należy rozważyć przyczyny organiczne.

Niektóre badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej i tętniczej oraz zatorowości. Inne badania nie potwierdziły tych wyników.

Drospirenon

Drospirenon jest spironolaktonem o działaniu antymineralokortykoidowym. W porównaniu do innych progestagenów stosowanych w złożonych hormonalnych środkach antykoncepcyjnych, drospirenon powoduje zwiększenie stężenia potasu. W większości przypadków, wzrost ten nie jest klinicznie istotny. Jednakże, u kobiet stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu, może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy w stopniu klinicznie istotnym podczas leczenia produktem Lesiplus (patrz punkt 4.5).

Należy rozważyć oznaczenie stężenia potasu w surowicy w pierwszym miesiącu leczenia u kobiet stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme, ACE), antagoniści receptora angiotensyny-II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), leki moczopędne oszczędzające potas, heparyna, antagoniści aldosteronu oraz trimetoprim, jeśli jednocześnie stosowane są z produktem Lesiplus.

Choroby zapalne jelit

Wyniki badań obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko pierwszego epizodu choroby zapalnej jelit u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Jednakże, tylko w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, wyniki badań obserwacyjnych wskazują na niewielki związek między stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych a występowaniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, który zanika po zaprzestaniu stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może mieć wpływ na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym badań dotyczących parametrów biochemicznych wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek osocza, np. białka wiążącego hormony płciowe oraz białka wiążącego kortykosteroidy, wskaźników fibrynolizy i fibrynogenezy, stężenia glukozy na czczo oraz tolerancji glukozy. Zmiany te zazwyczaj mieszczą się w zakresie wartości prawidłowych.

Zmniejszenie skuteczności

Skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu w przypadku pominięcia tabletek (patrz punkt 4.2), zaburzeń żołądkowo-jelitowych (patrz punkt 4.2) lub jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Krwawienia z odstawienia i plamienia

Podczas stosowania produktu Lesiplus u niektórych kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia i (lub) plamienie, szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania. Dlatego ocenę każdego nieregularnego krwawienia z pochwy należy przeprowadzić dopiero po okresie adaptacji wynoszącym około 3 miesiące.

Jeśli jednak krwawienie z odstawienia lub plamienie jest obfite lub utrzymuje się po okresie adaptacji, należy przeprowadzić badanie w celu wykluczenia nowotworu złośliwego lub ciąży.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed przepisaniem lub wznowieniem stosowania produktu Lesiplus należy zebrać dokładny wywiad medyczny (w tym wywiad rodzinny) oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe. Należy zwrócić uwagę na przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) i ostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Badanie przedmiotowe powinno obejmować pomiar ciśnienia tętniczego, częstości rytmu serca, masy ciała i wskaźnika masy ciała. Należy również wykonać badanie ginekologiczne, jeśli jest to wskazane.

Należy poinformować pacjentkę, że złożone hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (ang. human immunodeficiency virus, HIV) i innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

Jeśli podczas stosowania produktu Lesiplus występują uporczywe objawy, które są nowe dla pacjentki, należy skontaktować się z lekarzem.

Należy poinformować pacjentkę o możliwości wystąpienia nieregularnych krwawień z pochwy (plamienia lub krwawienia śródcyklicznego), szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania. Dlatego ocenę każdego nieregularnego krwawienia z pochwy należy przeprowadzić dopiero po okresie adaptacji wynoszącym około 3 miesiące.

Jeśli jednak nieregularne krwawienie z pochwy jest obfite lub utrzymuje się po okresie adaptacji, należy przeprowadzić badanie w celu wykluczenia nowotworu złośliwego lub ciąży.

Należy poinformować pacjentkę o możliwości wystąpienia braku krwawienia z odstawienia, nawet jeśli nie doszło do pominięcia tabletek lub stosowania innych produktów leczniczych, które mogą wpływać na skuteczność produktu Lesiplus. W przypadku braku dwóch kolejnych krwawień z odstawienia, należy wykluczyć ciążę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Lesiplus

Skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które indukują enzymy wątrobowe, w tym enzymy uczestniczące w metabolizmie hormonów płciowych, np. hydrolazy epoksydowej, np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz prawdopodobnie okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina oraz produkty lecznicze zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych (np. inhibitory proteazy, inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV, inhibitory neuraminidazy, azole) mogą zwiększać stężenie hormonów płciowych.

Wpływ na metabolizm estrogenów został również zaobserwowany w przypadku niektórych antybiotyków (np. penicyliny, tetracykliny), jednak dane kliniczne nie wskazują na zmniejszenie skuteczności złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania tych antybiotyków.

Podczas stosowania produktów leczniczych, które mogą zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w tym podczas stosowania produktów leczniczych wymienionych powyżej, należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji (np. prezerwatywę) przez cały okres stosowania produktu leczniczego oraz przez 7 dni po jego odstawieniu. W przypadku stosowania produktu leczniczego przez dłuższy czas, po upływie 4 tygodni od jego odstawienia, działanie indukujące na metabolizm ustępuje.

W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a jednocześnie podczas stosowania tabletek placebo, należy pominąć tabletki placebo z bieżącego blistra i bezpośrednio przystąpić do stosowania tabletek zawierających substancje czynne z kolejnego blistra.

Jeśli okres stosowania tabletek placebo już się zakończył, należy rozpocząć stosowanie tabletek zawierających substancje czynne z nowego blistra bezpośrednio po zakończeniu stosowania tabletek placebo z poprzedniego blistra.

Jednoczesne stosowanie produktu Lesiplus z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir, dazabuwir, produkty lecznicze zawierające glekaprewir / pibrentaswir lub sofosbuwir/ welpataswir / woksylaprewir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wpływ produktu Lesiplus na inne produkty lecznicze

Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych produktów leczniczych. W związku z tym, stężenia tych produktów leczniczych w osoczu i w tkankach mogą ulec zwiększeniu (np. cyklosporyna) lub zmniejszeniu (np. lamo trygina).

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia klinicznie istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy podczas jednoczesnego stosowania produktu Lesiplus z innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie potasu (patrz punkt 4.4).

Na podstawie badań interakcji z midazolamem i simwastatyną, drospirenon jest inhibitorem CYP3A4 in vivo. Jednakże, nie przeprowadzono badań interakcji z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez CYP3A4. Zatem należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Lesiplus, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia, z produktami leczniczymi, których klirens zależny od CYP3A4 jest istotny dla ich skuteczności i bezpieczeństwa (np. produkty lecznicze zawierające kwas walproinowy).

Interakcje z testami laboratoryjnymi

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może mieć wpływ na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym badań dotyczących parametrów biochemicznych wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek osocza, np. białka wiążącego hormony płciowe oraz białka wiążącego kortykosteroidy, wskaźników fibrynolizy i fibrynogenezy, stężenia glukozy na czczo oraz tolerancji glukozy. Zmiany te zazwyczaj mieszczą się w zakresie wartości prawidłowych.

Inne formy interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z pożywieniem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

• Nadwrażliwość
• Zaostrzenie objawów dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Zwiększony apetyt
• Jadłowstręt
• Hiperkaliemia
• Hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Często (≥1/100 do <1/10)

• Chwiejność emocjonalna

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Depresja
• Nerwowość
• Bezsenność

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Brak orgazmu
• Bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często (≥1/100 do <1/10)

• Ból głowy

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Zawroty głowy
• Parestezje

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego (Vertigo)
• Drżenie

Zaburzenia oka

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Zapalenie spojówek
• Zespół suchego oka
• Zaburzenia oka

Zaburzenia serca

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Migrena
• Żylaki
• Nadciśnienie tętnicze

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Zapalenie żyły
• Zaburzenia naczyniowe
• Krwawienie z nosa
• Omdlenie
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Zaburzenia żołądka i jelit

Często (≥1/100 do <1/10)

• Nudności

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Ból brzucha
• Wymioty
• Niestrawność
• Wzdęcia
• Zapalenie błony śluzowej żołądka
• Biegunka

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Powieszenie brzucha
• Zaburzenie żołądka i jelit
• Uczucie pełności w żołądku i jelitach
• Przepuklina rozworu przełykowego
• Kandydoza jamy ustnej
• Zaparcia
• Suchość w ustach

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Ból w okolicy pęcherzyka żółciowego
• Zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Trądzik
• Świąd
• Wysypka

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Ostuda
• Egzema
• Łysienie
• Trądzikopodobne zapalenie skóry
• Suchość skóry
• Rumień guzowaty
• Nadmierne owłosienie
• Zaburzenia skóry
• Rozstępy skóry
• Kontaktowe zapalenie skóry
• Światłoczułe zapalenie skóry
• Guzek skórny

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

• Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Ból pleców
• Ból kończyn
• Bolesne skurcze mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często (≥1/100 do <1/10)

• Ból piersi
• Krwotok maciczny*
• Brak miesiączki

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Kandydoza pochwy
• Bóle w obrębie miednicy
• Powieszenie piersi
• Dysplazja włóknisto-torbielowata piersi
• Krwawienie z macicy i (lub) pochwy*
• Wydzielina z pochwy
• Uderzenia gorąca
• Zapalenie pochwy
• Zaburzenia miesiączkowania
• Bolesne miesiączkowanie
• Skąpe krótkotrwałe miesiączkowanie
• Krwotok miesiączkowy
• Suchość pochwy
• Nieprawidłowy obraz cytologiczny rozmazu w klasyfikacji Papanicolaou
• Zmniejszenie popędu płciowego

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Bolesny stosunek płciowy
• Zapalenie sromu i pochwy
• Krwawienie nie związane z cyklem miesiączkowym
• Krwawienie z odstawienia
• Torbiel piersi
• Rozrost tkanek piersi
• Nowotwór piersi
• Polip szyjki macicy
• Zanik endometrium
• Torbiel jajnika
• Powieszenie się macicy

*nieregularne krwawienie zwykle ustępują podczas dalszego leczenia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Osłabienie
• Nadmierne pocenie
• Obrzek (uogólniony obrzek, obrzek obwodowy, obrzek twarzy)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Złe samopoczucie

Badania diagnostyczne

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

• Zwiększenie masy ciała

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Zmniejszenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych

U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększone ryzyko zakrzepicy żył i tętnic oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawalu serca, udaru, przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej, zostały one szerzej omówione w punkcie 4.4.

U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne opisywano występowanie następujących ciężkich działań niepożądanych, opisanych w punkcie 4.4:

• żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe;
• tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe;
• nadciśnienie tętnicze;
• nowotwory wątroby;
• istnieją sprzeczne dane dotyczące związku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych z wywołaniem lub nasileniem przebiegu klinicznego następujących zaburzeń: choroby Leśniowskiego – Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, padaczki, mięśniaków macicy, porfirii, tocznia rumieniowatego układowego, opryszczki ciężarnych, pląsawicy Sydenhama, zespołu hemolityczno-mocznicowego, żółtaczki cholestatycznej;
• ostuda;
• ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby, wymagające niekiedy przerwania stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych.

Raka piersi rozpoznaje się nieznacznie częściej w grupie kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, wzrost ryzyka jest niewielki po uwzględnieniu całkowitego ryzyka raka piersi. Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest znany. Dalsze informacje, patrz punkty 4.3 oraz 4.4.

Interakcje

Krwawienie śródcykliczne i (lub) nieskuteczność działania antykoncepcyjnego może być wynikiem interakcji innych produktów leczniczych (induktorów enzymatycznych) z produktami złożonej antykoncepcji doustnej (patrz punkt 4.5).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Jak dotąd nie opisano przypadków przedawkowania produktu leczniczego Lesiplus. Na podstawie ogólnych doświadczeń dotyczących złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku przedawkowania tabletek zawierających substancje czynne mogą wystąpić: nudności oraz krwawienie z odstawienia. Krwawienie z odstawienia może wystąpić nawet u dziewcząt przed pierwszą miesiączką, jeśli omyłkowo przyjęły ten produkt leczniczy. Nie istnieje odtruka, należy zastosować leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna (ATC): Progestageny i estrogeny, produkt złożony.
Kod ATC: G03AA12

Wskaźnik Pearl’a dla niepowodzenia metody: 0,41 (górna dwustronna 95% granica ufności: 0,85)
Całkowity wskaźnik Pearl’a (niepowodzenie metody + błąd pacjenta): 0,80 (górna dwustronna 95% granica ufności: 1,30).

Działanie antykoncepcyjne produktu leczniczego Lesiplus jest wynikiem wpływu kilku czynników, z których najważniejszym jest hamowanie owulacji i zmiany w obrębie endometrium.

Schemat 24 dniowy wykazał lepszą supresję rozwoju pęcherzyków w badaniu hamowania owulacji przeprowadzonym w 3 cyklach miesiączkowych, porównującym drospirenon 3 mg + etynyloestradiol 0,02 mg w schemacie 21 dniowym i 24 dniowym. Po świadomym zastosowaniu błędnego dawkowania w trzecim cyklu miesiączkowym wykazano większy odsetek czynności owulacyjnej u kobiet stosujących schemat 21 dniowy w porównaniu do kobiet stosujących schemat 24 dniowy. Po zakończeniu leczenia, aktywność jajników wróciła do poziomu sprzed leczenia u 91,8% kobiet stosujących schemat 24 dniowy.

Produkt leczniczy Lesiplus jest złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol oraz progestagen: drospirenon. W dawkach terapeutycznych drospirenon wykazuje dodatkowo działanie przeciwandrogenne oraz niewielkie przeciwmineralokortykosteroidowe. Natomiast nie ma właściwości estrogennych, glikokortykosteroidowych oraz przeciwglikokortykosteroidowych.

Dzięki tym właściwościom profil farmakologiczny drospirenonu jest zbliżony do naturalnego progesteronu.

Wyniki badań klinicznych mogą przemawiać za istnieniem niewielkiego działania przeciwmineralokortykosteroidowego produktu leczniczego Lesiplus wywołanego przez właściwości przeciwmineralokortykosteroidowe.

Dwa wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania zostały przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lesiplus u kobiet z umiarkowanym trądzikiem pospolitym.

Po sześciu miesiącach leczenia w porównaniu z placebo, produkt leczniczy Lesiplus wykazywał istotną statystycznie większą redukcję zmian zapalnych o 15,6% (49,3% w porównaniu do 33,7%) i o 18,5% zmian niezapalnych (40,6% w porównaniu do 22,1%) i o 16,5% wszystkich zmian (44,6% w porównaniu do 28,1%). Dodatkowo, 11,8% więcej uczestniczek badania (18,6% w porównaniu do 6,8%) wskazało w skali ISGA (Investigator’s Static Global Assessment scale), używanej do oceny jakościowej zaawansowania trądziku pospolitego, skórę czystą ( 0 stopień zaawansowania) lub prawie czystą (1 stopień zaawansowania).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Drospirenon

Wchłanianie
Po podaniu doustnym następuje szybkie, niemal całkowite wchłanianie drospirenonu. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w osoczu wynoszące 38 ng/ml, osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność wynosi od 76 do 85%. Spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną drospirenonu.

Dystrybucja
Po podaniu doustnym zmniejszenie stężenia drospirenonu w osoczu przebiega jednofazowo, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 31 godzin.

Drospirenon występuje w postaci związanej z albuminami; nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości tej substancji czynnej w osoczu występuje w postaci niezwiązanego steroidu. Zwiększenie aktywności SHBG indukowane etynyloestradiolem pozostaje bez wpływu na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg mc.

Metabolizm
Drospirenon po podaniu doustnym podlega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu to: kwasowa postać drospirenonu powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu. Drospirenon podlega metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez CYP4A4.
In vitro, drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego, hamuje enzymy cytochronu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Wydalanie
Klirens osoczowy drospirenonu wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg mc. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kalem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metaboliców z moczem i kalem wynosi około 40 godzin.

Stan stacjonarny
Podczas cyklu stosowania produktu leczniczego maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynoszące około 70 ng/ml, występuje po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3 (iloraz okresu półtrwania w fazie eliminacji i odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Stężenie drospirenonu w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, Clkr, wynoszący 50-80 ml/min) było zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Stężenie drospirenonu w surowicy kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Clkr = 30-50 ml/min) było średnio o 37% większe niż w przypadku kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie drospirenonu pozostawało bez wpływu na stężenie potasu w surowicy.

Zaburzenia czynności wątroby
U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu w grupie ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby nie miało wpływu na powstanie istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Również w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Z przytoczonych danych wynika, że drospirenon jest dobrze tolerowany u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).

Grupy etniczne
Wykazano brak istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu lub etynyloestradiolu pomiędzy kobietami pochodzącymi z Japonii i kobietami rasy kaukaskiej.

Etynyloestradiol

Wchłanianie
Po podaniu doustnym następuje szybkie i całkowite wchłanianie etynyloestradiolu. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 33 pg/ml występuje w ciągu 1 do 2 godzin od doustnego podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 60% z uwagi na efekt pierwszego przejścia oraz zjawisko koniugacji przed wniknięciem substancji do krążenia. U około 25% badanych osób następowało zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu po spożyciu pokarmu; w pozostałych przypadkach nie wykazano tego działania.

Dystrybucja
Stężenie etynyloestradiolu w osoczu ulega zmniejszeniu w dwóch fazach; w fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Około 98,5% etynyloestradiolu podlega siłnemu, nieswoistemu wiązaniu z albuminami i indukuje zwiększenie stężenia SHBG oraz globulin wiążących kortykosteroidy (CBG). Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 l/kg mc.

Metabolizm
Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Etynyloestradiol jest głównie metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących w postaci wolnej oraz związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Osoczowy klirens etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.

In vitro, etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, jak również nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2I2.

Wydalanie
Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Etynyloestradiol jest wydalany w postaci metabolitów w moczu i w żółci, w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.

Stan stacjonarny
Stan stacjonarny ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego; kumulacja etynyloestradiolu w osoczu charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0 do 2,3.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych stwierdzono, że działanie drospirenonu oraz etynyloestradiolu nie wykraczało poza znane działania farmakologiczne. W analizie szkodliwego wpływu na reprodukcję stwierdzono działanie toksyczne na zarodek i płód u zwierząt; uznaje się, że działanie jest specyficzne dla każdego gatunku. Stosując dawki przekraczające ilości hormonów zawartych w produkcie Lesiplus odnotowano wpływ na różnicowanie płciowe plodów szczurów. Tego działania nie obserwowano u map.

Badania oceny ryzyka środowiskowego wykazały, że etynyloestradiol i drospirenon mogą stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletki zawierające substancje czynne (różowe):

• Rdzeń tabletki:
  • Laktoza jednowodna
  • Skrobia żelowana kukurydziana
  • Powidon K30
  • Kroskarmeloza sodowa
  • Polisorbat 80
  • Magnezu stearynian
• Otoczka:
  • Alkohol poliwinylowy
  • Tytanu dwutlenek (E 171)
  • Makrogol 3350
  • Talk
  • Żelaza tlenek żółty (E 172)
  • Żelaza tlenek czerwony (E 172)
  • Żelaza tlenek czarny (E 172)

Tabletki placebo (białe)

• Rdzeń tabletki:
  • Laktoza
  • Powidon K30
  • Magnezu stearynian
• Otoczka:
  • Alkohol poliwinylowy
  • Tytanu dwutlenek (E 171)
  • Makrogol 3350
  • Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych środków ostrożności przy przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Matowy do lekko opalizującego przezroczysty blister PVC/PVDC/Aluminium.

Wielkości opakowań:
1 x 28 tabletek powlekanych
3 x 28 tabletek powlekanych
6 x 28 tabletek powlekanych
13 x 28 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Theramex Ireland Limited
3rd Floor, Kilmore House,
Park Lane, Spencer Dock,
Dublin 1
D01 YE64
Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 20789

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2012-12-04

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.2024