Dermitopic, Maść (0,1%)

Ulotka: Dermitopic, Maść (0,1%)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dermitopic, 0,1%, maść

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 g maści zawiera 1 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Maść

Maść biała do lekko żółtawej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Dermitopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej).

Leczenie fazy ostrej
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej)
Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów.

Leczenie podtrzymujące
Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustapily, prawie całkowicie ustapily lub są łagodne).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Dermitopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry.

Takrolimus, maść dostępny jest w dwóch mocach – w 0,03% i 0,1% maści.

Dawkowanie

Leczenie fazy ostrej
Dermitopic może być stosowany w krótkotrwałym leczeniu lub długotrwałym leczeniu przerywanym.
Leczenie nie powinno przebiegać w sposób ciągły długotrwale.

Leczenie produktem Dermitopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Dermitopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej).
W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.

Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej)
Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować maść zawierającą takrolimus o mniejszej mocy – maść 0,03%.

Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia.

Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki.

Populacja dzieci i młodzieży
U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie 0,03% maść z takrolimusem .
Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Leczenie podtrzymujące
U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego.

Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej)
Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Dermitopic 0,1% maść. Dermitopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem produktu Dermitopic.

Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.

W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”).

Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”).

Populacja dzieci i młodzieży
U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Dermitopic 0,03% maść.

Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Sposób podawania
Cienką warstwę produktu Dermitopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Dermitopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Produktu Dermitopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).

Należy poinformować pacjentów, że nie powinni kapać się, brać prysznica lub pływać zaraz po zastosowaniu maści, ponieważ woda może zmyć lek ze skóry.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W czasie leczenia maścią należy ograniczać narażanie skóry na działanie promieniowania słonecznego oraz unikać promieniowania ultrafioletowego pochodzącego z solarium, leczenia UVB lub UVA w skojarzeniu z psoralenami (PUVA) (patrz punkt 5.3). Lekarz powinien zalecić pacjentom odpowiednie metody ochrony przed promieniowaniem słonecznym, takie jak ograniczenie do minimum czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktów zawierających filtry przeciwsłoneczne oraz okrywanie skóry odpowiednią odzieżą. Produktu Dermitopic nie należy stosować na zmienioną chorobowo powierzchnię skóry, jeżeli uważa się, że mogą to być zmiany nowotworowe lub przednowotworowe. Jeżeli na skórze wystąpi jakakolwiek nowa zmiana, inna niż dotychczasowy wyprysk w obrębie leczonej powierzchni skóry, powinien ją ocenić lekarz.

Nie zaleca się stosowania maści zawierającej takrolimus u pacjentów z wadą bariery skórnej, taką jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry lub skórną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi. Te choroby skóry mogą zwiększyć wehłanianie takrolimusu. W przypadku występowania powyższych chorób, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi. Maści Dermitopic nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub nabytym upośledzeniem odporności ani u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi.

Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania produktu Dermitopic u pacjentów z rozległymi zmianami chorobowymi skóry, zwłaszcza u dzieci (patrz punkt 4.2). Pacjenci, zwłaszcza dzieci i młodzież powinni w czasie leczenia produktem Dermitopic pozostawać pod stałą kontrolą, w celu oceny odpowiedzi na leczenie i konieczności kontynuacji leczenia.
Po 12 miesiącach ocena ta powinna uwzględniać wstrzymanie leczenia produktem Dermitopic u dzieci (patrz punkt 4.2).

Dermitopic zawiera substancję czynną takrolimus, inhibitor kalcyneuryny. U pacjentów po przeszczepieniu narządów długotrwale narażenie na silną immunosupresję w czasie układowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych maścią zawierającą takrolimus nie stwierdzono znaczącego układowego stężenia takrolimusu, a rola miejscowego działania immunosupresyjnego nie jest znana.
Na podstawie wyników badań długoterminowych i doświadczeniu nie potwierdzono związku między stosowaniem maści zawierającej takrolimus a rozwojem nowotworów złośliwych, ale nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków. Zaleca się stosowanie maści z takrolimusem o najniższej mocy i z najmniejszą częstotliwością przez najkrótszy okres, koniecznie zgodnie z oceną stanu klinicznego (patrz punkt 4.2)

Powiekszenie węzłów chłonnych w badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt często (0,8%). Większość tych przypadków była związana z zakażeniem (skóra, układ oddechowy, zęby) i ustępowała pod wpływem odpowiedniego leczenia antybiotykami. Powiększenie węzłów chłonnych występujące w chwili zapoczątkowania leczenia powinno być zbadane i monitorowane. W przypadku utrzymywania się powiększenia węzłów chłonnych należy wyjaśnić jego etiologie. Jeśli brak pewności co do etiologii powiększenia węzłów chłonnych lub wystąpiła ostra mononukleoza zakaźna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Dermitopic. Pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpiło powiększenie węzłów chłonnych, należy monitorować w celu potwierdzenia całkowitego ustąpienia limfadenopatii.

Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry wykazują skłonność do powierzchniowych zakażeń skóry Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa maści z takrolimusem w leczeniu atopowego zapalenia skóry z towarzyszącym zakażeniem. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Dermitopic należy zlikwidować zakażenie w miejscu leczenia. Leczenie produktem Dermitopic jest związane ze zwiększonym narażeniem na zapalenie mieszków wlosowych oraz zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex (wyprysk opryszczkowy, opryszczka zwykła, opryszczka wargowa, wysiew ospopodobny Kaposiego) (patrz punkt 4.8). W przypadku występowania tych zakażeń należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści związany z zastosowaniem produktu Dermitopic.

W ciągu 2 godzin od zastosowania produktu Dermitopic nie należy stosować środków zmiękczających na tę samą powierzchnię. Nie oceniano wpływu równoczesnego stosowania innych środków stosowanych miejscowo. Brak doświadczenia z równoczesnym stosowaniem układowo działających steroidów lub środków immunosupresyjnych.

Należy zwrócić uwagę, aby unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi. Jeśli maść przypadkowo zastosowana zostanie na te powierzchnie, należy ją starannie zetrzeć i (lub) spłukać wodą.

Stosowanie maści z takrolimusem pod opatrunkiem okluzyjnym nie było badane u pacjentów. Opatrunki okluzyjne nie są zalecane.

Podobnie jak przy innych produktach leczniczych stosowanych miejscowo, pacjenci powinni umyć ręce po naniesieniu maści, o ile ręce nie są celem leczenia.

Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i pomimo że stężenia we krwi są małe po leczeniu miejscowym, maść powinna być ostrożnie stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono typowych badań dotyczących interakcji takrolimusu w postaci maści.

Takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze ludzkiej, co wskazuje, że nie ma możliwości wystąpienia przezekórnych interakcji, które mogłyby wpływać na metabolizm takrolimusu.

Takrolimus stosowany ogólnie metabolizowany jest przez wątrobowy cytochron P450 3A4 (CYP3A4). Działanie ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu maści zawierającej takrolimus jest niewielkie (< 1,0 ng/ml) i jest mało prawdopodobne, aby podlegało wpływom innych stosowanych równocześnie substancji o znanym działaniu hamującym na CYP3A4. Jednak nie można wykluczyć możliwości interakcji i należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu znanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) u pacjentów z uogólnioną chorobą i (lub) erytrodermią.

Populacja dzieci i młodzieży
U dzieci w wieku 2–11 lat badano interakcje ze szczepionką przeciwko Neisseria meningitidis grupy C, skonługowaną z białkiem. Nie zaobserwowano wpływu na bezpośrednią odpowiedź na szczepienie, wytworzenie pamięci immunologicznej lub odporność typu humoralnego i komórkowego (patrz punkt 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania maści z takrolimusem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnym (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu Dermitopic nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Dane uzyskane po zastosowaniu u ludzi wskazują, że po podaniu układowym takrolimus przenika do mleka. Chociaż dane kliniczne wykazały, że narażenie ogólnoustrojowe na takrolimus zastosowany w maści jest niewielkie, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia maścią z takrolimusem.

Płodność
Brak danych dotyczących płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dermitopic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, około 50% pacjentów doświadczyło różnego rodzaju reakcji niepożądanych pod postacią podrażnienia skóry w miejscu zastosowania. Uczucie pieczenia i świąd były bardzo częste, zazwyczaj łagodne do umiarkowanych, z tendencją do ustępowania w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Rumień był częstą reakcją niepożądaną. Uczucie ciepła, parestezie i wysypka w miejscu zastosowania były również często obserwowane. Często występowała nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych).
Pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia mieszków włosowych, trądziku lub zakażenia wirusem Herpes.

Działania niepożądane o prawdopodobnym związku z leczeniem wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często ≥1/10	Często ≥1/100, <1/10	Niezbyt często ≥1/1000, <1/100	Nieznam (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Miejscowe zakażenie skóry niezależnie od specyficznej etiologii obejmujące m.in.: wyprysk opryszczkowy, zapalenie mieszków włosowych, zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex, zakażenie wywołane wirusami Herpes, wysiew ospopodobny Kaposiego*		Zakażenie oka wirusem opryszczki*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych)
Zaburzenia układu nerwowego		Parestezje i dyzestezje (zwiększona wrażliwość skóry, uczucie pieczenia)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd, Podrażnienia skóry $	Trądzik *	Trądzik różowany * Plamy soczewicowane *
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Pieczenie w miejscu podania, świąd w miejscu podania	Ciepło w miejscu podania, Rumień w miejscu podania, Ból w miejscu podania, Podrażnienie w miejscu podania, Parestezja w miejscu podania, Wysypka w miejscu podania, Nadwrażliwość w miejscu podania$		obrzęk w miejscu podania*
Badania diagnostyczne				Zwiększone stężenie leku* (patrz punkt 4.4)

*Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu
$ Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych fazy III dla produktu Dermitopic 0,1% maść

Leczenie podtrzymujące
W badaniu klinicznym oceniającym leczenie podtrzymujące (stosowanie maści dwa razy w tygodniu) u dorosłych i u dzieci z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry obserwowano zdarzenia niepożądane, które występowały z częstością większą niż w grupie kontrolnej: liszajec w miejscu podania (7,7% u dzieci) i zakażenia w miejscu podania (6,4% u dzieci i 6,3% u dorosłych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie po podaniu miejscowym jest mało prawdopodobne.
W przypadku polknięcia odpowiednie może być ogólne postępowanie podtrzymujące. Może ono obejmować monitorowanie objawów czynności życiowych i stanu klinicznego. Z uwagi na charakter podłoża maści nie zaleca się prowokowania wymiotów lub płukania żołądka.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty stosowane w leczeniu dermatoz, z wyłączeniem kortykosteroidów,, kod ATC: D11AH01

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego
Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni zrozumiały. Poczyniono następujące obserwacje, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji w atopowym zapaleniu skóry nie jest znane.
Poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) takrolimus hamuje zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.

In vitro, w izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry komórkach Langerhansa, takrolimus hamował ich aktywujące działanie na limfocyty T. Wykazano także, że takrolimus hamuje uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili.
U zwierząt maść z takrolimusem hamowała reakcje zapalne w doświadczalnych i spontanicznych modelach przypominających atopowe zapalenia skóry u ludzi. U zwierząt takrolimus nie zmniejszał grubości skóry i nie powodował jej zaniku.
U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry gojenie uszkodzeń skóry w czasie leczenia takrolimusem w maści związane było ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa i hamowaniem ich aktywującego działania na limfocyty T. Takrolimus w maści nie wpływał na syntezę kolagenu u ludzi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w maści oceniono u ponad 18 500 pacjentów leczonych innowacyjną maścią z takrolimusem w maści w badaniach klinicznych fazy I do III. Poniżej przedstawiono wyniki sześciu dużych badań klinicznych.

W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus maść dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z modelem miejscowo stosowanych kortykosteroidów (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję).
Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (ang: mEASI modified Eczema Area and Severity Index), pomiędzy stanem wyjściowym a miesiącem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamienne wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p<0,001; Tabela 1). Częstości odpowiedzi po 6 miesiącach były porównywalne do wyników po 3 miesiącach.

Tabela 1 Skuteczność 0,1% maści z takrolimusem w porównaniu do miejscowego leczenia kortykosteroidami w 3. miesiącu

	Miejscowe leczenie kortykosteroidami § (N=485)	Takrolimus 0,1 % (N=487)
Częstość odpowiedzi, poprawa mEASI o ≥ 60% (pierwszorzędowy punkt końcowy)§§	50,8%	71,6%
Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenie lekarza	28,5%	47,7%

§ Miejscowe leczenie kortykosteroidami = 0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję
§§ wyższe wartości = większa poprawa

Częstość występowania i charakter większości objawów niepożądanych były podobne w obydwóch grupach. Pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (wypleki i nadwrażliwość skóry po spożyciu alkoholu), mrowienie skóry, przeczulica, trądzik, zapalenia grzybicze występowały częściej w grupie leczonej takrolimusem. Nie było znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub objawach czynności życiowych w obu grupach leczenia przez cały okres badania.

W drugim badaniu, dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole pod krzywą AUC mEASI, wyrażone jako odsetek wartości początkowej, uśrednione dla okresu leczenia. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p<0,001 dla obu mocy) niż 1% maść z octanem hydrokortyzonu (Tabela 2).

Tabela 2 Skuteczność maści z takrolimusem w porównaniu do leczenia 1% maścią octanu hydrokortyzonu 1% w 3. tygodniu

	Octan hydrokortyzonu 1% (N=185)	Takrolimus 0.03 % (N=189)	Takrolimus 0.1 % (N=186)
Mediana mEASI jako procent wyjściowej średniej wartości AUC (pierwszorzędowy punkt końcowy)§	64,0%	44,8%	39,8%
Poprawa ≥ 90 % w ogólnej ocenie lekarza	15,7%	38,5%	48,4%

§ mniejsze wartości = większa poprawa

Częstość występowania pieczenia skóry była wyższa w grupie leczonej takrolimusem niż w grupie leczonej hydrokortyzonem. Świąd zmniejszał się w czasie badania w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie było znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub objawach czynności życiowych w żadnej z leczonych grup przez cały okres badania klinicznego.

Celem trzeciego, wieloosłodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa 0,03% maści z takrolimusem nakładanej dwa razy na dobę, w stosunku do podawanej 2 razy na dobę 1% maści z octanem hydrokortyzonu u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Czas trwania leczenia wynosił do trzech tygodni.

Tabela 3 Skuteczność maści z takrolimusem w porównaniu do leczenia 1% maścią octanu hydrokortyzonu 1% w 3. tygodniu

	Octan hydrokortyzonu 1% (N=210)	Takrolimus 0.03 % (N=211)
Mediana mEASI jako procent wyjściowej średniej wartości AUC (pierwszorzędowy punkt końcowy)§	67,1%	44,8%
Poprawa ≥ 90 % w ogólnej ocenie lekarza	11,4%	33,6%

§ mniejsze wartości = większa poprawa

W trzecim tygodniu leczenia, w grupie otrzymującej 0,03% maść z takrolimusem, mediana mEASI AUC wynosiła 44,8% wartości wyjściowej, w porównaniu do 67,1% w grupie otrzymującej 1% maść z octanem hydrokortyzonu (p<0,001). W grupie otrzymującej 0,03% maść z takrolimusem, 33,6% pacjentów miało poprawę ≥ 90% w ocenie lekarza, w porównaniu do 11,4% pacjentów w grupie otrzymującej 1% maść z octanem hydrokortyzonu (p<0,001).

W czwartym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus maść dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z 0,1% maścią z walerianem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą mEASI, pomiędzy stanem wyjściowym a miesiącem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (72,5%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej 0,1% maścią z walerianem hydrokortyzonu (51,2%; p<0,001).

W piątym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,03% takrolimus maść dwa razy na dobę u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z 1% maścią z octanem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. tygodniu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą mEASI, pomiędzy stanem wyjściowym a tygodniem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,03% takrolimus (64,4%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej 1% maścią z octanem hydrokortyzonu (35,4%; p<0,001).

W szóstym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus maść dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z 0,1% maścią z walerianem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą mEASI, pomiędzy stanem wyjściowym a miesiącem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (75,4%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej 0,1% maścią z walerianem hydrokortyzonu (58,8%; p<0,001).

Leczenie podtrzymujące
W 12-miesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 0,1% maści z takrolimusem u dorosłych i 0,03% maści z takrolimusem u dzieci (w wieku od 2 do 15 lat) z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, którzy wcześniej odpowiadali na leczenie maścią z takrolimusem (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne). Pacjenci byli leczeni w sposób przerywany: stosowali maść dwa razy w tygodniu (np. w poniedziałek i czwartek) na obszary skóry zazwyczaj zajęte procesem chorobowym. W przypadku nawrotu choroby (zdefiniowanego jako mEASI ≥ 50% wartości wyjściowej z badania kwalifikującego), pacjenci byli leczeni maścią z takrolimusem dwa razy na dobę do czasu ustąpienia objawów (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne), a następnie wracali do leczenia podtrzymującego dwa razy w tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była mediana czasu do pierwszego nawrotu choroby. W grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące mediana czasu do pierwszego nawrotu choroby była znacząco dłuższa w porównaniu z grupą kontrolną (dorośli: 142 dni vs. 15 dni, p<0,001; dzieci: > 1 rok vs. 40 dni, p<0,001). Ponadto, w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące odsetek pacjentów bez nawrotu choroby po 12 miesiącach był znacząco wyższy w porównaniu z grupą kontrolną (dorośli: 51,2% vs. 25,3%, p<0,001; dzieci: 50,8% vs. 28,3%, p<0,001).

W badaniu tym nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych w porównaniu z wcześniejszymi badaniami. Częstość występowania zakażeń skóry (w tym liszajec) była wyższa w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.8).

Immunogennosc
U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych maścią z takrolimusem nie stwierdzono powstawania przeciwciał przeciwko takrolimusowi.

Wpływ na odpowiedź poszczepienną
W badaniu klinicznym u dzieci w wieku 2–11 lat z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały maść z takrolimusem, oceniano odpowiedź na skoniugowaną szczepionkę przeciwko Neisseria meningitidis grupy C. Nie zaobserwowano wpływu na bezpośrednią odpowiedź na szczepienie, wytworzenie pamięci immunologicznej lub odporność typu humoralnego i komórkowego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Takrolimus jest słabo wchłaniany przez skórę. Po zastosowaniu miejscowym stężenie takrolimusu we krwi jest niewielkie. U dorosłych pacjentów z rozległymi zmianami chorobowymi (do 100% powierzchni ciała) leczonych maścią z takrolimusem 0,1% dwa razy na dobę przez okres do 1 roku, maksymalne stężenie we krwi (Cmax) wynosiło 2,1 ng/ml, a średnie stężenie 0,9 ng/ml. U dzieci z rozległymi zmianami chorobowymi (do 100% powierzchni ciała) leczonych maścią z takrolimusem 0,1% dwa razy na dobę przez okres do 1 roku, maksymalne stężenie we krwi (Cmax) wynosiło 3,1 ng/ml, a średnie stężenie 1,5 ng/ml. Stężenia te są znacznie niższe od stężeń terapeutycznych obserwowanych u pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych ogólnie takrolimusem (5–20 ng/ml).

Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Pomimo że stężenia we krwi są małe po leczeniu miejscowym, maść powinna być ostrożnie stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa
Wielokrotne miejscowe zastosowanie takrolimusu w maści lub podłoża maściowego u szczurów, królików i świn miniaturowych związane było z niewielkimi zmianami skórnymi, takimi jak zaczerwienienie, obrzęk i grudki. Długotrwale miejscowe leczenie takrolimusem szczurów prowadziło do toksyczności układowej, obejmującej zmiany w nerkach, trzustce, oczach i układzie nerwowym. Zmiany spowodowane były dużą ekspozycją układową u gryzoni, wynikającą ze znacznego wchłaniania takrolimusu przez skórę. Nieco mniejszy przyrost masy ciała u samic był jedyną zmianą obserwowaną u świń miniaturowych przy wysokich stężeniach maści (3%). Wykazano, że króliki były szczególnie wrażliwe na dożylne podanie takrolimusu. Obserwowano u nich odwracalne efekty kardiotoksyczne.

Mutagenność
Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego takrolimusu.

Rakotwórczość
Ogólnoustrojowe badania rakotwórczości u myszy (18 miesięcy) i szczurów (24 miesiące) nie wykazały potencjału rakotwórczego takrolimusu.
W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym u myszy z użyciem 0,1% maści, nie obserwowano nowotworów skóry. W tym samym badaniu obserwowano zwiększoną częstość przypadków chłoniaków, związaną ze znacznym narażeniem układowym.
W badaniach fotorakotwórczości takrolimus w postaci maści podawano przewlekle białym bezwłosym myszom równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV. Zwierzęta, którym podawano takrolimus w maści wykazywały statystycznie istotne skrócenie czasu do wystąpienia nowotworu skóry (rak płaskokomórkowy) i wzrost liczby nowotworów. Efekt ten występował przy wyższych stężeniach 0,3% i 1%. Znaczenie dla ludzi jest obecnie nieznane. Nie jest jasne, czy działanie takrolimusu jest zależne od ogólnoustrojowej immunosupresji, czy działania miejscowego. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka u ludzi, ponieważ możliwość wystąpienia miejscowej immunosupresji w wyniku długotrwałego stosowania maści zawierającej takrolimus nie jest znana.

Toksyczny wpływ na rozród
U szczurów i królików obserwowano toksyczne działanie na zarodki/płody, lecz tylko w dawkach powodujących znaczące działanie toksyczne na rodzicielskie zwierzęta. U szczurów samców po dużych dawkach podskórnych takrolimusu obserwowano szkodliwy wpływ na plemniki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Wazelina biała
• Parafina ciekła
• Propylenu węglan
• Wosk biały
• Parafina stała

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata
Po pierwszym otwarciu tuby: 90 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość pojemnika

Tuba aluminiowa pokryta od wewnątrz LDPE, zamknięta zakrętką z PP, w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 10 g, 30 g i 60 g.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 24671

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 kwietnia 2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

styczeń 2024