Roticox, Tabletki powlekane (60 mg)

Ulotka: Roticox, Tabletki powlekane (60 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Roticox, 30 mg, tabletki powlekane
Roticox, 60 mg, tabletki powlekane
Roticox, 90 mg, tabletki powlekane
Roticox, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Roticox, 30 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Eloricoxibum).

Roticox, 60 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Eloricoxibum).

Roticox, 90 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Eloricoxibum).

Roticox, 120 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Eloricoxibum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Roticox, 30 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągle (średnica 6 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami.
Roticox, 60 mg, tabletki powlekane: lekko brązowożółte, okrągle (średnica 8 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie.
Roticox, 90 mg, tabletki powlekane: różowe, okrągle (średnica 9 mm), obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem „90” po jednej stronie.
Roticox, 120 mg, tabletki powlekane: brązowoczerwone, okrągle (średnica 10 mm), lekko obustronnie wypukłe, ze ściętymi brzegami, z linią podziału po jednej stronie. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej.

Produkt leczniczy Roticox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym.

Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

• Choroba zwyrodnieniowa stawów
  Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym ziagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Reumatoidalne zapalenie stawów
  Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym ziagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.
  Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym ziagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Leczenie ostrego bólu
  W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.
• Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej
  Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni.
• Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym
  Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Roticox podczas trzydniowej terapii.

Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu:
Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę.
Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.
Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni.
Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku
  Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
  Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę.
  U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
  Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
• Dzieci i młodzież
  Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Roticox przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Roticox zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego.
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).
• Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Child-Pugh).
• Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat.
• Zapalenie błony śluzowej jelit.
• Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV).
• Pacjenci z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.
• Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na przewód pokarmowy

U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie.

Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit). Długotrwale badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą skuteczną dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemia, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1).

Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na nerki

Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek. Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek.

Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny. W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu.

Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z uwagi na to, przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).

Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

Ogólne

Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów lub narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem.
Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych.
Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego..

Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5).

Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy i (lub) syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

• Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4).
• Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinacje leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w okresie późniejszym.
• Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę). Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4).
• Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

• Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ.
• Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%. Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu.
• Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC_{0-24 godz.} EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC_{0-24 godz.} EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).
• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skonugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC_{0-24 godz.} w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliiny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC_{0-24 godz.}) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane. Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.
• Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.
• Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC_{0-24 godz.} digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (C_max) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz
Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl).

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P
Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że etorykoksyb nie indukuje CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C9 i 2C19. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, digoksyny, ketokonazolu i fenytoiny.

Wpływ innych leków na parametry farmakokinetyczne etorykoksybu

• Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP 3A4, nie wpływał na farmakokinetykę etorykoksybu.
• Fenytoina: Fenytoina, induktor CYP 3A4, podawana w dawce 300 mg jeden raz na dobę, zmniejszała stężenie etorykoksybu w osoczu (AUC) o około 65%. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z silnymi induktorami CYP 3A4 (np. ryfampicyna) może być konieczne zwiększenie dawki etorykoksybu. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP 3A4 nie jest konieczne dostosowanie dawki etorykoksybu.
• Cymetydyna: Cymetydyna, niespecyficzny inhibitor CYP, podawana w dawce 800 mg jeden raz na dobę, nie wpływała istotnie na farmakokinetykę etorykoksybu.
• Antacida: Antacida (związki glinu i magnezu) nie wpływały na farmakokinetykę etorykoksybu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Kobiety w ciąży lub kobiety, które podejrzewają, że są w ciąży, nie powinny stosować produktu leczniczego Roticox. Podczas stosowania produktu leczniczego Roticox należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Stosowanie produktu leczniczego Roticox może zmniejszać płodność u kobiet. Działanie to jest przemijające i ustępuje po odstawieniu leku.

Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy i (lub) syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.3).

Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie produktu leczniczego podczas ciąży może być szkodliwe dla rozwoju zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Produktu leczniczego Roticox nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania produktu leczniczego Roticox mogą wystąpić zawroty głowy i senność. Jeśli wystąpią takie objawy, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Roticox były zwykle łagodne i przemijające. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból brzucha, zawroty głowy, ból głowy, obrzęki obwodowe, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, niestrawność, biegunka, nudności, wzdęcia, osutka, zwiększona aktywność aminotransferaz.

Poniższe działania niepożądane, obserwowane podczas leczenia etorykoksybem, uszeregowano według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

• Zaburzenia krwi i układu chłonnego
  • Niezbyt często: niedokrwistość
  • Rzadko: małopłytkowość
• Zaburzenia układu immunologicznego
  • Niezbyt często: nadwrażliwość (np. alergiczne zapalenie skóry, wysypka)
  • Rzadko: wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
  • Często: zwiększenie masy ciała
• Zaburzenia psychiczne
  • Niezbyt często: lęk, depresja
  • Rzadko: splątanie, omamy
• Zaburzenia układu nerwowego
  • Często: ból głowy, zawroty głowy
  • Niezbyt często: senność, parestezje, zaburzenia smaku
  • Rzadko: przemijające udary niedokrwienne, przemijający atak niedokrwienny
• Zaburzenia ucha i błędnika
  • Niezbyt często: szum w uszach, zawroty głowy
• Zaburzenia serca
  • Niezbyt często: kołatanie serca, tachykardia
  • Rzadko: zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa
  • Częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego
• Zaburzenia naczyniowe
  • Często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca
  • Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze
  • Rzadko: przełom nadciśnieniowy
  • Częstość nieznana: udar mózgu
• Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
  • Niezbyt często: duszność, kaszel
• Zaburzenia żołądka i jelit
  • Często: biegunka, niestrawność, nudności, wzdęcia, ból brzucha, zaparcie, odbijanie
  • Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej żołądka, suchość w jamie ustnej, zapalenie przełyku, wymioty, zaburzenia trawienia
  • Rzadko: perforacja żołądka, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
  • Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz (AIAT, AspAT)
  • Niezbyt często: zaburzenia czynności wątroby
  • Rzadko: zapalenie wątroby
  • Bardzo rzadko: żółtaczka, ciężkie uszkodzenie wątroby (w tym piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, marskość wątroby)
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
  • Często: zasinienie, osutka
  • Niezbyt często: wypadanie włosów, świąd, pokrzywka, zmiany skórne
  • Rzadko: obrzęk twarzy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych
  • Niezbyt często: zmiany w badaniu moczu (np. białkomocz), obrzęk
  • Rzadko: niewydolność nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia mocznika w surowicy krwi
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
  • Często: osłabienie, zmęczenie, obrzęki obwodowe
  • Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie
• Badania diagnostyczne
  • Często: zwiększenie masy ciała
  • Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia mocznika w surowicy krwi

Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, których częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych (częstość nieznana):

• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza
• Zaburzenia układu immunologicznego: zaostrzenie astmy
• Zaburzenia naczyniowe: zapalenie naczyń
• Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych dotyczących długotrwałego stosowania inhibitorów COX-2 w porównaniu z NLPZ, obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych (np. zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych dotyczących długotrwałego stosowania inhibitorów COX-2 w porównaniu z placebo, obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych (np. zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH05

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2).

W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi.

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdzania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni. Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów którym podawano etorykoksyb w dawce 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawkę 60 i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego okresu leczenia, tj. przez 12 tygodni. W badaniu, w którym jednorazową dawkę dzienna 60 mg porównano z dawką 90 mg, obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm).

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu, w którym porównywano dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność jak naproksen w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których odpowiedź na dzienną dawkę 60 mg etorykoksybu w ciągu 6 tygodni była niewystarczająca, zwiększanie dawki dziennej do 90 mg poprawiło ocenę natężenia bólu pleców (zebrane za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm) o średnio -2.70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do dalszego leczenia w dawka 60 mg.

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol i (lub) kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio: 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

Bezpieczeństwo

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE.

Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przeskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.

Bezpieczeństwo całkowite:

Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego:
Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej. Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

	Etorykoksyb (N=16819) 25836 pacjentolat	Diklofenak (N=16483) 24766 pacjentolat	Porównanie pomiędzy grupami leczonymi
	Częstość† (95% CI)	Częstość† (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)
Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych
Zgodne z protokołem	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Potwierdzone zdarzenia sercowe
Zgodne z protokołem	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe
Zgodne z protokołem	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Potwierdzone zdarzenia w obrębie naczyń obwodowych
Zgodne z protokołem	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności
N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem
Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPŻ).
Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem.

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem.

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek:
U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg).

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL.

W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg, niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL:
W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentołat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL:
Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych. W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.
Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentołat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83). Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentołat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL:
Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

Dodatkowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania w zakresie występowania zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo.

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ trwającego 15 dni leczenia lekami: etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę). Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi: etorykoksyb – 7,7 mmHg, celekoksyb – 2,4 mmHg, naproksen – 3,6 mmHg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu produktu leczniczego w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax= 3,6 µg/ml) stwierdzono po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24godz.) wynosiła 37,8 µg·h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l.
Etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i u królików oraz przez barierę krew – mózg u szczurów.

Metabolizm

Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny, który stanowi powstawanie pochodnej 6’-hydroksymetylowej, katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 oraz CYP1A2 mogą również katalizować metabolizm etorykoksybu, jednak ich udział w metabolizmie in vivo jest niewielki. W osoczu człowieka stwierdzono kilka metabolitów, jednak żaden z nich nie jest aktywny w zakresie hamowania COX-2.

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanego etorykoksybu, 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 20% w kale. Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest pochodna 6’-karboksylowa etorykoksybu. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki etorykoksybu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 22 godziny. Klirens osoczowy wynosi około 50 ml/min.

Wpływ wieku, płci i rasy

U osób w podeszłym wieku (65 lat i więcej) farmakokinetyka etorykoksybu jest podobna do farmakokinetyki u osób młodych. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od płci ani rasy.

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego (klirens kreatyniny od 30 do 90 ml/min) farmakokinetyka etorykoksybu jest podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min nie przeprowadzono badań farmakokinetyki etorykoksybu.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh: 5 do 6 punktów) farmakokinetyka etorykoksybu jest podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh: 7 do 9 punktów) stwierdzono zwiększenie AUC o 16% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh: >9 punktów) nie przeprowadzono badań farmakokinetyki etorykoksybu.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, opartego na badaniach konwencjonalnych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności i rakotwórczości.

W badaniach toksyczności powtarzanej u psów i szczurów, etorykoksyb powodował uszkodzenia nerek (zmiany zwyrodnieniowe w kanalikach nerkowych i zapalenie śródmiąższowe) przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) odpowiednio 2 i 4 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę. W badaniach toksyczności powtarzanej u małp, uszkodzenia nerek obserwowano przy dawkach powodujących ekspozycję 2 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę. W badaniach toksyczności powtarzanej u psów i szczurów, etorykoksyb powodował uszkodzenia wątroby (podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiany zwyrodnieniowe wątroby) przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) odpowiednio 2 i 4 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę. W badaniach toksyczności powtarzanej u małp, uszkodzenia wątroby obserwowano przy dawkach powodujących ekspozycję 2 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę.

W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość u samic szczurów, etorykoksyb powodował opóźnienie lub zahamowanie owulacji przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) 2 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę. W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość u samców szczurów, etorykoksyb powodował zmniejszenie masy jąder, zmniejszenie liczby plemników i zmniejszenie ruchliwości plemników przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) 4 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę. W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość u królików, etorykoksyb powodował zwiększenie częstości występowania poronień przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) 2 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę.

W badaniach dotyczących rozwoju postnatalnego u szczurów, etorykoksyb powodował zmniejszenie przeżywalności potomstwa przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) 2 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę.

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalnego u szczurów i królików, etorykoksyb powodował zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych (wady serca, wady układu kostnego) przy dawkach powodujących ekspozycję (AUC) odpowiednio 2 i 4 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 60 mg na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Laktoza jednowodna
• Kroskarmeloza sodowa
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Hydroksypropyloceluloza
• Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne ostrzeżenia dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Butelka z tworzywa sztucznego (poli(tereftalan etylenu)) z zakrętką z tworzywa sztucznego (polietylen) zawierająca wkład higroskopijny (żeli krzemionkowe).
Wielkości opakowań: 30 i 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Inne informacje

Nie dotyczy.

Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandia

Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nr 21117 wydane przez Ministra Zdrowia.

Data wystawienia lub ostatniej odnowienia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

2016-03-23

Data zatwierdzenia charakterystyki produktu leczniczego

2016-03-23