Fixapost, Krople do oczu

Ulotka: Fixapost, Krople do oczu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fixapost, 50 mikrogramów/ml + 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu zawiera 50 mikrogramów latanoprostu i tymololu maleinian w ilości odpowiadającej 5 mg tymololu.

Jedna kropla zawiera około 1,5 mikrograma latanoprostu i 0,15 mg tymololu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
1 ml kropli do oczu, roztworu, zawiera 50 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu (uwodorniony olej rycynowy polioksylowany).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym.
Lekko żółty i opalizujący roztwór, praktycznie bez widocznych cząstek stałych.
pH: 5,7 – 6,2
Osmolalność: 300 – 340 mosmol/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Fixapost jest wskazany do stosowania u dorosłych (w tym osoby w podeszłym wieku) w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (ang. intraocular pressure, IOP) u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem oraz podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, u których reakcja na miejscowo stosowane leki β-adrenolityczne lub analogi prostaglandyn jest niewystarczająca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku)
Zalecaną dawką jest jedna kropla podawana raz na dobę do chorego oka (oczu).
W razie pominięcia jednej dawki leku leczenie należy kontynuować, stosując następną dawkę o zwykłej porze. Podana dawka nie powinna być większa niż jedna kropla do chorego oka (oczu) na dobę.

Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Fixapost u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania
Podanie do oka.

Podobnie jak w przypadku innych kropli do oczu, w celu zmniejszenia możliwego wchłaniania ogólnoustrojowego zaleca się uchśnięcie przyśrodkowego kąta szpary powiekowej (ucisk punktowy) przez dwie minuty. Powinno to nastąpić natychmiast po wkropleniu każdej kropli.

Przed zakropleniem produktu leczniczego należy zdjąć soczewki kontaktowe. Można je założyć ponownie po 15 minutach.

W przypadku stosowania więcej niż jednego miejscowego leku okulistycznego, produkty lecznicze powinny być podawane w odstępie co najmniej pięciu minut.

Pojemnik jednodawkowy zawiera wystarczającą ilość roztworu do leczenia obu oczu.
Tylko do jednorazowego użycia.

Ten produkt leczniczy jest sterylnym roztworem, który nie zawiera środka konserwującego. Roztwór z pojedynczego pojemnika jednodawkowego należy użyć natychmiast po otwarciu przez podanie do chorego oka (oczu). Ponieważ nie można utrzymać sterylności po otwarciu pojedynczego pojemnika jednodawkowego, wszelkie pozostałości leku należy wyrzucić natychmiast po jego podaniu.

Pacjentów należy polnstruować, że powinni:

• unikać kontaktu końcówki zakrapłacza z okiem lub powiekami,
• stosować krople do oczu, roztwór bezpośrednio po pierwszym otwarciu pojemnika jednodawkowego i wyrzucać pojemnik po użyciu,
• przechowywać nieotwarte pojemniki jednodawkowe w saszetce.

4.3 Przeciwwskazania

Fixapost jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• Reaktywną chorobą dróg oddechowych, w tym z astmą oskrzelową lub astmą oskrzelową w wywiadzie, z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.
• Bradykardią zatokową, zespołem chorego węzła zatokowego, blokiem zatokowo-przedsionkowym, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia niekontrolowanym przez rozrusznik serca, jawną niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym.
• Nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie ogólnoustrojowe
Tak jak inne stosowane miejscowo leki okulistyczne, Fixapost jest wchłaniany ogólnoustrojowo (do krwiobiegu). Ze względu na obecność tymololu, składnika o działaniu beta-adrenolitycznym, mogą wystąpić sercowo-naczyniowe, płucne i inne działania niepożądane tego samego typu jak po podaniu beta-adrenolityków drogą ogólną. Częstość ogólnoustrojowych działań niepożądanych po miejscowym podaniu do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnym. Aby zmniejszyć wchłanianie ogólnoustrojowe, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia serca
U pacjentów z chorobami układu krążenia (np. chorobą niedokrwienną serca, dławicą Prinzmetala, niewydolnością serca) i niedociśnieniem rozpoczęcie leczenia β-adrenolitykami należy poddać krytycznej ocenie i rozważyć zastosowanie leczenia z użyciem innych substancji czynnych. Pacjentów z chorobami układu krążenia należy obserwować, czy występują u nich oznaki pogorszenia stanu zdrowia oraz reakcje niepożądane.
Ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia, β-adrenolityki należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia.
Po podaniu tymololu donoszono o występowaniu objawów ze strony serca oraz rzadko zgonów w wyniku niewydolności serca.

Zaburzenia naczyniowe
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami/chorobami krążenia obwodowego (np. ciężkie formy choroby Raynauda lub zespołu Raynauda) powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Zaburzenia dróg oddechowych
U pacjentów z astmą po zastosowaniu niektórych leków β-adrenolitycznych zgłaszano występowanie objawów ze strony układu oddechowego, w tym zgonów w wyniku nagłego skurczu oskrzeli. Fixapost należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną/umiarkowaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i jedynie w przypadku, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca
β-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na wystąpienie samoistnej hipoglikemii lub chorych z chwiejną cukrzycą, ponieważ mogą one maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii.

Nadezynność tarczycy
β-adrenolityki mogą maskować objawy nadczynności tarczycy.

Choroby rogówki
β-adrenolityki stosowane do oka mogą powodować suchość oczu. Pacjenci z zaburzeniami rogówki powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.

Inne β-adrenolityki
U pacjentów otrzymujących jednocześnie β-adrenolityki działające ogólnoustrojowo podczas stosowania tymololu może dojść do nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znanych działań związanych z ogólnoustrojową blokadą receptorów β-adrenergicznych. Należy uważnie obserwować takich pacjentów.

Jednoczesne stosowanie innych leków
Tymolol może wchodzić w interakcje z innymi lekami (patrz punkt 4.5).

Inne analogi prostaglandyny
Nie zaleca się jednoczesnego podawania dwóch miejscowo stosowanych prostaglandyn, analogów prostaglandyny lub pochodnych prostaglandyn (patrz punkt 4.5).

Reakcje anafilaktyczne
Podczas stosowania β-adrenolityków pacjenci z chorobą atopową w wywiadzie lub z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi wywołanymi przez różne alergeny w wywiadzie mogą być bardziej wrażliwi (podatni) na powtórną ekspozycję na alergeny oraz mogą wykazywać brak odpowiedzi na dawki adrenaliny zazwyczaj stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Odwarstwianie naczyniówki
W wyniku stosowania leków zmniejszających ciśnienie wewnątrzgałkowe (np. tymolol, acetazolamid) obserwowano odwarstwianie naczyniówki po zabiegach filtracji.

Znieczulenie do operacji
β-adrenolityki podawane do oka mogą blokować działanie ogólnoustrojowe β-agonistów, takich jak np. adrenalina. Należy poinformować anestezjologa, jeśli pacjent otrzymuje tymolol.

Zmiany pigmentacji tęczówki
Latanoprost może stopniowo zmieniać kolor oka przez zwiększenie ilości brązowego pigmentu w tęczówce. Podobnie jak w przypadku kropii do oczu z latanoprostem, zwiększoną pigmentację tęczówki obserwowano (na podstawie zdjęć) u 16-20% wszystkich pacjentów leczonych produktem referencyjnym ze środkiem konserwującym zawierającym połączenie latanoprostu z tymololem przez okres do jednego roku. Takie działanie obserwowano przede wszystkim u pacjentów o tęczówkach koloru mieszanego, np. zielono-brązowych, żółto-brązowych lub niebiesko/szaro-brązowych. Zmiana koloru oka spowodowana jest zwiększeniem zawartości melaniny w melanocytach zrębu tęczówki.

Zwykle brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się koncentrycznie w kierunku obwodu tęczówki w leczonym oku, ale również cała tęczówka lub jej część może stać się bardziej brązowa.
U pacjentów z jednorodnym, niebieskim, szarym, zielonym lub brązowym zabarwieniem oczu zmianę obserwowano rzadko podczas dwuletniego leczenia w ramach badań klinicznych z zastosowaniem latanoprostu.
Zmiana koloru tęczówki następuje powoli i może pozostawać niezauważona przez wiele miesięcy, a nawet lat. Nie wiąże się ona z wystąpieniem żadnych objawów lub zmian patologicznych.
Po zaprzestaniu leczenia nie obserwuje się dalszego nasilania brązowej pigmentacji tęczówki, ale zmiana jej zabarwienia może być trwała.
Leczenie nie wpływa na znamiona lub na plamki obecne wcześniej na tęczówce.
Nie obserwowano odkładania się pigmentu w siateczce beleczkowania lub w innych miejscach komory przedniej oka. Pacjentów należy jednak regularnie badać i w zależności od stanu klinicznego przerwać leczenie w razie zwiększenia pigmentacji tęczówki.
Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwości zmiany zabarwienia tęczówki oka. Leczenie jednego oka może spowodować trwałą heterochromię.

Zmiany w obrębie powiek i rzes
W związku ze stosowaniem latanoprostu zgłaszano przypadki ciemnienia skóry powiek, które może być przemijające.

Latanoprost może stopniowo zmieniać wygląd rzes i włosów meszkowych powieki leczonego oka; zmiany te obejmują wydłużenie, pogrubienie, zmianę zabarwienia i ilości rzes lub włosów oraz nieprawidłowy wzrost rzes. Zmiany te ustępują po zaprzestaniu leczenia.

Jaskra
Nie ma udokumentowanego doświadczenia w stosowaniu latanoprostu w zapalnej, neowaskularnej lub przewlekłej jaskrze zamkniętego kąta, w jaskrze z otwartym kątem u pacjentów w pseudofakią oraz w jaskrze barwnikowej. Latanoprost nie wpływa lub wpływa w niewielkim stopniu na źrenice, ale brak jest udokumentowanego doświadczenia [dotyczącego stosowania leku] w ostrych napadach jaskry z zamkniętym kątem. Z tego względu do czasu uzyskania większej ilości danych zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu leczniczego Fixapost w tych stanach chorobowych.

Opryszczkowe zapalenie rogówki
Latanoprost należy stosować ostrożnie u pacjentów z opryszczkowym zapaleniem rogówki w wywiadzie oraz unikać jego stosowania u pacjentów z czynnym opryszczkowym zapaleniem rogówki i pacjentów z nawracającym opryszczkowym zapaleniem rogówki związanym szczególnie ze stosowaniem analogów prostaglandyn.

Obrzek plamki
W trakcie leczenia latanoprostem obserwowano obrzęk plamki, w tym również jego torbielowatą postać. Doniesienia te dotyczyły głównie pacjentów z afakią, pseudofakią z przerwaną tylną torebką soczewki, jak również u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka dla obrzęku plamki. U tych pacjentów produkt leczniczy Fixapost należy stosować ostrożnie.

Substancje pomocnicze
Fixapost zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu (uwodorniony olej rycynowy polioksylowany), który może powodować reakcje skórne. Obecnie nie są dostępne żadne długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa tego składnika.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje z innymi lekami

Leki stosowane w chorobach serca i nadciśnieniu tętniczym
Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z antagonistami wapnia (np. werapamilem, diltiazemem) może nasilać zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego i przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności serca.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora angiotensyny II, antagonistami wapnia, diuretykami tiazydowymi, hydralazyną, metyldopą, klonidyną, rezerpiną i guanetydyną może nasilać działanie hipotensyjne.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z chinidyną, dysopiramidem, amiodaronem, sotalolem może nasilać działanie na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe i kurczliwość mięśnia sercowego.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z lekami sympatykomimetycznymi (np. adrenalina) może wywoływać ciężkie nadciśnienie i bradykardię.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z digoksyną może powodować bradykardię.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z lekami przeciwarytmicznymi klasy I (np. propafenon) może nasilać działanie na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe i kurczliwość mięśnia sercowego.

Leki stosowane w chorobach układu oddechowego
Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z agonistami receptora β2-adrenergicznego (np. salbutamol) może powodować wzajemne hamowanie działania.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z teofiliną może powodować wzajemne hamowanie działania.

Leki stosowane w cukrzycy
Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie hipoglikemizujące i maskować objawy hipoglikemii (np. tachykardia).

Leki stosowane w chorobach układu nerwowego
Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z inhibitorami MAO (np. selegilina) może nasilać działanie hipotensyjne.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z lekami przeciwpsychotycznymi (np. chloropromazyna) może nasilać działanie hipotensyjne.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z tryptanami (np. sumatryptan) może zwiększać ryzyko skurczu naczyń wieńcowych.

Leki stosowane w znieczuleniu
Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z hydrokarbonami (np. halotan) może nasilać działanie hipotensyjne i bradykardię.

Inne leki
Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z cymetydyną może nasilać działanie hipotensyjne i bradykardię.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. indometacyna) może hamować działanie hipotensyjne.

Jednoczesne stosowanie leków β-adrenolitycznych (np. tymololu) z ergotaminą może nasilać działanie skurczowe na naczynia obwodowe.

Inne analogi prostaglandyny
Nie zaleca się jednoczesnego podawania dwóch miejscowo stosowanych prostaglandyn, analogów prostaglandyny lub pochodnych prostaglandyn, ponieważ może to prowadzić do osłabienia działania obniżającego ciśnienie wewnątrzgałkowe i/lub zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.

Interakcje z badaniami diagnostycznymi
Ze względu na obecność tymololu, produkt leczniczy Fixapost może powodować fałszywie dodatnie wyniki badania na obecność metabolitów katecholamin w moczu u pacjentów z guzem chromochłonnym.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Fixapost u kobiet w ciąży. Produkt Fixapost nie jest zalecany do stosowania w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne po podaniu dużych dawek tymololu. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne po podaniu dużych dawek latanoprostu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tymolol i latanoprost są wydzielane do mleka ludzkiego. Produkt Fixapost nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie karmienia piersią.

Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Fixapost na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek może powodować przemijające zaburzenia widzenia. W przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie ustąpią.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to przekrwienie spojówek (ok. 25%), podrażnienie oczu (ok. 15%) i ból oka (ok. 10%).

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Fixapost lub jego składników (latanoprost i tymolol) z odpowiednią częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia oka

• Bardzo często: przekrwienie spojówek, podrażnienie oczu, ból oka.
• Często: zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oka, świąd oka, łzawienie, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), zwiększenie długości, grubości, ilości i pigmentacji rzes, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, światłowstręt, obrzęk powiek, punktowa erozja nabłonka rogówki, zapalenie rogówki, wydzielina z oka, uczucie ciała obcego w oku, ból powiek, podrażnienie powiek, świąd powiek, przekrwienie powiek.
• Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka, obrzęk rogówki, owrzodzenie rogówki, zaburzenia rogówki, zaburzenia soczewki, zaburzenia siatkówki, jaskra, zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zmęczenie oczu, zaburzenia źrenicy, odbarwienie tęczówki, ciemnienie skóry powiek, obrzęk spojówek, zapalenie brzegów powiek, łuski na rzęsach, zmiana koloru rzes, zmiana kierunku wzrostu rzes, nadwrażliwość oka.
• Rzadko: zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracji, obrzęk plamki.
• Nieznana: zaostrzenie dławicy, zawroty głowy, ból głowy, duszność, skurcz oskrzeli, kaszel, nudności, wysypka, osłabienie, złe samopoczucie.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Często: ból głowy.
• Niezbyt często: zawroty głowy.
• Rzadko: ból w klatce piersiowej.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

• Niezbyt często: duszność, skurcz oskrzeli, kaszel.
• Rzadko: zaostrzenie astmy.

Zaburzenia serca

• Niezbyt często: bradykardia, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca.
• Rzadko: zaburzenia przewodzenia, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe

• Niezbyt często: niedociśnienie, nadciśnienie.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Niezbyt często: wyprysk, łysienie, wysypka, pokrzywka.
• Rzadko: łuszczyca, odbarwienie skóry.

Zaburzenia układu nerwowego

• Niezbyt często: parestezje, senność.

Zaburzenia żołądka i jelit

• Niezbyt często: nudności, suchość w jamie ustnej, biegunka, dyspepsja.

Zaburzenia psychiczne

• Niezbyt często: depresja, bezsenność, koszmary senne.

Zaburzenia ucha i błędnika

• Niezbyt często: zawroty głowy.

Zaburzenia układu immunologicznego

• Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu produktów zawierających tymolol: omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia snu, lęk, dezorientacja, halucynacje, zaburzenia smaku, zaburzenia mowy, niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli (w tym śmiertelny u pacjentów z astmą), zespół Raynauda, suchość skóry, toczeń rumieniowaty, impotencja, zmniejszenie libido, zaburzenia wzwodu.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu produktów zawierających latanoprost: obrzęk plamki u pacjentów z afakią, pseudofakią z przerwaną tylną torebką soczewki lub u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka dla obrzęku plamki, rzęsy rosnące w nieprawidłowym kierunku (czasami powodujące podrażnienie oka), zapalenie skóry powiek, ciemnienie skóry wokół oczu, astenopia.

4.9 Przedawkowanie

Objawy
Przedawkowanie produktu Fixapost może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych związanych z jego składnikami, takich jak bradykardia, niedociśnienie, skurcz oskrzeli i zawroty głowy.

Leczenie
W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku wystąpienia ciężkiej bradykardii lub niedociśnienia tętniczego należy rozważyć podanie atropiny lub izoprenaliny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, leki blokujące receptory β-adrenergiczne tymolol, produkty złożone.
Kod ATC: SO1E D51

Mechanizm działania
Fixapost zawiera dwie substancje czynne: latanoprost oraz tymololu maleinian. Obie te substancje obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) w wyniku różnych mechanizmów działania, a ich wspólne podanie prowadzi do większego obniżenia IOP w porównaniu do działania każdej substancji osobno.

Latanoprost, analog prostaglandyny F2α, jest selektywnym prostanoidowym agonistą receptorów FP, który prowadzi do obniżenia IOP poprzez zwiększanie odpływu cieczy wodnistej. Główny mechanizm działania to zwiększanie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego. Ponadto u ludzi obserwuje się pewne ułatwienie przepływu (zmniejszenie oporu odpływu przez siateczkę beleczkowania). Latanoprost nie ma istotnego wpływu na produkcję cieczy wodnistej, barierę krew-ciecz wodnista, jak również na wewnątrzgałkowe krążenie krwi. Długotrwale leczenie latanoprostem oczu u malp, które poddano pozatorebkowemu usunięciu soczewki, nie wpłynęło na czynność naczyń krwionośnych siatkówki, co zostało ustalone w badaniu angiografii fluorescencyjnej. Podczas krótkotrwałego leczenia pacjentów z pseudofakią latanoprost nie wywoływał przecieku fluoresceiny do tylnego odcinka oka.

Tymolol jest nieselektywnym β-adrenolitykiem działającym na receptory adrenergiczne β1 oraz β2, nieposiadającym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na czynność mięśnia sercowego lub działania stabilizującego błony. Tymolol obniża IOP poprzez zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym.

Dokładny mechanizm działania leku nie jest do końca jasny, ale prawdopodobnie jego działanie hamujące wytwarzanie cyklicznego AMP wywołane jest przez endogenną beta-adrenergiczną stymulację. Nie stwierdzono istotnego wpływu tymololu na przepuszczalność bariery krew-ciecz wodnista dla białek osocza. W badaniach na królikach długotrwale leczenie tymololem nie miało wpływu na wewnątrzgałkowy przepływ krwi.

Działania farmakodynamiczne

Skutki kliniczne
W badaniach mających na celu ustalenie dawki produkt referencyjny ze środkiem konserwującym, zawierający połączenie latanoprostu z tymololem, powodował znacząco większe zmniejszenie średniego dziennego ciśnienia śródgałkowego niż latanoprost i tymolol podawane raz na dobę w monoterapii. W dwóch dobrze kontrolowanych, trwających 6 miesięcy badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą porównywano działanie zmniejszające ciśnienie śródgałkowe produktu referencyjnego ze środkiem konserwującym, zawierającego połączenie latanoprostu z tymololem, z monoterapią latanoprostem i tymololem u pacjentów z ciśnieniem śródgałkowym wynoszącym co najmniej 25 mmHg. Po trwającym 2-4 tygodnie początkowym leczeniu tymololem (średnie zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego od włączenia do badania: 5 mmHg), po 6 miesiącach leczenia produktem referencyjnym ze środkiem konserwującym, zawierającym połączenie latanoprostu z tymololem, samym latanoprostem oraz tymololem (dwa razy na dobę) obserwowano dodatkowe zmniejszenie wartości średniego dziennego ciśnienia śródgałkowego odpowiednio o 3,1; 2,0 i 0,6 mmHg. Działanie produktu złożonego zmniejszające ciśnienie śródgałkowe utrzymywało się podczas 6-miesięcznej, otwartej, rozszerzonej fazy tych badań.

Istniejące dane sugerują, że podanie leku wieczorem może skuteczniej zmniejszać ciśnienie śródgałkowe, niż podanie go rano. Jednak przy rozważaniu zaleceń dotyczących dawkowania porannego lub wieczornego należy wziąć pod uwagę styl życia pacjenta i prawdopodobieństwo stosowania się do zaleceń.

W razie niedostatecznej skuteczności produktu złożonego należy pamiętać, że, jak wskazują wyniki badań, nadal skuteczne może być podawanie tymololu dwa razy na dobę i latanoprostu raz na dobę.

Działanie produktu referencyjnego ze środkiem konserwującym, zawierającego połączenie latanoprostu z tymololem, rozpoczyna się w ciągu godziny od podania, a maksymalne działanie występuje w ciągu sześciu do ośmiu godzin. Wykazano, że po wielokrotnym powtarzaniu schematu leczenia odpowiednie zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego uzyskuje się przed upływem 24 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Fixapost niezawierający konserwantów był oceniany w 3-miesięcznym, randomizowanym badaniu z maskowaniem badacza, w porównaniu z produktem referencyjnym zawierającym środek konserwujący oraz latanoprost/tymolol [w proporcji] 50 mikrogramów/5 mg na mililitr produktu referencyjnego, u 242 pacjentów z nadciśnieniem ocznym lub jaskrą z otwartym kątem, u których potwierdzono niewystarczającą kontrolę objawów podczas monoterapii. Przed rozpoczęciem badania pacjenci byli leczeni i kontrolowani produktem referencyjnym lub lekami generycznymi (ustalone połączenie latanoprostu i tymololu [w proporcji] 50 mikrogramów/5 mg na mililitr kropli do oczu z konserwantem) przez co najmniej 2 miesiące.

Główną zmienną skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) w dniu 84.
W dniu 84 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej IOP wynosiła -0,49 mmHg w przypadku leku Fixapost i była podobna do uzyskanej przy stosowaniu produktu referencyjnego z konserwantem i połączeniem latanoprostu/tymololu [w proporcji] 50 mikrogramów/5 mg na mililitr tego produktu.

Gorsze oko (populacja mITT)	Fixapost	Produkt referencyjny
Baseline (D0) n Średnia ± SD	124 15,6 ± 2,1	112 15,7 ± 2,1
D84 n Średnia ± SD	122 15,1 ± 2,4	110 15,2 ± 2,2
Średnia zmiana (D0 – D84) n Średnia ± SD [95% CI]	122 -0,49 ± 1,80 [-0,81 ; -0,17]	110 -0,49 ± 2,25 [-0,92 ; -0,07]
Analiza statystyczna Skorygowana średnia różnica ± SE [95% CI]	0,01 ± 0,25 [-0,48; 0,50]

CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów w grupie leczonej; mITT = populacja zmodyfikowana z wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. modified intent-to-treat; n = liczba pacjentów z danymi; SE = błąd standardowy; SD = odchylenie standardowe

To 3-miesięczne badanie wykazało, że nie wykryto żadnych działań niepożądanych dotyczących oczu związanych z wpływem produktu Fixapost, poza tymi, które są dobrze udokumentowane ze stosowania produktu referencyjnego z konserwantem i połączeniem latanoprostu z tymololem. Stosowanie produktu Fixapost było związane z mniejszą liczbą subiektywnych objawów po wkropleniu w dniu 84 (podrażnienie/pieczenie/kłucie: 20,5% w stosunku do 41,8%, p <0,001, świąd: 4,9% w porównaniu do 13,9%, p = 0,010), a także subiektywnych objawów w ciągu dnia, niezależnie od zakroplenia (podrażnienie/pieczenie/kłucie: 7,4% względem 12,7%, p = 0,094, świąd: 1,6% w stosunku do 13,6%, p <0,001) w porównaniu z produktem referencyjnym.

Niezbyt często obserwowano kilka ogólnoustrojowych działań niepożądanych, znanych już dobrze ze stosowania tymololu, ale niewystępujących w badaniach klinicznych produktu referencyjnego zawierającego środek konserwujący i połączenie latanoprostu i tymololu (patrz punkt 4.8), tj.: zaburzenia smaku, arytmię i zmęczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Latanoprost

Wchłanianie
Latanoprost jest estrem izopropylowym, nieaktywnym per se prolekiem, który po hydrolizie do kwasu latanoprostowego, zachodzącej w rogówce przy udziale esteraz, uzyskuje aktywność biologiczną. Ten prolek dobrze się wchłania poprzez rogówkę i całą jego ilość, która przechodzi [dostaje się] do cieczy wodnistej, jest hydrolizowana podczas przenikania przez rogówkę.

Dystrybucja
Badania przeprowadzone u ludzi wskazują, że maksymalne stężenie w cieczy wodnistej, około 15-30 ng/ml, osiąga on po około 2 godzinach od podania miejscowego samego latanoprostu. Po miejscowym podaniu do oka u małp latanoprost dystrybuowany jest głównie do komory przedniej, spojówek i powiek.

Klirens osoczowy kwasowej postaci latanoprostu to 0,40 l/h/kg, a współczynnik objętości dystrybucji jest niewielki i wynosi 0,16 l/kg, co powoduje krótki okres półtrwania w osoczu – 17 minut. Po miejscowym podaniu do oka dostępność ogólnoustrojowa kwasowej postaci latanoprostu wynosi 45%. Kwas latanoprostowy wiąże się z białkami osocza w 87%.

Metabolizm i eliminacja
Kwas latanoprostowy praktycznie nie jest metabolizowany w oku. Metabolizm przebiega głównie w wątrobie. Główne metabolity, 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor, w badaniach na zwierzętach wykazują nieznaczną aktywność biologiczną lub nie mają jej wcale, i wydalane są przede wszystkim w moczu.

Tymolol

Wchłanianie i dystrybucja
Maksymalne stężenie tymololu w cieczy wodnistej osiągane jest po upływie około 1 godziny od miejscowego podania kropli do oczu. Część dawki jest wchłaniana ogólnoustrojowo, a maksymalne stężenie w osoczu o wartości 1 ng/ml uzyskuje się po 10-20 minutach po miejscowym podaniu jednej kropli leku do każdego oka raz na dobę (300 mikrogramów/dobę).

Metabolizm
Okres półtrwania tymololu w osoczu wynosi około 6 godzin. Tymolol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie.

Eliminacja
Metabolity wydalane są w moczu wraz z częścią niezmienionej postaci tymololu.

Produkt referencyjny ze środkiem konserwującym zawierający połączenie latanoprostu i tymololu

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między latanoprostem a tymololem, chociaż po upływie 1 do 4 godzin od podania produktu referencyjnego ze środkiem konserwującym, zawierającego połączenie latanoprostu z tymololem, stwierdzono około dwukrotne zwiększenie stężenia kwasu latanoprostowego w cieczy wodnistej, w porównaniu do monoterapii.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa miejscowego i ogólnoustrojowego poszczególnych składników leku jest dobrze poznany. Nie zaobserwowano żadnych ocznych lub ogólnoustrojowych niepożądanych działań u królików otrzymujących miejscowo lek złożony lub jednocześnie podawane roztwory latanoprostu i tymololu w kroplach do oczu. Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i działania rakotwórczego każdego ze składników leku nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. Latanoprost nie wpływał na gojenie się ran rogówki u królików, natomiast tymolol hamował ten proces u królików i małp, jeśli podawany był częściej niż raz na dobę.

Nie stwierdzono wpływu latanoprostu na płodność samców lub samic szczura ani działania teratogennego u szczurów i królików. Nie wykazano toksycznego działania na zarodki u szczurów, którym podawano dożylnie latanoprost w dawkach do 250 mikrogramów/kg mc. na dobę. Jednak latanoprost wykazywał działanie toksyczne na zarodek i płód, charakteryzujące się zwiększeniem częstości późnej resorpcji i poronień oraz zmniejszeniem masy ciała płodów u królików przy dawkach dożylnych wynoszących 5 mikrogramów/kg mc./dobę (około 100-krotność dawki leczniczej) i większych. Tymolol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów ani nie wykazywał działania teratogennego u myszy, szczurów i królików.

Toksyczne działanie na oczy
Podawanie do oka produktu Fixapost zwierzętom dwa razy dziennie przez 28 dni nie wykazało działania toksycznego na poziomie miejscowym ani układowym (ogólnoustrojowym).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Makrogol 4000
• Chlorek sodu
• Wodorotlenek sodu (do regulacji pH)
• Kwas solny (do regulacji pH)
• Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6 tygodni po otwarciu.
Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
Po otwarciu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Chronić przed zamarznięciem.
Chronić przed światłem.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Butelka z zakraplaczem z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) zawierająca 2 ml roztworu, zamknięta zatyczką z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) i polietylenu o dużej gęstości (HDPE).
Wielkość opakowania: 1 butelka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania do podania niewykorzystanego produktu leczniczego lub odpadów pochodzących z niego

Nie ma specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane produkty lecznicze lub odpady należy usunąć zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Laboratoires Théa
12 rue Louis Blériot
63000 Clermont-Ferrand
Francja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R.C.P. nr 100 000 002 598

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA/PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 24/10/2022

10. DATA OSTATNIEJ REWIZJI TEKSTU

10/2022