Maysiglu, Tabletki powlekane (25 mg)

Ulotka: Maysiglu, Tabletki powlekane (25 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Maysiglu 25 mg tabletki powlekane
Maysiglu 50 mg tabletki powlekane
Maysiglu 100 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Maysiglu 25 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg sytagliptyny.

Maysiglu 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg sytagliptyny.

Maysiglu 100 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg sytagliptyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Maysiglu 25 mg tabletki powlekane
Różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym znakiem K25 po jednej stronie tabletki (średnica około 7 mm, grubość 2,0 – 3,2 mm).

Maysiglu 50 mg tabletki powlekane
Jasnopomarańczowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie tabletki. Na tablete jest wygrawerowany znak K po jednej stronie linii podziału i znak 50 po drugiej stronie linii podziału (średnica około 9 mm, grubość 2,8 – 3,8 mm).
Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Maysiglu 100 mg tabletki powlekane
Brązowo-pomarańczowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie tabletki. Na tabletec jest wygrawerowany znak K po jednej stronie linii podziału i znak 100 po drugiej stronie linii podziału (średnica około 11 mm, grubość 3,3 – 4,5 mm).
Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Maysiglu jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii:

w monoterapii:

• u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.

w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:

• metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji;
• agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj. tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:

• pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii.

Produkt leczniczy Maysiglu jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Maysiglu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Maysiglu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Maysiglu, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji klebuszkowej [GFR] ≥60 do <90 mL/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 mL/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 mL/min) dawka produktu leczniczego Maysiglu wynosi 50 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 mL/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 mL/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Maysiglu wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.

Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Maysiglu, a także okresowo w trakcie leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież
Sitagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Maysiglu można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Nie należy stosować produktu leczniczego Maysiglu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Maysiglu oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Maysiglu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi
W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARy), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek
Sytagliptyna wydalana jest przez nerki. U pacjentów z GFR <45 mL/min, a także u pacjentów ze schylkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Maysiglu. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Maysiglu.

Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schylkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schylkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenceyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Mefformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie należy stosować produktu leczniczego Maysiglu w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Maysiglu nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Maysiglu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Maysiglu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4).

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym
Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia	rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*†	częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia†	często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często
zawroty głowy	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc*	częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia	niezbyt często
wymioty*	częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*‡‡	częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*‡	częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd*	niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*‡	częstość nieznana
wysypka*‡	częstość nieznana
pokrzywka*†	częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*‡	częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*‡	częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy*	częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów*	częstość nieznana
bóle mięśni*	częstość nieznana
ból pleców*	częstość nieznana
artropatia*	częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczonych
zaburzenia czynności nerek*	częstość nieznana
ostra niewydolność nerek*	częstość nieznana

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

† Patrz punkt 4.4.

‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS, poniżej.

Opis wybranych działań niepożadanych
Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
E-mail: ndl@urpl.gov.pl

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insulin, kod ATC: A10BH01.

Mechanizm działania
Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów.
Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A_1c (HbA_1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2).

Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA_1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, 2-hour PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek. Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.

W porównaniu z placebo sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sytagliptyną lub placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Badanie	Średnia początkowa wartość HbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych†	Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§ (N= 193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8; -0,4)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę¹ (N= 229)	8,0	-0,6	-0,8² (-1,0; -0,6)
Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia metforminą¹ (N=453)	8,0	-0,7	-0,7² (-0,8; -0,5)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazonem¹ (N=163)	8,1	-0,9	-0,7² (-0,9; -0,5)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepirydem¹ (N=102)	8,4	-0,3	-0,6² (-0,8; -0,3)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepiryd + metformina¹ (N=115)	8,3	-0,6	-0,9² (-1,1; -0,7)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazon + metformina⁴ (N=152)	8,8	-1,2	-0,7² (-1,0; -0,5)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)¹: Sytagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6² (-1,8; -1,3)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)¹: Sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1² (-2,3; -1,8)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia insuliną (+/- metformina)¹ (N=305)	8,7	-0,6²	-0,6²⁴ (-0,7; -0,4)

^* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem).
^† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemicznego i wartości początkowej.
^‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.
^§ HbA_1c (%) w 18. tygodniu.
^¹ HbA_1c (%) w 24. tygodniu.
^#HbA_1c (%) w 26. tygodniu.
^⁴ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji (p>0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę (N=528) w porównaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących (od co najmniej 4 miesięcy). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA_1c o -0,43% w przypadku sytagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy (analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2%. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie w grupach leczonych (sytagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sytagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg).

W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, jako leku dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA_1c. Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej ≤5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 względem +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściowa HbA_1c wynosiła 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA_1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) uległa zmniejszeniu o -1,31% w porównaniu do -0,87% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) (różnica -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sytagliptyną i insuliną (wraz z metforminą lub bez metforminy) oraz 36,8% u pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

Przeprowadzono badanie, w którym działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił <50 mL/min). Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA_1c o -0,76% u osób leczonych sytagliptyną i o -0,64% u osób przyjmujących glipizyd (analiza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (6,2%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (17,0%). Odnotowano również istotną różnicę między grupami w odniesieniu do zmiany masy ciała w stosunku do wagi wyjściowej (sytagliptyna –0,6 kg; glipizyd +1,2 kg).

Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), w którym porównywano działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę. Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA_1c o -0,72% u osób leczonych sytagliptyną i o -0,87% u osób przyjmujących glipizyd. W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między grupami leczonymi (sytagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%).

W innym badaniu, w którym wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 mL/min), bezpieczeństwo i tolerancja leczenia sytagliptyną podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych w grupie placebo. Ponadto, po 12 tygodniach odnotowano średnie zmniejszenie wartości HbA_1c (sytagliptyna: -0,59%; placebo: -0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sytagliptyna: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA_1c wynoszącą ≥6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA_1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła <30 mL/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA_1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła -0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3).

	Sytagliptyna 100 mg		Placebo		Współczynnik ryzyka (95% CI)	wartość- p†
	N (%)	Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjento-lat*	N (%)	Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjento-lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów	7332		7339
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub niestabilna dusznica bolesna wymagająca hospitalizacji)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89–1,08)	< 0,001
Drugorzędowy złożony punkt końcowy Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	< 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Udar mózgu (zakończony zgonem i niezakończony zgonem)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Zgon niezależnie od przyczyny	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji).
^† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi niegorszości (próg istotności wynosi 0,001). Dla drugorzędowych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi wyższości (próg istotności wynosi 0,05).
^‡ Zdarzenie drugorzędowe.

W badaniu TECOS nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka ostrego zapalenia trzustki w grupie leczonej sytagliptyną w porównaniu z grupą placebo (0,3% w porównaniu z 0,2%).

W badaniu TECOS nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka raka trzustki w grupie leczonej sytagliptyną w porównaniu z grupą placebo (0,1% w porównaniu z 0,1%).

W badaniu TECOS nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka raka w grupie leczonej sytagliptyną w porównaniu z grupą placebo (3,8% w porównaniu z 3,9%).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Absorpcja
Biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Maksymalne stężenie sytagliptyny w osoczu (C_max) osiągane jest 1 do 4 godzin po podaniu doustnym. Średni obszar pod krzywą stężeń (AUC) sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a C_max 950 nM po podaniu 100 mg sytagliptyny raz na dobę. Średnie stężenia w stanie równowagi sytagliptyny w osoczu i AUC są zależne od dawki. Wartość C_max nie jest proporcjonalna do dawki, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie biodostępności w wyższych dawkach. Występuje niewielka kumulacja sytagliptyny po wielokrotnym podaniu doustnym. Spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny.

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi po podaniu dożylnym sytagliptyny wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (38%).

Metabolizm
Sytagliptyna ulega metabolizmowi w niewielkim stopniu. Około 79% sytagliptyny jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Metabolizm jest głównym szlakiem eliminacji sytagliptyny, około 16% podanej dawki ulega przemianom metabolicznym. Zidentyfikowano 6 nieczynnych metabolitów, które nie mają działania farmakologicznego. Wyniki badań in vitro wskazują, że główną rolę w ograniczonym metabolizmie sytagliptyny odgrywa CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C8.

Eliminacja
Średni okres półtrwania sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.
Sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki (około 87% podanej dawki przez 7 dni, głównie w postaci niezmienionej) i drogą jelitową (około 13%). Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% radioaktywności jest wydalane w kale jako metabolity sytagliptyny. Sytagliptyna jest wydzielana do moczu przez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Wiek nie stanowi kryterium modyfikacji dawkowania.

Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sytagliptyny u dzieci i młodzieży.

Płeć
Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Płeć nie stanowi kryterium modyfikacji dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej stwierdzono zwiększenie stężenia sytagliptyny w osoczu. W celu uzyskania porównywalnego narażenia na działanie leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dostosowanie dawki w zależności od czynności nerek pacjenta (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) nie obserwowano zmian w farmakokinetyce sytagliptyny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) stwierdzono średnio o około 21% większe stężenie sytagliptyny w osoczu i o około 13% większe AUC w porównaniu z osobami zdrowymi. Różnice te nie mają znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby nie stanowią kryterium modyfikacji dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) i zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) nie badano farmakokinetyki sytagliptyny.

Pacjenci z cukrzycą typu 2
Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna do charakterystyki u zdrowych ochotników.

Grupy etniczne
Farmakokinetyka sytagliptyny jest na ogół podobna u przedstawicieli grup etnicznych, włączając populację europejską, latynoską, czarnoskórą, azjatycką i innych ras.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane z badań przedklinicznych opartych na konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, powtarzanego podawania dawek, toksyczności genetycznej, potencjału kancerogennego i toksycznego wpływu na rozrodczość nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach toksyczności związanej z powtarzanym podawaniem dawek sytagliptyny stwierdzano zmiany w nerkach (zwyrodnienie kanalików, zapalenie, bliznowacenie i zwapnienia) u szczurów, ale nie u psów. U szczurów zmiany te obserwowano przy dawkach powodujących 4-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg. U psów nie obserwowano zmian w nerkach przy dawkach powodujących 40-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg.

W badaniach dotyczących kancerogenności sytagliptyny u myszy i szczurów nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania nowotworów u żadnego z gatunków przy dawkach powodujących odpowiednio 60- i 67-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość sytagliptyna nie powodowała wad wrodzonych u potomstwa szczurów i królików przy dawkach powodujących odpowiednio około 150 i 180-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg. W badaniach dotyczących wczesnego rozwoju potomstwa u szczurów stwierdzono zmniejszenie masy ciała u potomstwa przy dawkach powodujących około 100-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg. W badaniach dotyczących wczesnego rozwoju potomstwa u szczurów nie obserwowano działań toksycznych przy dawkach powodujących około 25-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość u samców i samic szczurów nie obserwowano działań niepożądanych na płodność przy dawkach powodujących około 100-krotność AUC u ludzi w przypadku dawki 100 mg.

6. DANE FARMAKOLOGICZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletki powlekane 25 mg, 50 mg i 100 mg:

• mikrokrystaliczna celuloza (E460)
• fosforan wapnia dwuwodny (E341)
• kroskarmeloza sodowa
• magnezu stearynian (E470b)
• laktoza jednowodna

Skład otoczki:

• hypromeloza (E464)
• tytanu dwutlenek (E171)
• talk (E553b)
• żelaza tlenek czerwony (E172) – tylko tabletki 25 mg
• żelaza tlenek żółty (E172) – tylko tabletki 50 mg
• żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak szczególnych zaleceń.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Nie wymagane są żadne specjalne warunki przechowywania.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość pakowania

Tabletki powlekane 25 mg, 50 mg i 100 mg są pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej, umieszczone w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

• Tabletki powlekane 25 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek
• Tabletki powlekane 50 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek
• Tabletki powlekane 100 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych zaleceń.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Tabletki powlekane 25 mg: 85
• Tabletki powlekane 50 mg: 86
• Tabletki powlekane 100 mg: 87

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 października 2008 r.
Data odnowienia pozwolenia: 21 października 2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

25.10.2023 r.