Metformax SR Combi, Tabletki (100 mg + 1000 mg)

Ulotka: Metformax SR Combi, Tabletki (100 mg + 1000 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metformax SR Combi, 50 mg + 500 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu
Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu
Metformax SR Combi, 100 mg + 1000 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Metformax SR Combi, 50 mg + 500 mg: Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny oraz 500 mg metforminy chlorowodorku.

Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg: Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Metformax SR Combi, 100 mg + 1000 mg: Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu (tabletka).

Metformax SR Combi, 50 mg + 500 mg: pomarańczowe, podłużne, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane o wymiarach 17,2 mm x 8,4 mm.

Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg: białe, podłużne, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „50” po jednej stronie i „1000” po drugiej stronie, o wymiarach 22,2 mm x 10,8 mm.

Metformax SR Combi, 100 mg + 1000 mg: pomarańczowe, podłużne, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i „1000” po drugiej stronie, o wymiarach 22,2 mm x 10,8 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2:

Metformax SR Combi wskazany jest do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii, lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą.

Metformax SR Combi wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej sulfonylomocznika.

Metformax SR Combi jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj. tiazolidynedionem) oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ.

Metformax SR Combi jest także wskazany do stosowania, jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym), pomocniczo wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego Metformax SR Combi, należy każdorazowo dostosować na podstawie aktualnego schematu leczenia oraz skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sytagliptyny oraz 2000 mg metforminy.

Dawka początkowa u pacjentów już leczonych metforminą powinna zapewniać dostarczanie sytagliptyny w dawce 100 mg oraz metforminy w już stosowanej dawce raz na dobę.

Pacjenci przyjmujący dobową dawkę metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, podawaną dwa razy na dobę, mogą zostać przestawieni na Metformax SR Combi stosowany raz na dobę w tej samej całkowitej dawce dobowej metforminy.

Produkt leczniczy Metformax SR Combi, 100 mg + 1000 mg stosowany raz na dobę jest przeznaczony dla pacjentów leczonych już dawką dobową 1000 mg metforminy w postaci tabletek (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu). Produkt leczniczy Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg (dwie tabletki raz na dobę) jest przeznaczony do leczenia podtrzymującego u pacjentów, już otrzymujących dawkę dobową 2000 mg metforminy w postaci tabletek (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu).
Pacjentom otrzymującym metforminy chlorowodorek (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 1500 mg na dobę, można zaproponować zmianę leczenia na jedną tabletkę produktu leczniczego Metformax SR Combi, 50 mg + 500 mg oraz jedną tabletkę produktu leczniczego Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg przyjmowane jednocześnie.

Nie zaleca się zmiany leczenia na produkt leczniczy Metformax SR Combi u pacjentów, otrzymujących metforminy chlorowodorek w dawce powyżej 2000 mg na dobę.

U pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg stosowanego jako dwie tabletki raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę, obie dawki przyjmowane z posiłkiem.

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii
U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w monoterapii zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny raz na dobę oraz przyjmowanej już dawki metforminy.

Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę
W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, Metformax SR Combi powinien być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i metforminy.

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny raz na dobę oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny raz na dobę oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio.

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny raz na dobę oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu Metformax SR Combi w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Dla różnych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Metformax SR Combi o mocy 50 mg sytagliptyny oraz 500 mg metforminy chlorowodorku, 50 mg sytagliptyny oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku lub 100 mg sytagliptyny oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR] ≥ 60 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy.

Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Jeśli produkt leczniczy Metformax SR Combi o odpowiedniej mocy jest niedostępny, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

GFR ml/min	Metformina (o przedłużonym uwalnianiu)	Sytagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie stosować produktu leczniczego Metformax SR Combi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi u starszych pacjentów. Pomocniczo w zapobieganiu związanej z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, konieczne jest monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
Produktu leczniczego Metformax SR Combi nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego sytagliptynę i metforminę u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sposób podawania
Podanie doustne.
Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie żuć.
Metformax SR Combi należy przyjmować podczas posiłku w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

4.3 Przeciwwskazania

Metformax SR Combi jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8);
• każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);
• cukrzycowym stanem przedspiączkowym;
• ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);
• ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak na przykład:
  • odwodnienie,
  • ciężkie zakażenie,
  • wstrząs,
  • donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);
• ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak:
  • niewydolność serca lub układu oddechowego,
  • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
  • wstrząs;
• zaburzeniami czynności wątroby;
• ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem;
• karmiących piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Nie należy stosować produktu leczniczego Metformax SR Combi u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Metformax SR Combi oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczego Metformax SR Combi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadku nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe glodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.
Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi:
U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanowej i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziezoną w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby.

Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek
Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Metformax SR Combi jest przeciwwskazany u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3).

Hipoglikemia
U pacjentów przyjmujących Metformax SR Combi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną, a w przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi, ocenić czy są możliwe inne przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8).

Pemfigoid pecherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pecherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pecherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi.

Zabieg chirurgiczny
Podawanie produktu leczniczego Metformax SR Combi musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Metformax SR Combi pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2
Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroby kiniczne (zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie poddani badaniu na obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować stężenie elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Metformax SR Combi i zastosować odpowiednie środki zaradcze.

Niedobór/ zmniejszenie stężenia witaminy B12
Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Metformax SR Combi zawiera sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny i metforminy pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy.

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Metformax SR Combi z innymi produktami leczniczymi, jednak badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i metforminy.

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol
Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod
Stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Metformax SR Combi pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania
Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagonist receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. Podczas rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Jednoczesne stosowanie leków, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [ang. OCT2] / transportera usuwania wielu leków i toksyn [ang. MATE], takich jak ranolazyna, wandetaniło, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikernii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agonisci receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na kli rens sytagliptyny. Metabolism może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schylkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schylkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenceyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Cyklosporyna: W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie sytagliptyny (pojedyncza dawka 100 mg) i cyklosporyny (pojedyncza dawka 600 mg) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. W badaniach in vitro sytagliptyna nie hamowała glikoproteiny p, transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2), transportera usuwania wielu leków i toksyn 1 (ang. MATE1), transportera usuwania wielu leków i toksyn 2-K (ang. MATE2-K) ani transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Sytagliptyna jest słabym inhibitorem transportera kationów organicznych 1 (ang. OCT1) i transportera anionów organicznych 1 (ang. OAT1). Jednak w badaniu klinicznym sytagliptyna nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, która jest substratem OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K. W związku z tym sytagliptyna nie powinna wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OAT1 lub OAT3.

W badaniach klinicznych sytagliptyna nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę następujących produktów leczniczych: metformina, rozuwastatyna, warfaryna, doustne środki antykoncepcyjne lub digoksyna. Wyniki te wskazują, że sytagliptyna nie jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2C8, ani nie wpływa na transport zależny od glikoproteiny p.

Wpływ innych produktów leczniczych na metforminę
Leki kationowe (np. amiloryd, digoksyna, morfina, prokainamid, chinidyna, chinina, ranitydyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, trimethoprim lub wancomycyna), które są wydalane w kanalikach nerkowych przez system transportera kationów organicznych (ang. OCT), mogą konkurować z metforminą o wydalanie kanalikowe, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. W badaniu klinicznym cymetydyna zwiększała ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę o 50%. Chociaż interakcje te nie były badane z udziałem metforminy o przedłużonym uwalnianiu, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi i leków kationowych, które są wydalane przez OCT2 lub MATE (patrz punkt 4.4).

Wpływ metforminy na inne produkty lecznicze
Metformina może osłabiać działanie antagonistów witaminy K. W związku z tym może być konieczne dostosowanie dawki antagonisty witaminy K.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Metformax SR Combi nie należy stosować w ciąży.

Jeśli pacjentka zachodzi w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi, należy odstawić ten produkt leczniczy i zastosować insulinę.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sytagliptyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna jest wydzielana do mleka u szczurów. Metformina jest wydzielana do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Produktu leczniczego Metformax SR Combi nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Metformax SR Combi na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Metformax SR Combi nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia, która może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Metformax SR Combi, które zaobserwowano w badaniach klinicznych, były na ogół łagodne i przemijające. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna do częstości występowania działań niepożądanych w grupie placebo.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących sytagliptynę w skojarzeniu z metforminą były: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, ból głowy, biegunka i nudności.

Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z układem narządów i klasami częstości. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość nieznana: małopłytkowość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: hipoglikemia (patrz punkt 4.4)
Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata łaknienia
Często: niestrawność, zaparcia, wzdęcia
Bardzo rzadko: zaburzenia wątroby (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby), po odstawieniu sytagliptyny zaobserwowano ustąpienie zaburzeń (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: świąd
Częstość nieznana: złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4); obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka (patrz punkt 4.4); pemfigoid pecherzowy (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana: pogorszenie czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, które czasami wymagały dializoterapii

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
Częstość nieznana: osłabienie

Badania diagnostyczne
Często: zmniejszenie stężenia witaminy B12 (patrz punkt 4.4)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: zakażenie układu moczowego

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często: hipoglikemia związana z leczeniem pochodną sulfonylomocznika

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki, w tym martwiczego i krwotocznego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4).

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, obrzęku naczynioruchowego, wysypki i pokrzywki (patrz punkt 4.4).

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie bólu stawów (częstość nieznana).

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zaparć (częstość nieznana).

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności serca (częstość nieznana).

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) w skojarzeniu z metforminą. Kod ATC: A10BD07.

Mechanizm działania
Sytagliptyna jest silnym, wysoce selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) do stosowania doustnego. DPP-4 jest enzymem degradującym inkretyny, takie jak glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) i glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP). W wyniku hamowania DPP-4 sytagliptyna zwiększa stężenie i wydłuża okres działania GLP-1 i GIP. GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy. GLP-1 zmniejsza także wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy przez wątrobę. W mechanizmie działania sytagliptyny pośredniczy zwiększenie aktywności inkretyn. Sytagliptyna w dawce 100 mg raz na dobę hamuje aktywność DPP-4 w ciągu 24 godzin.

Metformina jest pochodną biguanidu, która zmniejsza stężenie glukozy we krwi, nie powodując hipoglikemii. Działa przez zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, zmniejszenie wchłaniania glukozy w jelitach oraz poprawę wrażliwości na insulinę poprzez zwiększenie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy. Metformina zmniejsza stężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłku. W przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika, metformina nie powoduje hipoglikemii (u chorych na cukrzycę), nie pobudza wydzielania insuliny i nie powoduje hiperinsulinemii. Działanie hamujące apetyt i zmniejszające masę ciała obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których występuje nadwaga, stosujących metforminę, jest podobne do działania pochodnych sulfonylomocznika.

Dane kliniczne
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Metformax SR Combi oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, u których glikemia nie była wystarczająco wyrównana podczas stosowania metforminy w monoterapii.

W trzech badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą powodowała statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą. Zmniejszenie HbA1c było niezależne od wieku, rasy, płci, wskaźnika masy ciała (BMI) lub wyjściowej wartości HbA1c. Ponadto, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą powodowała statystycznie istotne zmniejszenie stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą.

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą glipizyd, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą powodowała zmniejszenie HbA1c podobne do zmniejszenia obserwowanego w grupie otrzymującej glipizyd w skojarzeniu z metforminą. W grupie otrzymującej sytagliptynę w skojarzeniu z metforminą zaobserwowano mniejsze ryzyko hipoglikemii i mniejszy przyrost masy ciała w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd w skojarzeniu z metforminą.

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydu powodowała statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i glimepirydu. Ponadto, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydu powodowała statystycznie istotne zmniejszenie stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i glimepirydu.

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem powodowała statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem. Ponadto, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem powodowała statystycznie istotne zmniejszenie stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem.

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną (z lub bez pochodnej sulfonylomocznika) powodowała statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Ponadto, sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną powodowała statystycznie istotne zmniejszenie stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Metformax SR Combi, sytagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiąga w ciągu 1 do 4 godzin. Metformina o przedłużonym uwalnianiu jest wchłaniana wolniej, a Tmax osiąga w ciągu około 4 do 8 godzin. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%. Biodostępność względna metforminy z tabletki o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z tabletką o natychmiastowym uwalnianiu wynosi około 78% pod względem ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) i 58% pod względem Cmax.

Spożycie pokarmu nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny. Pokarm opóźnia wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu, ale nie wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję (AUC).

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Metformax SR Combi, sytagliptyna i metformina nie wpływają na wzajemne wchłanianie.

Sytagliptyna
Około 79% sytagliptyny jest związane z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 198 litrów.
Około 79% podanej dawki sytagliptyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a około 13% w postaci nieczynnych metabolitów. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji sytagliptyny. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.
Okres półtrwania sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny.

Metformina
Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina jest wydalana przez nerki. Klirens nerkowy metforminy wynosi około 440 ml/min, co wskazuje na wydalanie przez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po podaniu doustnym okres półtrwania metforminy wynosi około 6,5 godziny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny na podstawie analizy danych z badań populacyjnych.
Wiek nie wpływa na farmakokinetykę metforminy u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Dzieci i młodzież
Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Metformax SR Combi u dzieci i młodzieży.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, ogólnoustrojowa ekspozycja na sytagliptynę była zwiększona. W związku z tym zaleca się dostosowanie dawki sytagliptyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co może prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. W związku z tym zaleca się dostosowanie dawki metforminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (według skali Child-Pugh) ogólnoustrojowa ekspozycja na sytagliptynę była zwiększona około dwukrotnie. Nie badano farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Nie badano farmakokinetyki metforminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne oparte na konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjału kancerogennego i toksyczności dla rozrodczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek u szczurów i psów, w najwyższych dawkach sytagliptyny obserwowano zmiany w wątrobie (powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiany histopatologiczne). W badaniach na szczurach zmiany te były odwracalne. Dawki, przy których obserwowano te zmiany, były co najmniej 20 razy wyższe od dawki terapeutycznej dla człowieka (100 mg) w przeliczeniu na AUC.

W badaniach toksyczności dla rozrodczości sytagliptyna nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów. W badaniach na szczurach i królikach nie obserwowano embriotoksyczności ani teratogenności. W badaniach na szczurach sytagliptyna przenikała przez łożysko do płodu. Sytagliptyna była wydzielana do mleka u szczurów.

Metformina nie była genotoksyczna w standardowych testach. W długotrwałych badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania kancerogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancje pomocnicze to:

• Rdzeń tabletki: hydroksypropyloceluloza, hypromeloza, magnezu stearynian, celuloza mikrokrystaliczna, sodu chlorek.
• Otoczka: hypromeloza, makrogol, talk, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko dla tabletek 50 mg + 500 mg i 100 mg + 1000 mg), żelaza tlenek żółty (E172) (tylko dla tabletek 50 mg + 500 mg).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki powlekane w blistrach PVC/PCTFE-Al. Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania

Brak szczególnych zaleceń.

7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o.
ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Metformax SR Combi, 50 mg + 500 mg: Rz 17196
Metformax SR Combi, 50 mg + 1000 mg: Rz 17197
Metformax SR Combi, 100 mg + 1000 mg: Rz 17198

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszej autoryzacji: 2022-03-28

10. DATA ZATWIERDZENIA TREŚCI CHARAKTERYSTYKI

2023-11-28