Flumycon, Kapsułki twarde (200 mg)

Ulotka: Flumycon, Kapsułki twarde (200 mg)

Spis treści

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Flumycon, 50 mg, kapsulki, twarde
Flumycon, 100 mg, kapsulki, twarde
Flumycon, 150 mg, kapsulki, twarde
Flumycon, 200 mg, kapsulki, twarde

2. SKLAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Flumycon, 50 mg, kapsulki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg flukonazolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 47 mg laktozy jednowodnej.

Flumycon, 100 mg, kapsulki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg flukonazolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 94 mg laktozy jednowodnej.

Flumycon, 150 mg, kapsulki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg flukonazolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 141 mg laktozy jednowodnej.

Flumycon, 200 mg, kapsulki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg flukonazolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 188 mg laktozy jednowodnej oraz 0,090 mg azorubiny (E122).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Flumycon, 50 mg, kapsulki, twarde
Nieoznakowane kapsułki żelatynowe o wymiarach ok. 14 mm, z jasnoniebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem.

Flumycon, 100 mg, kapsulki, twarde
Nieoznakowane kapsułki żelatynowe o wymiarach ok. 18 mm, z niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem.

Flumycon, 150 mg, kapsulki, twarde
Nieoznakowane kapsułki żelatynowe o wymiarach ok. 19 mm, z jasnoniebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim nieprzezroczystym korpusem.

Flumycon, 200 mg, kapsulki, twarde
Nieoznakowane kapsułki żelatynowe o wymiarach ok. 22 mm, z fioletowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Flukonazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4)
kokcydioidomykoza (patrz punkt 4.4)
inwazyjne kandydozy
drożdzakowe zakażenie błon śluzowych, w tym zakażenia jamy ustnej i gardła, drożdzakowe zakażenie przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdzakowe zakażenia skóry i błon śluzowych
przewlekłe zanikowe drożdzakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające
kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające
drożdzakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające
grzybiec skóry w tym grzybica stóp, tułowia, pachwin, łupież pstry i zakażenia drożdzakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego
przybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Flukonazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom:

nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów
nawroty drożdzakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów
zmniejszenie częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku)
profilaktyka zakażeń drożdzakowych u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)).

Flukonazol jest wskazany do stosowania u noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat w następujących zakażeniach:

Flukonazol jest stosowany w leczeniu drożdzakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Flukonazol można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu oraz innych badań laboratoryjnych; jednak po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwinfekcyjne.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Leczenie zakażeń wymagających wielokrotnego dawkowania należy kontynuować do czasu, gdy objawy kliniczne i wyniki testów laboratoryjnych wykażą, że aktywne zakażenie grzybicze ustąpiło. Zbyt krótki okres leczenia może doprowadzić do nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli:

Wskazanie	Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych.	Dawka nasycająca: 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę.	Zazwyczaj co najmniej 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu, dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
– Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów.	200 mg raz na dobę	Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
Kokcytioidomykoza	200 mg do 400 mg raz na dobę	11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę.
Kandydozy inwazyjne Leczenie kandydozy błony śluzowej	Dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 400 mg raz na dobę.	Zazwyczaj zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydozy.
– Kandydoza jamy ustnej i gardła	Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę.	7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej i gardła). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Kandydoza przelyku	Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę.	14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przelyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.

Wskazanie	Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów – Występowanie drożdżaków w moczu	200 mg do 400 mg raz na dobę	7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Przewlekła kandydoza zanikowa	50 mg raz na dobę	14 dni
– Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych	50 mg do 100 mg raz na dobę	Do 28 dni. Dłuższe okresy stosowania, zależnie od ciężkości zakażenia lub współistniejącego osłabienia czynności układu immunologicznego oraz zakażenia.
– Kandydoza jamy ustnej i gardła	100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego.
– Kandydoza przelyku	100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego.
Kandydoza narządów płciowych – Ostra kandydoza pochwy – Drożdżakowe zapalenie żołędzi	150 mg	Pojedyncza dawka.
– Leczenie oraz profilaktyka nawracającej kandydozy pochwy (4 lub więcej epizodów w roku)	150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień	Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy.
Grzybice skóry – Grzybica stóp – Grzybica tułowia – Grzybica podudzi – Kandydozy	150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni.
– Łupież pstry	300 mg do 400 mg raz na tydzień	1 do 3 tygodni.
	50 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni.

Wskazanie	Dawkowanie	Czas trwania leczenia
– Grzybica paznokci (onychomykoza)	150 mg raz na tydzień	Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakazonego paznokcia (przez nowy, niezakażony). Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio od 3 do 6 miesięcy lub od 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu długotrwałych przewlekłych zakażeń paznokcie czasami pozostają zniekształcone.
Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenia	200 mg do 400 mg raz na dobę	Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Flukonazol jest wydalany głównie z moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny (mL/min)	Procent zalecanej dawki
> 50	100%
< 50 (bez hemodializ)	50%
Hemodializy	100% po każdej hemodializie

Pacjentom hemodializowanym należy po każdej hemodializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flukonazol podaje się w pojedynczych dobowych dawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”.

Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków urodzonych w terminie, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej).

Niemowlęta, male dzieci oraz dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie	Dawkowanie	Zalecenia
− Kandydoza błon śluzowych	Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę.	Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi.
− Kandydoza inwazyjna − Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych	Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. raz na dobę.	W zależności od ciężkości schorzenia.
− Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu choroby	Dawka: 6 mg/kg mc. raz na dobę.	W zależności od ciężkości schorzenia.
− Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością	Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. raz na dobę.	W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz Dawkowanie u pacjentów dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)
W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3 mg, 6 mg i 12 mg/kg mc. u dzieci, co umożliwia uzyskanie porównywalnego wływu na organizm.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki urodzone w terminie (w wieku od 0 do 27 dni)
Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające dawkowanie u noworodków urodzonych w terminie (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa	Dawkowanie	Zalecenia
Noworodki urodzone w terminie (0 do 14 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc. podawanej co 72 godziny.
Noworodki urodzone w terminie (od 15 do 27 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc. podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania
Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

Lekarz powinien przepisać postać farmaceutyczną i moc dostosowaną do wieku i masy ciała pacjenta oraz dawki. Lek w postaci kapsułek nie jest dostosowany dla niemowląt i małych dzieci. Dostępne są produkty lecznicze zawierające flukonazol w postaci płynu doustnego, które są bardziej odpowiednie do stosowania w tej populacji pacjentów.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwraźliwość na substancję czynną, pokrewne substancje azolowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej.
Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolicowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy
Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy obejmującej inne obszary (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Głębokie grzybiec endemiczne
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, dlatego brak jest dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Układ moczowy
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.
Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z przypadkami ciężkiego toksycznego uszkodzenia wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi.
W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii, płcią czy wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po przerwaniu leczenia.

Pacjenci, u których podczas leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, muszą być ściśle monitorowani pod kątem cięższego uszkodzenia wątroby. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy wskazujące na silne działanie na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstret, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenie flukonazolem należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy
Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. Flukonazol powoduje wydłużenie odstępu QT poprzez hamowanie przewodnictwa kanału potasowego regulowanego napięciem (lkr). Wydłużenie odstępu QT powodowane przez stosowanie innych leków (takich jak amiodaron) może być wzmacniane przez hamownie cytochronu P450 (CYP) 3A4. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca istnieje zwiększone ryzyko występowania zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochron PMO (CYP) 3A4 jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Niewydolność kory nadnerczy
Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący występowanie niewydolności kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także w odniesieniu do flukonazolu.
Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem predniżonem, opisane punkcie 4.5.

Halofantryna
Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne
Podczas leczenia flukonazolem u pacjentów rzadko występowały złuszczające reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta leczonego z powodu powierzchownych zakażeń grzybiczych wystąpi wysypka, którą uważa się za wywołaną flukonazolem, należy przerwać dalsze leczenie tym produktem leczniczym. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego i(lub) układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Notowano przypadki reakcji polekowej z cozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Nadwrażliwość
Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450
Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna
Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadyne i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Kandydoza
Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne.
Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida.

Substancje pomocnicze

Laktoza
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Flumycon 200 mg kapsułki
Azorubina (E 122)
Może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd: Donoszono o przypadkach zaburzeń kardiologicznych, w tym częstoskurczu komorowego torsade de pointes, u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i cyzapryd.
W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że podczas jednoczesnego podawania flukonazolu 200 mg jeden raz na dobę i cyzaprydu 20 mg cztery razy na dobę, znacząco zwiększa się stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc. Równoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna: Z powodu występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca, wtórnie spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów otrzymujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadyne, przeprowadzono badania interakcji. W jednym badaniu flukonazol stosowany w dawce dobowej 200 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę, wykazano, że podczas podawania w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększał stężenie w osoczu podawanej jednocześnie terfenadyny. Jednoczesne stosowanie terfenadyny i flukonazolu w dawce 400 mg lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadyne i flukonazol w dawce mniejszej niż 400 mg.

Astemizol: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może powodować zmniejszenie klirensu astemizolu. Ze względu na zwiększenie stężeń astemizolu może występować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna: Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z flukonazolem powinno odbywać się z zachowaniem środków ostrożności:

Amiodaron: podawanie flukonazolu jednocześnie z amiodaronem może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, w szczególności, gdy flukonazol jest stosowany w dużych dawkach (800 mg).

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

Ryfampicyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicyne.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych podanie wielu dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol doprowadziło do wzrostu stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt tego rzędu nie powinien wymagać konieczności modyfikacji dawki flukonazolu u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP) . Flukonazol jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz wymienionych poniżej, zaobserwowanych i potwierdzonych w badaniach interakcji, istnieje ryzyko występowania w osoczu podwyższonych stężeń innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. Dlatego też należy zawsze zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a pacjentów należy dokładnie obserwować. Wpływ flukonazolu hamujący aktywność enzymu może utrzymywać się przez 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia, z powodu długiego okresu półtrwania flukonazolu (patrz punkt 4.3).

Abrocytynib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję na ugrupowanie abrocytynibu o 155%. W przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych abrocytynibu.
Alfentanyl: W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 µg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.
Amitryptylina, nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.
Amfoterycyna B: Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.
Leki przeciwzakrzepowe: W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych azoli, notowano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolec) związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynp. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.
Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam: Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol znacząco zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwana odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.
Karbamazepina: Obserwowano, że flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa stężenie karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku.
Antagonisci wapnia: Niektóre leki z grupy antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.
Celekoksyb: Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.
Cyklofosfamid: Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Leki te mogą być stosowane jednocześnie, jeśli zostanie rozważone zwiększone ryzyko zwiększania stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.
Fentanyl: Zanotowano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się (w zależności od dawki) podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna (zmniejszony metabolizm wątrobowy statyn). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Konieczne może być zastosowanie niższych dawek inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zgodnie z zaleceniami w drukach informacyjnych dotyczących statyn.
Ibrutynib: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania tych produktów, dawkę ibrutynibu należy zredukować do 280 mg raz na dobę (dwie kapsułki) przez okres stosowania inhibitora i ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta.
Iwakaftor (wyłącznie lub w połączeniu z produktami leczniczymi tej samej klasy terapeutycznej): Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu), zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu).
Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, np. flukonazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania tych produktów, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.
Produkty lecznicze immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus oraz takrolimus)
- Cyklosporyna: Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc/dobę) obserwowano 1,8 krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.
- Ewerolimus: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w surowicy poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4.
- Syrolimus: Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.
- Takrolimus: Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.
Losartan: Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-3174), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.
Lurazydon: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych dotyczących lurazydonu.
Metadon: Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, Cmax i AUC furbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania samego furbiprofenu. Podobnie Cmax i AUC farmakologicznie czynnych izomerów [S-(+)-ibuprofen] zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82%, kiedy flukonazol był podawany jednocześnie z racemiczną mieszaniną ibuprofenu (400 mg) w porównaniu do podawania samej racemicznej mieszaniny ibuprofenu.
Chociaż brak specyficznych badań, flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne wielokrotne podawanie dożylne 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny powodowało zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%.
Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.
Prednizon: Zanotowano pojedynczy przypadek pacjenta po przeszczepie wątroby leczonego prednizonem, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.
Ryfabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących flukonazol i ryfabutynę. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.
Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.
Pochodne sulfonylomocznika: U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropaniidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Teofilina: W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.
Tofacytynib: Flukonazol (inhibitor CYP3A4 i CYP2C19) powodował zwiększenie ekspozycji na tofacytynib o 79%. W przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem należy zmniejszyć dawkę tofacytynibu zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych dotyczących tofacytynibu.
Witamina A: Zanotowano jeden przypadek wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego w postaci pseudotumoru mózgu u pacjenta jednocześnie leczonego izotretynoiną i flukonazolem. Przerwanie leczenia flukonazolem spowodowało ustąpienie objawów. Chociaż nie ustalono bezpośredniego związku przyczynowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego działania niepożądanego podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i witaminy A.
Zidowudyna: Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia metabolizmu pierwszego przejścia. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz w jego trakcie należy kontrolować parametry krwi, w celu wykrycia toksyczności związanej z leczeniem zydowudyną.
Winkrystyna, winblastyna i leki pokrewne: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, flukonazol może hamować metabolizm alkaloidów barwinka (winkrystyna, winblastyna i leki pokrewne) i w ten sposób zwiększać ich stężenie w surowicy, co może prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka, jeśli są one stosowane jednocześnie z flukonazolem.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Stosowanie flukonazolu w ciąży może być związane ze zwiększonym ryzykiem poronienia i wad wrodzonych u dziecka. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują związek przyczynowy między ekspozycją na flukonazol w pierwszym trymestrze ciąży a zwiększonym ryzykiem występowania wad wrodzonych u dziecka. W badaniach epidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych ogółem oraz wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego i wad wrodzonych szkieletu.
W badaniach epidemiologicznych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka występowania wad wrodzonych ogółem u dzieci narażonych na działanie pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu stosowanej w leczeniu drożdżycy pochwy w pierwszym trymestrze ciąży.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że flukonazol wywiera działanie embriotoksyczne i teratogenne. Wyniki te są zgodne z działaniem inhibitorów syntezy ergosterolu u gryzoni. W badaniach na szczurach stwierdzono trudności w porodzie. Flukonazol przenika przez łożysko.
Flukonazol nie powinien być stosowany w ciąży, z wyjątkiem leczenia ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń grzybiczych, jeśli nie można zastosować żadnej innej, bezpieczniejszej alternatywy.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia flukonazolem i przez około 1 tydzień po zakończeniu leczenia.
W przypadku stosowania flukonazolu w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia flukonazolem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Laktacja

Flukonazol przenika do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu. Stosunek stężeń w mleku do stężeń w osoczu wynosi 0,98. Ponieważ możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub zrezygnować ze stosowania flukonazolu, uwzględniając znaczenie leku dla matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy lub drgawki. W związku z tym pacjenci prowadzący pojazdy mechaniczne lub obsługujący urządzenia mechaniczne w ruchu powinni zachować szczególną ostrożność.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasy układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: niedokrwistość, małopłytkowość, małopłytkowość z agranulocytozą, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza.
Rzadko: trombocytoza.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs anafilaktyczny).
Nieznana: reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, zmniejszenie stężenia potasu.

Zaburzenia psychiczne

Często: ból głowy.
Niezbyt często: zawroty głowy, drgawki, parestezje, zaburzenia smaku.
Rzadko: senność, bezsenność, drżenie.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.
Niezbyt często: zawroty głowy, drgawki, parestezje, zaburzenia smaku.
Rzadko: senność, bezsenność, drżenie.

Zaburzenia serca

Rzadko: zwiększenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zaburzenia rytmu serca (w tym zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, patrz punkt 4.4).
Bardzo rzadko: migotanie komór, zatrzymanie krążenia.

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: zaczerwienienie skóry.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty.
Niezbyt często: niestrawność.
Rzadko: suchość w jamie ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.
Niezbyt często: żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej.
Rzadko: uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, martwica wątroby, hepatotoksyczność z zakończeniem zgonem (patrz punkt 4.4).
Bardzo rzadko: cytoliza wątrobowa.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka.
Niezbyt często: pokrzywka, świąd, zwiększone pocenie się.
Rzadko: złuszczające choroby skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4), wypadanie włosów.
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: astenia, złe samopoczucie, gorączka.
Niezbyt często: dreszcze.

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zmniejszenie wskaźnika protrombinowego.

4.9 Przedawkowanie

Objawy: W przypadku przedawkowania mogą wystąpić objawy halucynacji i zaburzeń zachowania. W pojedynczych przypadkach przedawkowania donoszono o wystąpieniu drgawek.

Leczenie: Leczenie objawowe, ze wspomaganiem wątroby. Wykonywane są zabiegi mające na celu usunięcie leku z organizmu. Wykazano, że wymuszona diureza zwiększa trzykrotnie klirens flukonazolu. Hemodializa przez 3 godziny obniża stężenie w osoczu o około 50%.

5.1 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.
Kod ATC: J02AC01.

5.2 Właściwości farmakodynamiczne

Flukonazol jest wysoce specyficznym inhibitorem biosyntezy ergosterolu w komórce grzyba. Flukonazol w dawce 50 mg na dobę przez 28 kolejnych dni nie wpływa na stężenie testosteronu w osoczu u mężczyzn oraz stężenie steroidów w osoczu u kobiet. Flukonazol w dawce 200 mg do 400 mg na dobę nie ma istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów i ich reakcję na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników.

5.3 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Po podaniu doustnym flukonazol jest dobrze wchłaniany, a stężenie w osoczu (i biodostępność ogólnoustrojowa) osiąga ponad 90% stężenia obserwowanego po podaniu dożylnym. Stężenie w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki i osiąga szczytowe wartości w ciągu 0,5 do 1,5 godziny od podania, przy okresie półtrwania około 30 godzin. Stężenie w stanie równowagi osiągane jest w ciągu 5 do 10 dni po rozpoczęciu leczenia (dawka wielokrotna).

Wchłanianie flukonazolu po podaniu doustnym nie ulega istotnemu wpływowi podawania leku wraz z pokarmem.

Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 80% stężenia w osoczu, niezależnie od stopnia zapalenia opon mózgowych.

Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11-12%). Flukonazol przenika do wszystkich badanych płynów ustrojowych. Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły około 80% stężeń w osoczu.

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja w wątrobie. Metabolity flukonazolu nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej.

Flukonazol jest usuwany głównie przez nerki; około 80% podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 11% w postaci metabolitów.

Okres półtrwania w osoczu wynosi około 30 godzin.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skład kapsułki:
Substancja czynna: flukonazol.
Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu.
Skład otoczki kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171).
Skład nadruku: szelak, alkohol etylowy bezwodny, alkohol butylowy, alkohol izopropylowy, alkohol propylowy, woda oczyszczona, stężony amoniak, wodorotlenek potasu, tytanu dwutlenek (E 171), erytrozyna (E 127), azorubina (E 122).

6.2 Niezgodności

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i zawartość

Kapsułki pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania:
7 kapsułek, 10 kapsułek, 14 kapsułek, 20 kapsułek, 28 kapsułek, 30 kapsułek, 56 kapsułek, 98 kapsułek, 100 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja użycia i postępowania