Klarmin, Tabletki powlekane (250 mg)

Ulotka: Klarmin, Tabletki powlekane (250 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klarmin, 250 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień chinolinowa.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Tabletki są podłużne, obustronnie wypukłe, barwy żółtej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę (patrz punkt 5.1). Do zakażeń tych zaliczamy:

• zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce, zapalenie zatok),
• zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc),
• ostre zapalenie ucha środkowego,
• zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie),
• zakażenia zębów i jamy ustnej (np. ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej),
• rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare,
• zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.

U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤ 100/mm³) klarytromycyna jest wskazana do zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).

U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacter pylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z produktami hamującymi wydzielanie soku żołądkowego oraz innym antybiotykiem.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego

Dorośli. Zazwyczaj zalecana dawka klarytromycyny to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). W ciężkich zakażeniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatos, kiedy to leczenie powinno trwać 6 do 14 dni.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku powyżej 12 lat.
Dawkowanie jak u dorosłych.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat.
Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U tych dzieci zaleca się stosowanie klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę lub w ciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Zakażenia zębów i jamy ustnej
Jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 dni.

Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium
Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.

Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC) u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie kliniczne i bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na Mycobacterium.

W przypadku stwierdzenia innych, niegrudiczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium należy kontynuować leczenie.

Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC
Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Zakażenia Helicobacter pylori
U pacjentów zakażonych Helicobacter pylori zalecany jest jeden z następujących sposobów leczenia:

• leczenie z zastosowaniem 3 leków
  • klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin), lanzoprazol w dawce 30 mg dwa razy na dobę i 1 g amoksycyliny dwa razy na dobę przez 10 dni
  • lub klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę z amoksycyliną w dawce 1 g dwa razy na dobę i 20 mg omeprazolu raz na dobę przez 7 do 10 dni
• leczenie z zastosowaniem 2 leków
  • klarytromycyna w dawce 500 mg trzy razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg na dobę przez 14 dni; podawanie omeprazolu w dawce 20 mg lub 40 mg na dobę należy kontynuować przez następne 14 dni
  • lub klarytromycyna w dawce 500 mg trzy razy na dobę w skojarzeniu z lanzoprazolem w dawce 60 mg na dobę przez 14 dni; w celu całkowitego wyleczenia wrzodu może być konieczne dalsze podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego.

Sposób podawania

Podanie doustne. Tabletkę należy polknąć w całości, popijając wodą. Nie rozgryzać, ani nie ssać tabletki.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagreforem, iwabradyną lub ranolazyną.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrz punkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę.

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.

Podawanie klarytromycyny równocześnie z łomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu (patrz punkt 4.6).

Należy również zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie za pośrednictwem wątroby. Należy zatem zachować szczególną ostrożność podając ten lek pacjentom z niewydolnością wątroby. Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast przerwali przyjmowanie leku i zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak laknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub bolesność brzucha.

Powiłkaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotyków makrolidowych, może być reckomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Z tego powodu, bez względu na wskazanie do stosowania, należy zaprzestać leczenia klarytromycyną. Należy wykonać badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę jelit.

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam i midazolam w postaci do podawania dożylnego (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. W trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy przeprowadzać badania czynności błędnika i słuchu.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym klarytromycyny obserwowano wydłużenie repolaryzacji komór serca oraz odstępu QT, co zwiększa ryzyka rozwoju zaburzeń rytmu serca oraz torsade de pointes (patrz punkt 4.8) W związku z tym, że poniżej wymienione sytuacje, mogą zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes), należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów:

• z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;
• z zaburzeniami elektrolitowymi; nie podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (patrz punkt 4.3);
• przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5);
• przyjmujących astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyne – jednoczesne stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3);
• z wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT lub z komorowymi zaburzeniami rytmu serca występującymi w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.

Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w przypadkach pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz w przypadkach, gdy nie można stosować leczenia penicyling.

Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) i wysypka polekowa z cozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koeznymu A (HMG-CoA) – statyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich, jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe.

Jeśli klarytromycyna podawana jest z warfaryną istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość współczynnika INR i czas protrombinowy.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5).

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klimlamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Substancje pomocnicze

Lek zawiera żółcień chinolinową (barwnik), która u osób wrażliwych może powodować reakcje alergiczne.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przechwiskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna
U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG – wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzono zwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami takimi jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.

Alkaloidy sporyszu
Po wprowadzeniu klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układu nerwowego.

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny
Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolicowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.
Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w której jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Lomitapid
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3).

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz informacje o podawanym produkcie leczniczym, który jest inhibitorem CYP3A4). Jednoczesne podawanie rytabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia rytabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej produkty lecznicze wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, rytabutyna i rytĄpentyna
Produkty silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, rytabutyna i rytĄpentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tego zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)hydroksyklarytromycyny (14-OH-klarytromycyny), metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i produktów leczniczych indukujących enzymy cytochromu P-450.

Etrawiryna
Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol
Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.

Rytonawir
Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny zwiększyło się o 31%, Cmin o 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gram na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.
Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A
Podawanie klarytromycyny, która jak wiadomo hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jest metabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężeń leku, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych podawanego w skojarzeniu leku.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolem, inhibitorami reduktazy HMG CoA metabolizowanymi głównie przy CYP3A4 (lowastatyna i smywastatyna), kolichicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną (patrz punkt 4.3) jest również przeciwskazane.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski indeks terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.
U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A.
Wiadomo lub podejrzewa się, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban, patrz punkt 4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, rytabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista. Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu.

Leki przeciwarytmiczne
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade de pointes stwierdzanych podczas podawania z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować stężenia tych leków w surowicy.
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina
Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, może dojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Omeprazol
Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil
Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałem izoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnie klarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina
W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p≤0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna
Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizm przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)
Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogą doustną. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki.
Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.
Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu, informowano o interakcjach leków i działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC)
Dabigatran i edoksaban, leki z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje produktów leczniczych

Aminoglikozydy
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekami ototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna
Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3A i P-gp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie P-gp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie ogólnego wpływu kolchicyny na organizm. (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Digoksyna
Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarytromycyna działa hamująco na P-gp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie P-gp przez klarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę informowano o zatruciu digoksyną. U niektórych pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i digoksyny. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Warfaryna
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zwiększeniu działania przeciwzakrzepowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i warfarynę. Należy często kontrolować wartość współczynnika INR i czas protrombinowy (patrz punkt 4.4).

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych
Wiadomo, że klarytromycyna hamuje metabolizm innych leków metabolizowanych przez CYP3A, takich jak atazanawir, sakwinawir i werapamil. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i werapamilu może powodować niedociśnienie tętnicze, bradykardię i mleczanowicę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny z tymi lekami. Należy rozważyć zmniejszenie dawki werapamilu.
Jednoczesne podawanie klarytromycyny i atazanawiru lub sakwinawiru powoduje zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i atazanawiru nie wpływa na stężenie atazanawiru w osoczu. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i sakwinawiru powoduje zwiększenie stężenia sakwinawiru w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania klarytromycyny i atazanawiru lub sakwinawiru, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania klarytromycyny i atazanawiru lub sakwinawiru, zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych tych leków.
Klarytromycyna może powodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu. W związku z tym, jeśli klarytromycyna i zydowudyna są podawane jednocześnie, może być konieczne oznaczenie stężenia zydowudyny w osoczu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Nie przeprowadzono odpowiednich badań z udziałem kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy klarytromycyna może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawana kobiecie w ciąży, czy też może wpływać na zdolności rozrodcze. Klarytromycyna nie powinna być podawana w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy lekarz uzna, że jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano, że klarytromycyna wywiera bezpośredni wpływ na rozwój zarodka i płodu. W badaniu przeprowadzonym na małpach rezus klarytromycyna powodowała poronienia w dawce powodującej stężenie w osoczu 2-krotnie większe niż stężenie u ludzi po podaniu dawki 500 mg. W badaniach na szczurach i myszach klarytromycyna powodowała różne wady rozwojowe w dawkach powodujących stężenia w osoczu 2- do 17-krotnie większe niż stężenia u ludzi po podaniu dawki 500 mg. W badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano klarytromycynę w okresie ciąży i laktacji, stwierdzono zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie od porodu do odsadzenia w dawce powodującej stężenie w osoczu 3-krotnie większe niż stężenie u ludzi po podaniu dawki 500 mg. W badaniu przeprowadzonym na ciężarnych królikach, którym podawano klarytromycynę w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększenie częstości poronień i zgonów płodów w dawce powodującej stężenie w osoczu 3-krotnie większe niż stężenie u ludzi po podaniu dawki 500 mg.

Laktacja

Klarytromycyna i jej aktywny metabolit, 14-OH-klarytromycyna przenikają do mleka kobiecego. W mleku karmiących szczurzyń stężenie klarytromycyny i jej aktywnego metabolitu było dwukrotnie większe niż w surowicy. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego i ponieważ istnieje możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania leku, uwzględniając znaczenie leku dla matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia klarytromycyną mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dezorientacja lub splątanie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem klarytromycyny w tabletkach powlekanych, które mogą wystąpić podczas leczenia tym lekiem. Częstość występowania zdefiniowano następująco:

• bardzo często (≥1/10);
• często (≥1/100 do <1/10);
• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);
• bardzo rzadko (<1/10 000);
• nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

• Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza pochwy*.
• Nieznana: nadkażenie.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Rzadko: małopłytkowość.
• Bardzo rzadko: zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (neutropenia), leukopenia, eozynofilia.

Zaburzenia układu immunologicznego

• Rzadko: anafilaksja, reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

• Rzadko: anoreksja, zmniejszenie łaknienia.
• Nieznana: hipoglikemia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia psychiczne

• Często: bezsenność.
• Niezbyt często: dezorientacja, pobudzenie, nerwowość, koszmary senne.
• Rzadko: lęk, splątanie, depersonalizacja, depresja, omamy, psychoza, senność.
• Bardzo rzadko: majaczenie, zaburzenia zachowania, natręctwa, agresja, pobudzenie psychoruchowe.

Zaburzenia układu nerwowego

• Często: ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy.
• Niezbyt często: utrata smaku, parestezje, drżenie.
• Rzadko: utrata węchu, w tym utrata węchu trwała, zaburzenia węchu, w tym zaburzenia węchu trwałe, zawroty głowy z towarzyszącymi zaburzeniami słuchu, takie jak szumy uszne, utrata słuchu i głuchota, drgawki (w tym drgawki kloniczne i duże napady drgawkowe), zaburzenia koordynacji ruchowej, dyskineza, omdlenie.
• Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu, w tym głuchota, która w większości przypadków jest przemijająca; porażenie nerwu twarzowego, zaburzenia lub utrata węchu, zaburzenia lub utrata smaku, które mogą być trwałe, miastenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

• Często: szumy uszne.
• Rzadko: zawroty głowy z towarzyszącymi zaburzeniami słuchu, takie jak szumy uszne, utrata słuchu i głuchota, zaburzenia słuchu.
• Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu, w tym głuchota, która w większości przypadków jest przemijająca.

Zaburzenia serca

• Rzadko: kołatanie serca, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG.

Zaburzenia naczyniowe

• Rzadko: niedociśnienie tętnicze, krwotok, zaczerwienienie skóry.
• Bardzo rzadko: krwotok poprzedzający wystąpieniem zespołu rabdomiolizy.

Zaburzenia żołądka i jelit

• Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność.
• Często: nudności, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, luźne stolce, wzdęcia.
• Rzadko: biegunka z domieszką krwi, rzekomobłoniaste zapalenie jelit (patrz punkt 4.4), zapalenie trzustki, niedrożność jelit (u pacjentów z kamicą przewodową), przebarwienie zębów.
• Bardzo rzadko: przebarwienie języka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.
• Niezbyt często: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy.
• Rzadko: zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna lub miąższowa, niewydolność wątroby (w tym zakończona zgonem) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Często: wysypka.
• Niezbyt często: pokrzywka, świąd, wysypka grudkowa.
• Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa.
• Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy, łysienie, zmiany barwnikowe paznokci.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Rzadko: niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Często: gorączka.
• Niezbyt często: osłabienie (astenia), złe samopoczucie, ból, zmęczenie.
• Rzadko: ból w klatce piersiowej, obrzęk.

Badania diagnostyczne

• Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmiany w badaniach laboratoryjnych oceniających czynność wątroby.
• Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi.
• Nieznana: zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

• Nieznana: rabdomioliza (patrz punkt 4.4).

*Częstość występowania kandydozy pochwy określono na podstawie liczby kobiet uczestniczących w badaniach klinicznych.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących wysokie dawki klarytromycyny (1 gram na dobę) przez dłuższy czas (np. w leczeniu zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium) częstość i nasilenie działań niepożądanych było większe niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów otrzymujących klarytromycynę w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (lowastatyną lub symwastatyną) notowano występowanie rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy stosowali klarytromycynę jednocześnie z kolchicyną, obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha. Mogą wystąpić przemijające zaburzenia słuchu. Należy zastosować leczenie objawowe. W razie potrzeby należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Klarytromycyna nie jest usuwana w istotnym stopniu z krwi w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki do stosowania wewnętrznego, antybiotyki makrolidowe.
Kod ATC: J01FA09.

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetycznym antybiotykiem makrolidowym. Działa bakteriostatycznie przez hamowanie syntezy białka bakteryjnego przez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego. Wrażliwe bakterie pobierają lek w wyniku dyfuzji biernej przez błonę komórkową. Wrażliwość bakterii na klarytromycynę określono na podstawie stężeń hamujących (MIC, ang. minimum inhibitory concentration).

Mechanizm oporności

Oporność na klarytromycynę może wystąpić w wyniku modyfikacji miejsca wiązania leku w rybosomie, zmniejszenia przepuszczalności ściany komórkowej lub aktywnego usuwania leku z komórki (efluks). Oporność na klarytromycynę w obrębie rodzaju Staphylococcus i Streptococcus jest zwykle wynikiem modyfikacji metylacji miejsca wiązania leku. Uważa się, że oporność na klarytromycynę wśród szczepów Haemophilus influenzae wynika ze zmniejszenia przepuszczalności ściany komórkowej i (lub) aktywnego usuwania leku z komórki. Oporność na klarytromycynę wśród szczepów Helicobacter pylori wynika z punktowych mutacji w genie 23S rRNA.

Granice stężeń hamujących

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) opublikował następujące granice stężeń hamujących dla klarytromycyny:

Drobnoustrój	Wrażliwy (S) (mg/l)	Oporny (R) (mg/l)
Staphylococcus spp.	≤1	>2
Streptococcus grupy A, B, C, G	≤0,25	>0,5
Streptococcus pneumoniae	≤0,5	>0,5
Enterococcus spp.	≤1	>2
Haemophilus influenzae	≤1	>1
Moraxella catarrhalis	≤0,5	>0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤0,5	>0,5
Neisseria meningitidis	≤0,5	>0,5
Corynebacterium spp.	≤1	>2

Dla gatunków, dla których nie określono specyficznej granicy, można stosować następujące granice:

• Wrażliwy (S): ≤0,5 mg/l
• Oporny (R): >1 mg/l

Wrażliwość drobnoustrojów

Poniżej przedstawiono spektrum działania przeciwbakteryjnego klarytromycyny.

Drobnoustroje wrażliwe

Tlenowe ziarniaki Gram-dodatnie

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae (wrażliwe na penicylinę)
• Streptococcus pyogenes

Tlenowe ziarniaki Gram-ujemne

• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae

Inne

• Chlamydia trachomatis
• Chlamydophila pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

Drobnoustroje, u których może wystąpić nabyta oporność

Tlenowe ziarniaki Gram-dodatnie

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)
• Staphylococcus spp. (koagulazo-ujemne, wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae (o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę)
• Streptococcus spp. grupy Viridans

Tlenowe pałeczki Gram-ujemne

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Legionella pneumophila
• Pasteurella multocida

Beztlenowe ziarniaki Gram-dodatnie

• Clostridium perfringens
• Peptococcus spp.
• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium acnes

Beztlenowe ziarniaki Gram-ujemne

• Prevotella spp.
• Porphyromonas spp.

Inne

• Borrelia burgdorferi
• Helicobacter pylori
• Mycobacterium avium
• Mycobacterium chelonae
• Mycobacterium fortuitum
• Mycobacterium kansasii
• Mycobacterium marinum

Drobnoustroje oporne

Tlenowe ziarniaki Gram-dodatnie

• Enterococcus faecium

Tlenowe pałeczki Gram-ujemne

• pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae
• Pseudomonas aeruginosa

Inne

• Aspergillus fumigatus
• Aspergillus spp.
• Candida albicans
• Candida spp.
• Fusobacterium spp.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Klarytromycyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Lek jest stabilny w środowisku kwaśnym. Spożycie pokarmu nie wpływa na bioprzyswajalność klarytromycyny podawanej w tabletkach powlekanych. W badaniach porównawczych stwierdzono, że tabletki powlekane 500 mg są równoważne biologicznie z tabletkami 250 mg podawanymi w dawce 500 mg dwa razy na dobę.

Rozprowadzanie

Klarytromycyna łatwo przenika do tkanek i płynów ustrojowych. W badaniach na zwierzętach (małpach) stwierdzono, że stężenia klarytromycyny w tkankach były wyższe niż w surowicy. U ludzi stężenie klarytromycyny w tkankach było zwykle kilkakrotnie większe niż w surowicy. Wysokie stężenia leku, przekraczające typowe MIC90 dla często występujących patogenów, stwierdzano w migdałkach, błonie śluzowej nosa, płucach, błonie śluzowej oskrzeli, ślinie i skórze. W badaniach in vitro stwierdzono, że klarytromycyna w stężeniach od 0,45 do 4,5 mg/l jest w 70% związana z białkami osocza.

Metabolizm

Klarytromycyna jest intensywnie metabolizowana i przekształcana do sześciu znanych metabolitów, które są wydalane z moczem. Głównym metabolitem jest 14(R)-hydroksyklarytromycyna (14-OH-klarytromycyna), który również ma działanie przeciwbakteryjne. Jego aktywność wobec Haemophilus influenzae jest dwukrotnie większa niż aktywność klarytromycyny. Stężenie 14-OH-klarytromycyny w surowicy osiąga wartość maksymalną w ciągu około 2 godzin po podaniu klarytromycyny. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie 14-OH-klarytromycyny w surowicy wynosi około 20% maksymalnego stężenia klarytromycyny. W badaniach in vitro stwierdzono, że w stężeniach od 0,45 do 4,5 mg/l 14-OH-klarytromycyna jest w około 20% związana z białkami osocza.

Eliminacja

Klirens ogólnoustrojowy klarytromycyny wynosi około 11,5 l/h. Po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 250 mg, około 20% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 500 mg, około 30% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 250 mg i 1200 mg, odpowiednio 40% i 46% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 5 dni. Okres półtrwania klarytromycyny w dawce 250 mg wynosi 3-4 godziny, a w dawce 500 mg – 5-7 godzin. Okres półtrwania 14-OH-klarytromycyny jest dłuższy i wynosi około 7 godzin. Po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg i 500 mg, odpowiednio 4% i 7% dawki jest wydalane z kałem w ciągu 5 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku w wieku od 65 do 81 lat, którym podawano klarytromycynę w dawce 500 mg co 12 godzin, stężenia klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe niż u młodszych osób dorosłych. U osób w podeszłym wieku wartość AUC klarytromycyny była o 30% większa, a klirens nerkowy mniejszy niż u młodszych osób dorosłych. U osób w podeszłym wieku nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek stężenia klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny w osoczu oraz czas ich półtrwania zwiększają się proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano klarytromycynę w dawce 500 mg dwa razy na dobę, stężenia klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny w osoczu były większe, a czas ich półtrwania dłuższy niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te korelowały ze stopniem niewydolności wątroby.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, rakogenność, wpływ na rozrodczość

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono, że klarytromycyna powodowała zmiany w wątrobie u wszystkich badanych gatunków zwierząt oraz zmiany w najądrzach i jądrach u szczurów i psa. W badaniach na małpach nie stwierdzono zmian w jądrach. W badaniach na szczurach i myszach klarytromycyna nie działała genotoksycznie. W badaniach na szczurach klarytromycyna nie działała rakotwórczo. W badaniu na myszach klarytromycyna powodowała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u samic i nowotworów płuc u samców. Wyniki te są zgodne z wynikami badań innych antybiotyków makrolidowych. W badaniach na szczurach klarytromycyna nie wpływała na płodność i ogólną zdolność rozrodczą.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Skrobia kukurydziana żelowana
• Krospowidon
• Krzemionka koloidalna bezwodna
• Stearynian magnezu
• Hypromeloza
• Ditlenek tytanu (E171)
• Makrogol 400
• Żółcień chinolinowa (E104)

6.2 Niezgodności

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC i aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania do stosowania

Brak szczególnych zaleceń.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Austria

8. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Klacid 500 mg, tabletki powlekane
Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21616

9. Data wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu / Data odnowienia pozwolenia

15.06.2006 / 15.06.2011

10. Data zatwierdzenia tekstu Charakterystyki Produktu Leczniczego

07.07.2022