Maxigra, Tabletki powlekane

Ulotka: Maxigra, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

MAXIGRA, 100 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 100 mg syldenafilu w postaci syldenafilu cytrynianu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki są okrągle, obustronnie wypukłe, barwy niebieskiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Maxigra jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn z zaburzeniami erekcji, czyli niezdolnością uzyskania lub utrzymania erekcji prącia wystarczającej do odbycia stosunku płciowego.

W celu skutecznego działania produktu leczniczego Maxigra niezbędna jest stymulacja seksualna.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych
Zalecana dawka to 50 mg syldenafilu, przyjmowana w zależności od potrzeb około godziny przed planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do najmniejszej dostępnej na rynku dawki 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Maxigra częściej niż raz na dobę. Jeżeli produkt leczniczy Maxigra jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania produktu leczniczego może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu leczniczego na czczo (patrz punkt 5.2).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek
Zalecenia dotyczące dawkowania opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych” dotyczą także pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie najmniejszej dostępnej na rynku dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, maksymalnie do 100 mg (w razie konieczności).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością wątroby), ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie najmniejszej dostępnej na rynku dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, maksymalnie do 100 mg (w razie konieczności).

Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Maxigra nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze
U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4, należy rozważyć podanie najmniejszej dostępnej na rynku dawki początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). Wyjątkiem jest rytonawir, którego nie zaleca się stosować jednocześnie z syldenafilem (patrz punkt 4.4).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze alfa-adrenolityczne stan takich pacjentów powinien być ustabilizowany przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Dodatkowo należy rozważyć rozpoczęcie terapii od najmniejszej dostępnej na rynku dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania
Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ze względu na wpływ syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) nasila on hipotensyjne działanie azotanów. Przeciwwskazane jest zatem równoczesne stosowanie syldenafilu z produktami leczniczymi uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, i leków pobudzających cyklazę guanylową, takich jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
• Produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu nie należy stosować u mężczyzn, u których aktywność seksualna nie jest wskazana (np. pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).
• Produkt leczniczy Maxigra jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).
• Nie badano bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w następujących grupach pacjentów: pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, niedociśnieniem (ciśnienie krwi <90/50 mmHg), po niedawno przebytym udarze lub zawale serca oraz ze stwierdzonymi dziedzicznymi zmianami degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (retinitis pigmentosa) (niewielka część tych pacjentów ma genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości fosfodiesterazy siatkówki). Stosowanie syldenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta w celu rozpoznania zaburzeń erekcji i określenia jego przyczyn.

Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka
Ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności układu krążenia, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji zalecana jest ocena stanu układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldenafil, wykazując właściwość rozszerzania naczyń powoduje niewielkie, przemijające zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem syldenafilu lekarz powinien ocenić, czy pacjent może być podatny na działanie rozszerzające naczynia, szczególnie w czasie aktywności seksualnej.
Zwiększoną wrażliwość na środki rozszerzające naczynia krwionośne wykazują pacjenci z utrudnieniem odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężeniem ujścia aorty czy kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu) oraz z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej, charakteryzującym się silnym zaburzeniem kontroli ciśnienia tętniczego krwi przez autonomiczny układ nerwowy.

Maxigra nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).

Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki, związanych z czasem stosowania syldenafilu ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nagła śmierć sercowa, niemiarowość komorowa, krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie czy niedociśnienie. Większość z tych pacjentów, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Wiele z tych działań niepożądanych wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach byli to pacjenci, u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu syldenafilu zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami, a czynnikami, które je mogły wywołać.

Priapizm
Produkty lecznicze przeznaczone do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafil, należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz z chorobami predysponującymi do wystąpienia priapizmu (takimi jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się ponad 4 godziny, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną. W przypadku niepodjęcia natychmiastowego leczenia priapizmu, może dojść do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji
Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa oraz skuteczności jednoczesnego stosowania syldenafilu z innymi inhibitorami PDE5, terapiami tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) z zastosowaniem syldenafilu (REVATIO) czy innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Nie zaleca się stosowania takich połączeń.

Zaburzenia widzenia
W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontaniczne przypadki zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Przypadki niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, rzadko występującej choroby, były zgłaszane spontanicznie i w badaniach obserwacyjnych w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia przerwali przyjmowanie produktu leczniczego Maxigra i niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z rytonawirem
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi alfa-adrenolitycznymi
Należy zachować ostrożność przy podawaniu syldenafilu pacjentom przyjmującym produkty lecznicze alfa-adrenolityczne, ponieważ jednoczesne ich stosowanie może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego produkty lecznicze alfa-adrenolityczne powinien być hemodynamicznie stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Należy rozważyć rozpoczęcie terapii od najmniejszej dostępnej na rynku dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien poinformować pacjenta co należy uczynić w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Wpływ na krwawienie
Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że syldenafil nasila przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu. Nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. Dlatego u tych pacjentów syldenafil należy stosować jedynie po dokładnym rozważeniu możliwych korzyści i zagrożeń.

Kobiety
Produkt leczniczy Maxigra nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Sód
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Badania in vitro
Syldenafil metabolizowany jest przez układ enzymatyczny cytochromu P450, głównie jego izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu 2C9. Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, zaś induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafilu.

Badania in vivo
Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Pomimo, iż u tych pacjentów nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w czasie jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie najmniejszej dostępnej na rynku dawki początkowej 25 mg.

Jednoczesne zastosowanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV będącego bardzo silnym inhibitorem P450, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg), powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w surowicy wynosiło wciąż około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Wyniki te są zgodne z wpływem rytonawiru na układ enzymatyczny cytochromu P450. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne rytonawiru. Na podstawie powyższych danych farmakokinetycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.4). Maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekroczyć w tych warunkach 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru (inhibitora proteazy HIV), będącego inhibitorem CYP3A4 w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, mogłoby wywierać silniejszy wpływ.

Podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną, swoistym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni), powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%. W badaniach u zdrowych mężczyzn, ochotników, nie wykazano wpływu stosowania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównego krążącego metabolitu. Zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg (będącej inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4) u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.

Sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.

Jednorazowe dawki produktów leczniczych zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji syldenafilu ze wszystkimi produktami leczniczymi. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i pokrewnych produktów leczniczych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia, produktów leczniczych o działaniu beta-adrenolitycznym czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, równoczesne podawanie antagonisty endoteliny – bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19), w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę), powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Zatem równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.

Nikorandyl – jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro
Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne by syldenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.

Badania in vivo
W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym produkty lecznicze alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach dotyczących interakcji międzylekowych produkt leczniczy alfa-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W badanych populacjach średnie dodatkowe zmniejszenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, a średnie dodatkowe zmniejszenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom uprzednio ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).

Syldenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, moczopędnymi produktami leczniczymi, produktami leczniczymi o działaniu beta-adrenolitycznym, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), produktami leczniczymi blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami wapnia i produktami leczniczymi blokującymi receptory alfa-adrenergiczne. W specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości dodatkowego zmniejszenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu (patrz punkt 5.1).

Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii. W związku z tym należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie syldenafilem u pacjentów leczonych sakubitrylem z walsartanem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Syldenafil nie jest przeznaczony do stosowania przez kobiety.

Nie przeprowadzono odpowiednich, ściśle kontrolowanych badań z udziałem kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią.

W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach, po zastosowaniu syldenafilu podanego doustnie nie stwierdzono działań niepożądanych w tym zakresie.

Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 5.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Syldenafil może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na doniesienia z badań klinicznych nad syldenafilem o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeniach widzenia, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na przyjęcie produktu leczniczego Maxigra zanim przystąpią do prowadzenia pojazdu bądź obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa syldenafilu oparto na danych dotyczących 9570 pacjentów w 74 badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach klinicznych należały: ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, niestrawność, zatkany nos, zawroty głowy, nudności, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia, widzenie na niebiesko oraz niewyraźne widzenie.

Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu dotyczą okresu ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tychże działań.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo w badaniach klinicznych. Działania te pogrupowano ze względu na klasyfikację układów i narządów, w obrębie, których je stwierdzano, i częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane zgłaszane z częstością większą niż u pacjentów przyjmujących placebo w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, oraz istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, zgłaszane po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Nieżyt nosa
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka i obrzęk twarzy)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Obrzęk
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Nieprawidłowe sny, lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy, parestezje, senność	Migrena, omdlenie, niedoczulica, hipertonia	Drgawki, przemijający napad niedokrwienny
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia (w tym widzenie na niebiesko, niewyraźne widzenie, zwiększona wrażliwość na światło lub zaburzenia widzenia barw)	Ból oka, przekrwienie spojówek, fotofobia, łzawienie, podwójne widzenie, nieprawidłowe odczuwanie światła, obrzęk powiek	Zaczerwienienie oczu/ przekrwienie oczu, krwotok do siatkówki, zapalenie spojówek, obrzęk oka, mroczki przed oczami, rozszerzenie źrenic, suchość oka, obrzęk w okolicy okołooczodołowej, podrażnienie oczu, ból w okolicy okołooczodołowej, zmniejszenie ostrości widzenia, niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, zakrzep żyły siatkówki, zamknięcie tętnicy siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Zaburzenia przedsionkowe, szum w uszach, ból ucha, nagła utrata słuchu, głuchota
Zaburzenia serca		Kołatanie serca, tachykardia	Nieregularność rytmu serca, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego	Zatrzymanie krążenia, migotanie komór, wstrząs sercowo-naczyniowy, choroba wieńcowa
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienie twarzy	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie	Przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowo-naczyniowy	Zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Zatkany nos, krwawienie z nosa	Zapalenie zatok przynosowych, nieżyt nosa	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Niestrawność, nudności	Zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, suchość gardła, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku, hemoroidy, biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka	Pokrzywka, wysypka grudkowo-plamista, świąd, zwiększona potliwość, łysienie	Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból pleców	Bóle mięśni, ból kończyn, sztywność mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zakażenie dróg moczowych, krwiomocz, częstomocz, priapizm (patrz punkt 4.4), wydłużona erekcja, krwiomocz, zaburzenia wytrysku
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Uderzenia gorąca	Ból, uczucie zmęczenia, ból w klatce piersiowej, ból w miejscu podania, obrzęk obwodowy, ból twarzy, gorączka, ból szyi, ból w klatce piersiowej związany z sercem	Obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne			Zmniejszenie lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu (patrz punkt 4.4). W przypadku erekcji utrzymującej się ponad 4 godziny, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną.

Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nagła śmierć sercowa, niemiarowość komorowa, krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie i niedociśnienie (patrz punkt 4.4). Większość z tych pacjentów, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Wiele z tych działań niepożądanych wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach byli to pacjenci, u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu syldenafilu zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami, a czynnikami, które je mogły wywołać.

Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) – rzadko występującej choroby, która może prowadzić do utraty wzroku (patrz punkt 4.4). Większość z tych pacjentów miała czynniki ryzyka wystąpienia NAION, takie jak wiek powyżej 50 lat, choroby serca, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i choroba wieńcowa.

Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu lub głuchoty (patrz punkt 4.4).

Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak rumień wielopostaciowy i złuszczające zapalenie skóry.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE03.

Syldenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) odpowiedzialnej za rozkład cGMP. W warunkach stymulacji seksualnej uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałkach jamistych prącia prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP. W konsekwencji dochodzi do rozluźnienia mięśni gładkich i zwiększenia napływu krwi do prącia. Syldenafil nie wywiera działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.

W badaniach in vitro syldenafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. Jego działanie wobec PDE5 jest ponad 1000-krotnie silniejsze niż wobec innych znanych izoenzymów fosfodiesterazy (PDE1, PDE2, PDE4). Jego działanie wobec PDE5 jest około 80-krotnie silniejsze niż wobec PDE3. Selektywność wobec PDE5 w porównaniu z PDE3 jest istotna, ponieważ PDE3 bierze udział w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego. Syldenafil nasila działanie środków rozszerzających naczynia, które uwalniają tlenek azotu (NO).

U zdrowych ochotników syldenafil powodował niewielkie i przemijające zmniejszenie ciśnienia krwi, które było zależne od dawki i miało charakter statystycznie istotny w porównaniu z placebo w przypadku dawek 100 mg i wyższych. Średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/dyskurczowego krwi wynosiło 10/7 mmHg. Efekt ten jest podobny do obserwowanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących amlodypinę (5 mg lub 10 mg).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono wpływu syldenafilu na parametry elektrokardiograficzne.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono wpływu syldenafilu na ruchliwość i morfologię plemników.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym syldenafil szybko wchłania się. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga średnio w ciągu 60 minut (od 30 do 120 minut) po podaniu doustnym na czczo. Biodostępność absolutna wynosi około 40%.

Wchłanianie syldenafilu z przewodu pokarmowego zmniejsza się w przypadku przyjmowania go z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu. Wówczas średnie maksymalne stężenie w surowicy zmniejsza się o 29%, a średni czas osiągania maksymalnego stężenia wydłuża się o 60 minut, jednakże nie wpływa to w sposób istotny na skuteczność kliniczną.

Syldenafil i jego główne krążące metabolity N-demetylowe w około 96% wiążą się z białkami osocza. Wiązanie z białkami jest niezależne od stężenia w zakresie terapeutycznym. Po podaniu doustnym syldenafil ulega rozsianiu do tkanek. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że syldenafil przenika do nasienia w stężeniach odpowiadających około 1/1000 stężeń w surowicy.

Syldenafil ulega intensywnemu metabolizmowi, głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 (główna droga) oraz izoenzymu CYP2C9 (droga pomocnicza). Główne krążące metabolity pochodzą z N-demetylowania syldenafilu. Te metabolity ulegają dalszemu metabolizmowi. Stwierdzono, że N-demetylowany metabolit ma właściwości selektywnego inhibitora PDE5 podobne do syldenafilu i stanowi około 50% inhibitora PDE5 w osoczu. Stężenie N-demetylowanego metabolitu w surowicy stanowi około 40% stężenia syldenafilu. Dlatego farmakologiczne działanie syldenafilu należy przypisać zarówno związkowi macierzystemu, jak i metabolitowi.

Syldenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13% podanej doustnie dawki).

U zdrowych ochotników ogólny klirens syldenafilu wynosił 41 l/h, a końcowy okres półtrwania wynosił 3-5 godzin.

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) stężenie syldenafilu w osoczu jest o około 40% wyższe.

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie syldenafilu w osoczu jest o około 100% wyższe, a stężenie aktywnego metabolitu N-demetylosyldenafilu jest o około 200% wyższe.

U pacjentów z marskością wątroby (z niewydolnością wątroby klasy B wg Childa-Pugha) stężenie syldenafilu w osoczu jest o około 80% wyższe.

5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej główne zmiany były związane z działaniem farmakologicznym syldenafilu i obejmowały zmniejszenie ciśnienia krwi u szczurów i psów oraz zmiany w sercu (martwica prawego przedsionka, krwotok i zapalenie) u szczurów po podaniu wysokich dawek. Nie zaobserwowano zmian w sercu u psów. W badaniach na psach i szczurach nie stwierdzono zmian w układzie rozrodczym samców i samic.

W badaniach nad genotoksycznością i kancerogennością nie stwierdzono zagrożenia dla ludzi.

W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach, po zastosowaniu syldenafilu podanego doustnie nie stwierdzono działań niepożądanych w tym zakresie.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletka powlekana zawiera substancje pomocnicze:

• Celuloza mikrokrystaliczna
• Fosforan dwuwapniowy
• Kroskarmeloza sodowa
• Laurylosiarczan sodu
• Stearynian magnezu

Skład otoczki:

• Hypromeloza (E464)
• Tytanu dwutlenek (E171)
• Talk (E553b)
• Laktoza jednowodna
• Trioctan glicerolu (E1518)
• Barwnik indygotyn (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak szczególnych zaleceń.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej, umieszczone w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1, 2, 4, 8, 12, 20, 30, 50, 90, 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja użycia i postępowania

Brak szczególnych zaleceń.

7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków 149, 05-152 Czosnów, Polska

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

29362

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

04.06.2013 r. / 04.06.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TREŚCI CHARAKTERYSTYKI

08.03.2023 r.