Ulotka: Fromilid, Granulat (125 mg/5 ml)
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Fromilid, 125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
5 ml zawiesiny zawiera 125 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Sacharoza (1,66 g/5 ml zawiesiny)
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
Białe lub prawie białe, małe, niejednorodne granulki o zapachu bananowym.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Klarytromycyna w postaci zawiesiny doustnej jest wskazana w leczeniu następujących zakażeń, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę:
- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce);
- ostre zapalenie ucha środkowego;
- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc);
- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie);
- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare, zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Fromilid w postaci zawiesiny doustnej przeznaczony jest dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dzieci w wieku poniżej 12 lat
Zalecana dawka dobowa klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosi 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz tabela – Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała), przy czym maksymalna dawka w leczeniu zakażeń, które nie zostały wywołane przez mykobakterie, wynosi 500 mg dwa razy na dobę.
Czas leczenia wynosi zwykle od 5 do 10 dni, w zależności od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego i przebiegu choroby. Produkt można podawać podczas posiłku lub między posiłkami. Można podawać z mlekiem.
Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała
| Masa ciała | Objętość zawiesiny (125 mg/5 ml) |
|---|---|
| 8-11 kg * | 2,5 ml dwa razy na dobę |
| 12-19 kg | 5 ml dwa razy na dobę |
| 20-29 kg | 7,5 ml dwa razy na dobę |
| 30-40 kg | 10 ml dwa razy na dobę |
* Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 8 kg dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę).
Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 0,5 ml/s (30 ml/min) lub stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 290 µmol/l (3,3 mg/100 ml), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tj. do 250 mg raz na dobę lub, w leczeniu cięższych zakażeń, do 250 mg dwa razy na dobę. U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.
Dawkowanie u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez Mycobacterium
U dzieci, w przypadku stwierdzenia rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń wywołanych przez Mycobacterium (M. avium, M. intracellulare, M. chelonene, M. fortuitum, M. kansasii) zalecana dobowa dawka klarytromycyny wynosi od 15 do 30 mg/kg mc. w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna dawka wynosi 500 mg 2 razy na dobę.
Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzystne działanie kliniczne. Może być wskazane dodanie innych leków działających na Mycobacterium.
Sposób podawania
Zawiesina zawiera drobne ziarenka, których nie należy rozgryzać, ponieważ ich zawartość ma gorzki smak.
5 ml zawiesiny, odmierzonej aplikatorem załączonym do opakowania, zawiera 125 mg klarytromycyny.
Sporządzanie zawiesiny
Instrukcja dotycząca odtworzenia i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
Warunki przechowywania, patrz punkt 6.4.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących produktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, domperydon, pinnozyd, terfenadyna, ponieważ może to powodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrz punkt 4.5).
- Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).
- Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT).
- Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.
- Nie należy stosować klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna), ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
- Podobnie jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną.
- Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.
Długotrwale stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Należy zatem zachować szczególną ostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby. Należy również zachować szczególną ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy choroby wątroby, takie jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub ból brzucha.
Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnażania C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych.
Kolchicyna. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie toksycznego działania kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny, takich jak triazolam i midazolam w postaci do podawania dożylnego i na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).
Zdarzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów leczonych makrolidami, w tym klarytromycyną obserwowano wydłużenie odstępu QT, mające wpływ na repolaryzację serca, niosące ze sobą ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W związku ze zwiększeniem ryzyka wydłużenia odstępu QT i ryzyka arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes) stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyne, u pacjentów z hipokaliemią, u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT и arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).
Ponadto należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów:
- pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią;
- pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, inne niż te, które są przeciwwskazane.
Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.
Zapalenie płuc. Ze względu na rosnącą oporność Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie wrażliwości na antybiotyki. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z dodatkowymi odpowiednimi antybiotykami.
Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez bakterie Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, które mogą wykazywać odporność na antybiotyki makrolidowe. Dlatego też ważne jest wykonanie badań antybiotykowraźliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami z wyboru mogą być inne antybiotyki, np. klindamycyna. Uważa się obecnie, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanych przez Corynebacterium minutissimum, trądziku pospolitego i róży, oraz w przypadkach, kiedy nie można zastosować penicyliny.
Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized examinations pustulosis, AGEP), zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny jednocześnie z lekami indukującymi układ enzymatyczny cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).
Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny.
Stosowanie klarytromycyny jednocześnie z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi lekami z grupy satyn. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).
Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może powodować istotną hipoglikemię. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy.
Doustne leki przeciwzakrzepowe. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku, istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów stosujących równocześnie klarytromycyną i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5).
Ototoksyczność.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny razem z innymi lekami o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. Jeśli wystąpią objawy świadczące o uszkodzeniu narządu słuchu lub błędnika, zaleca się wykonanie odpowiednich badań kontrolnych po zakończeniu leczenia.
Fromilid zawiera sacharozę
Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
Każde 5 ml zawiesiny doustnej zawiera 1,66 g sacharozy. Produkt leczniczy zawiera 13,28 g sacharozy w maksymalnej dawce dobowej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Produkty lecznicze, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w wyniku interakcji
Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna
U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu w surowicy. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG – wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).
Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzano również zwiększenie stężenia terfenadyny w surowicy, co sporadycznie wiązano z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami, takimi jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3 krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.
Alkaloidy sporyszu
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Midazolam podawany doustnie
Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześnie z midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny
Stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4 i jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Rabdomiolizę notowano u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy w tym czasie zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny.
Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi lekami z grupy satyn. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się zastosowanie najmniejszej dopuszczalnej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii.
Lomitapid
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3).
Inne produkty lecznicze wpływające na klarytromycynę
Leki będące induktorami CYP3A (np. rytampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) mogą nasilać metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do osiągania stężeń subterapeutycznych klarytromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może zaistnieć konieczność kontrolowania stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz również informacje dotyczące stosowanego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie rytabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia rytabutyny oraz zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.
Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej produkty lecznicze wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.
Efawirenz, newirapina, rytampicyna, rytabutyna i rytapentyna
Silne induktory układu enzymatycznego cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, rytampicyna, ryfabutyna i rytapentyna, mogą przyspieszać przemiany metaboliczne klarytromycyny, co obniża jej stężenie w osoczu, a zwiększa stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny [14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. W związku z tym, że działanie przeciwbakteryjne klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny jest różne dla różnych bakterii, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny oraz induktorów enzymów cytochromu P-450.
Etrawiryna
Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (ang. Mycobacterium avium complex, MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.
Flukonazol
Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę u 21 zdrowych ochotników doprowadziło do zwiększenia średniej wartości minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) oraz pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%. Stężenie w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny nie uległo znaczącym zmianom pod wpływem jednoczesnego stosowania flukonazolu. Nie ma konieczności zmiany dawki klarytromycyny.
Rytonawir
Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin oraz klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powodowało hamowanie przemian metabolicznych klarytromycyny. Podczas jednoczesnego podawania rytonawiru, Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin wzrosło o 182%, a wartość AUC zwiększyła się o 77%. Odnotowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest konieczne zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest jednak zmiana dawki klarytromycyny: u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem dawek klarytromycyny większych niż 1 g na dobę.
Podobne zmiany dawki można rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, kiedy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków”).
Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze
Leki przeciwarytmiczne
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade de pointes, stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować ich stężenia w surowicy.
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i disopiramidu.
W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę i chinidyny w dawce 250 mg co 8 godzin spowodowało zwiększenie AUC chinidyny o 60% i zmniejszenie jej klirensu nerkowego. Jednoczesne stosowanie tych leków może powodować zwiększenie stężenia chinidyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy kontrolować stężenie chinidyny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i amiodaronu.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zwiększeniu działania przeciwzakrzepowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i warfarynę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i warfaryny spowodowało zwiększenie działania przeciwzakrzepowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia.
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o ciężkiej hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak pochodne sulfonylomocznika). Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.
Triazolowe pochodne benzodiazepiny i inne leki uspokajające i nasenne
Klarytromycyna hamuje metabolizm triazolamu, midazolamu i alprazolamu. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę i triazolamu w dawce 0,125 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie AUC triazolamu, zwiększenie jego Cmax o 56% i wydłużenie okresu półtrwania o 31%. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i triazolamu może nasilać działanie triazolamu.
W innym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę i midazolamu w dawce 0,05 mg/kg masy ciała dożylnie spowodowało zwiększenie AUC midazolamu o 25% i wydłużenie okresu półtrwania o 58%. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnego midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i dożylnego midazolamu. W razie konieczności należy monitorować stan pacjenta i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę midazolamu.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych leków uspokajających i nasennych (np. zolpidemu, buspironu), ponieważ klarytromycyna może zwiększać ich stężenie w osoczu i nasilać ich działanie.
Digoksyna
W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę i digoksyny w dawce 0,75 mg spowodowało zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. U niektórych pacjentów stwierdzano objawy zatrucia glikozydami naparstnicy. Należy kontrolować stężenie digoksyny w osoczu.
Itrakonazol
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i itrakonazolu powoduje zwiększenie stężenia klarytromycyny i zmniejszenie stężenia itrakonazolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie tych leków może zmniejszać skuteczność itrakonazolu.
Kolchicyna
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z sildenafilem, tadalafilem lub wardenafilem może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (np. niedociśnienia, zawrotów głowy, omdlenia, zaburzeń widzenia i przedłużonej erekcji). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), szczególnie w przypadku rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki inhibitora PDE5. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sildenafilu, tadalafilu lub wardenafilu.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na wchłanianie klarytromycyny.
Omeprazol
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i omeprazolu powoduje zwiększenie stężenia obu leków w osoczu.
Paracetamol
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i paracetamolu powoduje zwiększenie wchłaniania paracetamolu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
Teofilina
W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i teofiliny spowodowało nieznaczne zwiększenie stężenia teofiliny w osoczu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i teofilinę należy kontrolować stężenie teofiliny w osoczu.
Zydowudyna (AZT)
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i zydowudyny może powodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu.
Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków
Inhibitory proteazy HIV (atazanawir, darunawir, fosamprenawir, sakwinawir i tipranawir)
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z atazanawirem nie jest zalecane, ponieważ klarytromycyna i atazanawir hamują metabolizm CYP3A4, co może prowadzić do wzajemnego zwiększenia stężeń w osoczu. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie atazanawiru (400 mg raz na dobę) i klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) powodowało zwiększenie Cmax i AUC klarytromycyny odpowiednio o 28% i 77%, a stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny zmniejszyło się o ponad 90%. Jednoczesne podawanie powodowało również zwiększenie Cmax i AUC atazanawiru odpowiednio o 14% i 19%.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należy podawać jednocześnie z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem dawek klarytromycyny większych niż 1 g na dobę.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z innymi inhibitorami proteazy HIV, takimi jak darunawir, fosamprenawir i tipranawir, może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie te inhibitory proteazy HIV.
Inne interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z następującymi lekami: werapamil, amlodypina, diltiazem, blokery kanału wapniowego, kwas acetylosalicylowy, karbamazepina, cyklosporyna, fenytoina, bromokryptyna, walproinian, takrolimus, sirolimus (rapamycyna), disopiramid, metyloprednizolon, chinidyna, lewodopa, fenyloina, oksykodon, karbamazepina, winkrystyna, winblastyna, cyklosporyna, heksobarbital, alkaloidy sporyszu, kwas walproinowy, takrolimus, pochodne kumaryny, metyloprednizolon, karbamazepina, fenobarbital, ergotamina, leki przeciwhistaminowe niesedatywne (np. loratadyna, cetyryzyna), leki przeciwpsychotyczne (np. olanzapina, kwetiapina, risperidon), leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram), leki przeciwarytmiczne (np. disopiramid, prokainamid, amiodaron), leki moczopędne (np. furosemid), chinolony (np. moksyfloksacyna, lewofloksacyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, hydroksychlorochina, meflochina), leki przeciwpasożytnicze (np. pentamidyna).
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z lekami, które mogą powodować hipokaliemię lub hipomagnezemię (np. leki moczopędne, amfoterycyna B, kortykosteroidy), ponieważ może to zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT.
4.6 Ciąża i laktacja
Ciaża
Nie przeprowadzono odpowiednich badań z udziałem kobiet w ciąży. Stosowanie klarytromycyny w ciąży nie jest zalecane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.
Karmienie piersią
Klarytromycyna przenika do mleka kobiecego. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, uwzględniając korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść ze stosowania produktu leczniczego dla matki.
Płodność
W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu klarytromycyny na płodność.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może powodować zawroty głowy i dezorientację. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), niezależnie od częstości występowania.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: małopłytkowość, eozynofilia
Rzadko: leukopenia
Bardzo rzadko: małopłytkowość z towarzyszącą krwotocznością lub bez, pancytopenia, agranulocytoza, anemia hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Rzadko: anoreksja, zmniejszenie łaknienia
Bardzo rzadko: hipoglikemia, w tym śpiączka hipoglikemiczna, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością nerek, przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: bezsenność
Rzadko: lęk, nerwowość, koszmary senne, dezorientacja, pobudzenie, halucynacje, psychoza, depersonalizacja
Bardzo rzadko: splątanie, majaczenie, zaburzenia zachowania
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy
Niezbyt często: parestezje, drżenie, zawroty głowy, senność
Rzadko: utrata smaku, zaburzenia węchu, drgawki (w tym drgawki kloniczne i duże napady drgawkowe), dyskineza, zawroty głowy, szumy uszne, utrata słuchu (patrz również „Zaburzenia ucha i błędnika”)
Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu, w tym głuchota (zwykle przemijająca), ototoksyczność
Zaburzenia serca
Rzadko: kołatanie serca, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
Bardzo rzadko: niewydolność serca, zatrzymanie krążenia, zespół wydłużonego odstępu QT
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko: niedociśnienie, krwotok
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność
Niezbyt często: suchość w ustach, zaparcia, wzdęcia, odbijanie
Rzadko: zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, przebarwienie języka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit (patrz punkt 4.4)
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, niedrożność jelit (z towarzyszącym zwężeniem odźwiernika lub bez)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy
Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny
Rzadko: zapalenie wątroby (najczęściej cholestatyczne), żółtaczka (najczęściej cholestatyczna)
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby (w tym zgon), martwica wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: pokrzywka, świąd
Rzadko: nadmierna potliwość, zmiany barwnikowe skóry
Bardzo rzadko: ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), rumień wielopostaciowy, łysienie, rumień, zapalenie skóry, toczeń rumieniowaty, zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), osutka polekowa o charakterze plamisto-grudkowym, łuszczyca (zaostrzenie)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, ostra niewydolność nerek
Bardzo rzadko: śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Rzadko: zapalenie pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie
Niezbyt często: złe samopoczucie, ból, gorączka, obrzęk
Rzadko: ból w klatce piersiowej, dreszcze
Badania
Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy
Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, nieprawidłowe wartości w testach czynności wątroby
Rzadko: zwiększenie stężenia amylazy w surowicy, zwiększenie stężenia lipazy w surowicy, zwiększenie stężenia glukozy w surowicy, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, nieprawidłowe wartości w testach krzepnięcia krwi (np. wydłużenie czasu protrombinowego)
Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne
Rzadko: złamania kości (u pacjentów przyjmujących długotrwale klarytromycynę z ryfabutyną)
4.9 Przedawkowanie
Objawy przedawkowania klarytromycyny są podobne do objawów działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie leku i w razie potrzeby zastosować leczenie objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki do stosowania wewnętrznego, makrolidy. Kod ATC: J01FA09.
Klarytromycyna jest półsyntetycznym antybiotykiem makrolidowym. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów bakteryjnych.
Wrażliwość bakterii na klarytromycynę określana jest na podstawie wartości progowych stężeń hamujących (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) ustalonych przez Europejski Komitet do Spraw Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST).
| Drobnoustroje | Wrażliwość (S) | Oporność (R) |
|---|---|---|
| Staphylococcus spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Streptococcus grupy A, B, C i G | ≤0,25 mg/l | >0,5 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae | ≤0,25 mg/l | >0,5 mg/l |
| Haemophilus influenzae | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Moraxella catarrhalis | ≤0,5 mg/l | >1 mg/l |
Preparat wykazuje działanie bakteriostatyczne wobec większości szczepów, natomiast bakteriobójcze wobec Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes.
Wrażliwość na klarytromycynę wykazują następujące drobnoustroje:
- Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę), Streptococcus pneumoniae (wrażliwe na penicylinę), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae;
- Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila;
- Beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes;
- Inne: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Toxoplasma gondii.
Szczepy oporne na erytromycynę są zazwyczaj oporne również na klarytromycynę.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Klarytromycyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Wchłanianie jest niezależne od przyjmowania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2-4 godzinach od podania.
Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest 14-OH-klarytromycyna, który również wykazuje aktywność przeciwbakteryjną. Okres półtrwania klarytromycyny wynosi około 3-7 godzin. Klarytromycyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem i w mniejszym stopniu z kałem.
Farmakokinetyka klarytromycyny u dzieci jest podobna do obserwowanej u dorosłych.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sacharoza, kwas cytrynowy bezwodny, guma ksantanowa, hydroksypropyloceluloza, koloidalny dwutlenek krzemu, hypromeloza, aromat bananowy, aromat śmietankowy, sacharynian sodu.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata. Po sporządzeniu zawiesiny: 14 dni.
6.4 Specjalne ostrzeżenia dotyczące przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Po sporządzeniu zawiesiny przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.
6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania
Butelka z ciemnego szkła z zakrętką z kontrolą pierwszego otwarcia, zawierająca 50 g granulatu. Do opakowania dołączony jest aplikator do odmierzania dawki.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Do sporządzenia 60 ml zawiesiny (125 mg/5 ml) należy zawsze używać przegotowanej i ochłodzonej wody.
Butelkę należy najpierw odwrócić dnem do góry i lekko wstrząsnąć, aby rozproszyć proszek. W celu sporządzenia zawiesiny należy napełnić butelkę wodą do około połowy wysokości poniżej kreski zaznaczonej na butelce. Zamknąć butelkę i wstrząsnąć, aż do pełnego rozmieszania proszku. Odczekać chwilę i po opadnięciu piany powoli uzupełnić wodą do kreski zaznaczonej na butelce i ponownie energicznie wstrząsnąć. Butelką należy wstrząsnąć przed każdym użyciem.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d.d., Novo mesto, Śmarięska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 8180
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07.07.2000 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.09.2010 r.
