Flucofast, Kapsułki twarde (100 mg)

Ulotka: Flucofast, Kapsułki twarde (100 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Flucofast, 50 mg, kapsułki, twarde
Flucofast, 100 mg, kapsułki, twarde
Flucofast, 150 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Flucofast, 50 mg
Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.
Każda kapsułka zawiera 48,72 mg laktozy jednowodnej.

Flucofast, 100 mg
Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, żółcień pomarańczowa (E 110).
Każda kapsułka zawiera 97,43 mg laktozy jednowodnej i 0,004 mg żółcieni pomarańczowej.

Flucofast, 150 mg
Każda kapsułka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.
Każda kapsułka zawiera 146,15 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Flucofast, 50 mg
Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 3.

Flucofast, 100 mg
Kapsułki, zawierające białe granulki, o białym denku i ametystowym wieczku; rozmiar nr 2.

Flucofast, 150 mg
Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 1.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Flucofast jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

• kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);
• kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);
• inwazyjne kandydozy;
• drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przelyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;
• drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;
• drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;
• grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;
• grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom:

• nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów;
• nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;
• nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);
• zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)].

Flucofast jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat:

Flucofast stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Flucofast można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustapienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dla dawek, których nie można uzyskać z pomocą kapsulek o tej mocy, na rynku dostępne są inne moce tego produktu leczniczego.

Dorośli

Wskazanie	Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych	Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę	Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg
Kokcydiołdomikoza	200 mg na dobę	Nicograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg
	200 mg do 400 mg na dobę	11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę
Kandydozy inwazyjne	Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę	Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdzakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii
Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej	Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę	7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego
– Kandydoza przełyku	Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę	14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego
– Występowanie drożdzaków w moczu	200 mg do 400 mg na dobę	7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego
– Przewlekła zanikowa kandydoza	50 mg na dobę	14 dni
– Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych	50 mg do 100 mg na dobę	Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego
Zapobieganie nawrotom drożdzakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej	100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego
– Kandydoza przełyku	100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego
Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy – Drożdżakowe zapalenie żołędzi	150 mg	Pojedyncza dawka
– Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku)	150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień	Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy
Grzybice skóry – Grzybica stops – Grzybica tułowia – Grzybica podudzi – Drożdżyca skóry	150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni
– Łupież pstry	300 mg do 400 mg raz na tydzień	1 do 3 tygodni
	50 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni
– Grzybica paznokci (onychomikoza)	150 mg raz na tydzień	Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznoksła przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznoksła dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekiego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone.
Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią	200 mg do 400 mg	Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny [ml/min]	Procent dawki zalecanej
>50	100%
≤50 (bez dializ)	50%
Regularne dializy	100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flucofast podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej).

Niemowlęta, male dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie	Dawkowanie	Zalecenia
– Kandydoza błon śluzowych	Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę.	Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi
– Kandydozy inwazyjne – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych	6 do 12 mg/kg mc. na dobę	W zależności od ciężkości choroby
– Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu	6 mg/kg mc. na dobę	W zależności od ciężkości choroby
– Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością	3 do 12 mg/kg mc. na dobę	W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz „Dawkowanie u dorosłych”)

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)
Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa	Dawkowanie	Zalecenia
Noworodki (do 14 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny.	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny.
Noworodki (od 15 do 27 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin.	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania
Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną lub odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawki dobowej.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.
Dla dzieci, które nie mogą polknąć kapsułki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, dostępny jest flukonazol w postaci syropu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolicowane przez cytochronu P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy
Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Flucofast nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Kandydoza
Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida.

Nerki
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy
Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także po zastosowaniu flukonazolu.
Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana w punkcie 4.5 Wpływ flukonazolu na inne leki.

Wątroba i drogi żółciowe
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu leczenia.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Pacjent powinien niezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy
Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna
Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne
Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.
Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego lub układowego zakażenia grzybiezego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.
Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Nadwrażliwość
Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450
Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna
Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Flucofast, 50 mg, zawiera laktozę jednowodną oraz sód.

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Flucofast, 100 mg, zawiera żółcień pomarańczową (E 110), laktozę jednowodną oraz sód.

Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne.

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Flucofast, 150 mg, zawiera laktozę jednowodną oraz sód.

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu odnotowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc. Jednoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadyne, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w osoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadyne i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z flukonazolem, szczególnie w dużych dawkach (800 mg).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Hydrochlorotiazyd. Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazodu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol, powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. To zwiększenie nie powoduje zwykle konieczności zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diuretyki.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t₀) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, symetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych razem z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 µg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego dało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Candida albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwionocz i smoliste stolec) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indandionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam. Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku.

Antagonisti wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)·ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas jednoczesnego leczenia należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropaniidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCr worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę podanej doustnie pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę, AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu zwiększyło się odpowiednio o 40% i 24%. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 300 mg raz na tydzień AUC etynyloestradiolu i norgestymatu zwiększyło się odpowiednio o 24% i 13%. Nie obserwowano wpływu flukonazolu na hamowanie owulacji.

Leki zobojętniające kwas żołądkowy. W jednym z badań stwierdzono, że jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy nie wpływa na wchłanianie flukonazolu.

Leki przeciwgruźlicze. Izoniazyd lub ryfampicyna. Wykazano, że jednoczesne stosowanie flukonazolu z izoniazydem lub ryfampicyną powoduje zmniejszenie stężenia flukonazolu. U pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfampicynę, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że flukonazol wywiera działanie embriotoksyczne i teratogenne. Dane dotyczące stosowania flukonazolu u kobiet w ciąży są ograniczone. Nie zaleca się stosowania flukonazolu w ciąży, z wyjątkiem pacjentek z ciężkimi lub zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których flukonazol może być stosowany, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały zaburzenia rozrodu. Podczas badań na ciężarnych szczurach krótko- i długotrwale podawano flukonazol w różnych dawkach. Występowały następujące działania: wydłużenie czasu porodu, trudności w porodzie przy dawkach ≥ 5 mg/kg mc. na dobę, zwiększenie liczby martwych płodów oraz zwiększenie liczby nieprawidłowości żeber i zwichnięć miednicy przy dawkach ≥ 80 mg/kg mc. (odpowiednik 20-60-krotności zalecanej dawki u ludzi). W badaniach na ciężarnych króliczkach podawano flukonazol w dawce 20 mg/kg mc. (odpowiednik 20-60-krotności zalecanej dawki u ludzi), co powodowało zwiększenie liczby poronień oraz nieprawidłowości czaszki i żeber. W badaniach na ciężarnych szczurach podawano flukonazol w dawce 5, 10 i 20 mg/kg mc. lub 5, 25 i 75 mg/kg mc. obserwowano zwiększenie liczby nieprawidłowości żeber (skrócenie żeber, rozszczep żeber, skrzywienie żeber) i rozszczepów podniebienia oraz opóźnienie kostnienia. Występowanie tych działań było zależne od dawki i obserwowano je w dawkach ≥ 5 mg/kg mc. (odpowiednik 1-krotności zalecanej dawki u ludzi). Działania niepożądane nie występowały przy dawce 5 mg/kg mc.

Opisywano przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki w czasie ciąży stosowały flukonazol przez dłuższy czas (od 400 do 800 mg na dobę). Obserwowane wady wrodzone dotyczyły czaszki, twarzy, kości i serca.

W przypadku stosowania flukonazolu w pojedynczej dawce 150 mg w celu leczenia kandydozy pochwy, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka powstawania wad wrodzonych u noworodków.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu. Stosunek stężeń w mleku do stężeń w osoczu wynosi 0,98. Nie należy stosować flukonazolu w okresie karmienia piersią, z wyjątkiem sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Płodność

Wyniki badań na szczurach wykazały, że flukonazol w dużych dawkach powodował trudności w porodzie, co obserwowano u ludzi. Wpływ flukonazolu na płodność u ludzi jest nieznany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Flukonazol może powodować zawroty głowy lub drgawki. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny.

4.8 Działania niepożądane

W poniższej tabeli zestawiono działania niepożądane, które obserwowano w trakcie leczenia flukonazolem w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane są wymienione według układu narządów i klasy medycznej. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Układ narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Agranulocytoza, małopłytkowość	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs anafilaktyczny)	Rzadko
	Reakcje nadwrażliwości	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie stężenia potasu	Rzadko
	Jadłowstręt	Częstość nieznana
Zaburzenia psychiczne	Zawroty głowy	Często
	Drgawki, uczucie zmęczenia, parestezje, senność, zmniejszenie smaku	Rzadko
	Bezsenność, splątanie, omamy	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
	Zaburzenia smaku	Niezbyt często
	Zawroty głowy, drgawki, parestezje, senność, drżenie	Rzadko
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, torsade de pointes (patrz punkt 4.4)	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie twarzy	Rzadko
	Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór i migotanie komór typu torsade de pointes)	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty	Często
	Niestrawność	Niezbyt często
	Zaburzenia czynności wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby, żółtaczka, zapalenie wątroby, martwica wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4)	Rzadko
	Biegunka z domieszką krwi	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, pokrzywka, świąd, zwiększone pocenie się	Niezbyt często
	Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, reakcje alergiczne skóry, wypadanie włosów	Rzadko
	Obrzęk naczynioruchowy, rumień, łysienie	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia czynności nerek	Rzadko
	Zaburzenia czynności nerek	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Niezbyt często
	Osłabienie, astenia	Częstość nieznana
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej	Często

Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu, takimi jak AIDS lub nowotwory złośliwe, podczas leczenia flukonazolem rzadko występowały ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4).

Podczas leczenia flukonazolem rzadko występowały reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Podczas leczenia flukonazolem rzadko występowało toksyczne uszkodzenie wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki nadczynności kory nadnerczy i niewydolności kory nadnerczy, odwracalne po odstawieniu flukonazolu (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Objawy. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić od objawów od zaburzeń żołądkowo-jelitowych (nudności, wymioty, biegunka) po drgawki. W pojedynczych zgłoszeniach przedawkowania stwierdzano objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące) i w razie potrzeby płukanie żołądka. Flukonazol w dużym stopniu jest usuwany w dializie; w ciągu 3 godzin hemodializy stężenie flukonazolu w osoczu zmniejsza się o około 50%.

5.1 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.
Kod ATC: J02AC01.

5.1.1 Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania. Flukonazol jest wysoce selektywnym inhibitorem biosyntezy ergosterolu w komórce grzyba. Biosynteza steroli w komórkach ssaków jest znacznie mniej wrażliwa na działanie flukonazolu. Hamowanie biosyntezy ergosterolu odpowiada za działanie przeciwgrzybicze flukonazolu.

Wrażliwość in vitro. Poniższa tabela zawiera dane dotyczące granicznych stężeń minimalnych hamujących (MIC) dla wybranych drobnoustrojów.

Drobnoustrój	Graniczne stężenie minimalne hamujące (mg/l)
Candida albicans	≤ 0,125 – 128,0
Candida glabrata	0,25 – 128,0
Candida krusei	16,0 – 128,0
Candida parapsilosis	0,5 – 128,0
Candida tropicalis	0,25 – 128,0
Cryptococcus neoformans	1,0 – 64,0

Oporność. Rozwój oporności na flukonazol nie został dotychczas dokładnie zbadany. W badaniach klinznych obserwowano rozwój oporności u pacjentów z nawrotową kandydozą pochwy oraz u pacjentów z AIDS z nawrotową kandydozą jamy ustnej i gardła. W badaniach klinznych obserwowano również rozwój oporności u pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniach laboratoryjnych stwierdzano rozwój oporności u szczepów Candida albicans wyizolowanych od pacjentów z nawrotową kandydozą pochwy oraz u pacjentów z AIDS z nawrotową kandydozą jamy ustnej i gardła. Nie ustalono klinicznego znaczenia tych obserwacji.

5.1.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie. Stężenia flukonazolu w osoczu i całkowita ilość leku wydalanego z moczem są proporcjonalne do podanej dawki flukonazolu. Biodostępność doustna flukonazolu po podaniu doustnym przekracza 90% po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu doustnym na czczo osiągane jest po 0,5 do 1,5 godziny. Stężenie w stanie równowagi osiągane jest po 5-10 dobach po podawaniu wielokrotnych dawek.

Jedzenie nie wpływa w sposób istotny na wchłanianie flukonazolu podawanego doustnie.

Rozprowadzanie. Wiązanie flukonazolu z białkami osocza jest niewielkie (11-12%). Flukonazol łatwo przenika do wszystkich tkanek organizmu. Stężenia flukonazolu w skórze, w pocie, naskórku i skórze właściwej znacznie przekraczają stężenia w osoczu. Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są zbliżone do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 80% stężeń w osoczu.

Metabolizm. Flukonazol jest metabolizowany w niewielkim stopniu. Około 11% dawki jest wydalane w postaci zmienionej z moczem.

Eliminacja. Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Flukonazol jest w dużym stopniu wydalany z moczem; około 80% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 11% w postaci metabolitów.

Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono krążenia wątrobowo-jelitowego.

Wiek. W porównaniu z osobami dorosłymi w młodym wieku, u osób w podeszłym wieku (65 lat i więcej) nie zaobserwowano istotnych różnic w poszczególnych parametrach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg flukonazolu.

Dzieci. W badaniach farmakokinetycznych flukonazolu u dzieci stwierdzono, że u noworodków w pierwszych 2 tygodniach życia wartości okresu półtrwania są wydłużone, średnio około 75 godzin, a klirens osoczowy zmniejszony, średnio około 0,48 ml/min/kg mc. W okresie od 2 do 4 tygodnia życia okres półtrwania jest skrócony, średnio około 37 godzin, a klirens osoczowy zwiększony, średnio około 0,8 ml/min/kg mc. W okresie od 3 do 14 roku życia wartości farmakokinetyczne flukonazolu były porównywalne z wartościami u osób dorosłych.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens flukonazolu jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z marskością wątroby nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych flukonazolu w porównaniu z osobami zdrowymi.

5.2 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Dane przedkliniczne oparto na ogólnie przyjętych badaniach toksyczności dawki powtarzanej, genotoksyczności i kancerogenności.

W badaniach toksyczności ostrej, po podaniu doustnym, flukonazol charakteryzował się małą toksycznością. W badaniach toksyczności przewlekłej u gryzoni obserwowano zmiany wątrobowe, a u szczurów również łagodne zmiany w nerkach. Flukonazol nie działał genotoksycznie. W badaniach kancerogenności u szczurów i myszy flukonazol powodował powstanie rzadkiego nowotworu – gruczolakoraka cewki moczowej u samców szczurów oraz gruczolakoraka wątroby i naczyniakomięsaka u samców myszy. Występowanie tych nowotworów wiąże się ze specyficzną wrażliwością gatunkową i nie ma znaczenia dla stosowania flukonazolu u ludzi.

W badaniach na szczurach flukonazol podawany w wysokich dawkach powodował trudności w porodzie, co obserwowano również u ludzi. Wpływ flukonazolu na płodność u ludzi jest nieznany.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skład kapsułki:

• rdzeń: celuloza mikrokrystaliczna (E 460), skrobia kukurydziana, kroskarmeloza sodowa, koloidalny dwutlenek krzemu (E 551), stearynian magnezu (E 470b)
• otoczka: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171)

Dodatkowo:

• Flucofast, 50 mg: laktoza jednowodna, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172)
• Flucofast, 100 mg: laktoza jednowodna, żółcień pomarańczowa (E 110), erytrozyna (E 127)
• Flucofast, 150 mg: laktoza jednowodna, indygotyna (E 132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Kapsułki 50 mg: 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 kapsułek.

Kapsułki 100 mg: 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 kapsułek.

Kapsułki 150 mg: 1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY ZA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o.
ul. Szwajcarska 10
81-305 Gdynia

8. NUMER(DY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Flucofast, 50 mg, kapsułki twarde: 22871

Flucofast, 100 mg, kapsułki twarde: 22872

Flucofast, 150 mg, kapsułki twarde: 22873

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszej autoryzacji: 2013-03-14
Data ostatniego odnowienia: 2022-03-14

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

2023-12-07