Ulotka: Sildenafil Apotex, Tabletki powlekane (100 mg)
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sildenafil Apotex, 100 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka powlekana zawiera 140,48 mg sydenafilu cytrynianu, co odpowiada 100 mg sydenafilu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Biała, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „APO” po jednej stronie i „SIL100” po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Sildenafil Apotex jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn z zaburzeniami erekcji, czyli niezdolnością uzyskania lub utrzymania erekcji prącia wystarczającej do odbycia stosunku płciowego.
W celu skutecznego działania produktu Sildenafil Apotex niezbędna jest stymulacja seksualna.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Stosowanie u dorosłych
Zalecaną dawką jest 50 mg sydenafilu przyjmowane w zależności od potrzeb około godzinę przed planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sildenafil Apotex częściej niż raz na dobę.
Jeżeli produkt Sildenafil Apotex jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania sydenafilu może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu leczniczego na czczo (patrz punkt 5.2)
Szczególne populacje pacjentów
- Pacjenci w podeszłym wieku
Dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane (≥ 65 lat). - Zaburzenia czynności nerek
Zalecenia dotyczące dawkowania opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych” dotyczą także pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens Sildenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, w razie konieczności maksymalnie do 100 mg. - Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością wątroby), ze względu na zmniejszony klirens Sildenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, w razie konieczności maksymalnie do 100 mg. - Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne leki
U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4, należy rozważyć podanie dawki początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). Wyjątkiem jest rytonawir, którego nie zaleca się stosować jednocześnie z syldenaffiem (patrz punkt 4.4).
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów przyjmujących leki α-adrenolityczne stan takich pacjentów powinien być ustabilizowany przed rozpoczęciem leczenia syldenaffiem. Dodatkowo należy rozważyć rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg Sildenafilu (patrz punkt 4.4 i 4.5). - Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Sildenafil Apotex nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.
Sposób podawania
Podanie doustne.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ze względu na wpływ Sildenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) nasila on hipotensyjne działanie azotanów. Przeciwwskazane jest zatem równoczesne stosowanie Sildenafilu z lekami uwalniającymi tlenek azotu (np. azotanem amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci.
- Jednoczesne podawanie inhibitorów PDE5, w tym Sildenafilu, ze stymulatorami cyklazy guanylanowej, takimi jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5).
- Produktów przeznaczonych do leczenia zaburzeń erekcji, w tym Sildenafilu nie należy stosować u mężczyzn, u których aktywność seksualna nie jest wskazana (np. pacjenci z ciężkimi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dusznica bolesna lub ciężka niewydolność serca).
- Sildenafil jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nervu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).
- Nie określono bezpieczeństwa stosowania Sildenafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, hipotonią (ciśnienie krwi < 90/50 mm Hg), po niedawno przebytym udarze lub zawale serca oraz ze stwierdzonymi dziedzicznymi zmianami degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak retinitis pigmentosa (niewielka część tych pacjentów ma genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości fosfodiesterazy siatkówki). Stosowanie Sildenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta w celu rozpoznania zaburzenia erekcji i określenia jego przyczyn.
Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka
Ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności układu krążenia, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji zalecana jest ocena stanu układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil, wykazując właściwość rozszerzania naczyń powoduje niewielkie, przemijające obniżenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem Sildenafilu lekarz powinien ocenić, czy pacjent może być podatny na działanie rozszerzające naczynia, szczególnie w czasie aktywności seksualnej. Zwiększoną wrażliwość na środki rozszerzające naczynia krwionośne wykazują pacjenci z lewokomorowym zaburzeniem odpływu krwi (np. zwężeniem ujścia aorty czy kardiomiopatłą przerostową z zawężeniem drogi odpływu) lub z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej, charakteryzującym się silnym zaburzeniem kontroli ciśnienia tętniczego krwi przez autonomiczny układ nerwowy.
Sildenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).
Po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki, związanych z czasem stosowania sylendafilu, ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, nagła śmierć sercowa, niemiarowość komorowa, krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwiemy, nadciśnienie czy niedociśnienie. Większość z tych pacjentów, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.
Wiele z tych działań niepożądanych wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach byli to pacjenci, u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu sylendafilu zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami a czynnikami, które je mogły wywołać.
Priapizm
Leki przeznaczone do leczenia zaburzeń erekcji, w tym Sildenafil, należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia priapizmu (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).
Po dopuszczeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji.
Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji
Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa oraz skuteczności jednoczesnego stosowania Sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5, terapiami tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) z zastosowaniem Sildenafilu (REVATIO) czy innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Nie zaleca się stosowania takich połączeń.
Zaburzenia widzenia
W związku z przyjmowaniem Sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie przypadki zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nervu wzrokowego, rzadko występującej choroby, były zgłaszane spontanicznie i w badaniach obserwacyjnych w związku z przyjmowaniem Sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia przerwali przyjmowanie produktu Sildenafil Apotex i niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Sildenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z lekami α-adrenolitycznymi
Należy zachować ostrożność przy podawaniu Sildenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne, ponieważ jednoczesne ich stosowanie może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania Sildenafilu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego leki α-adrenolityczne powinien być hemodynamicznie stabilny przed rozpoczęciem leczenia Sildenafilem.
Należy rozważyć rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg Sildenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien poinformować pacjenta co należy uczynić w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.
Wpływ na krwawienie
Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że Sildenafil nasila przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu. Nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania Sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. U tych pacjentów Sildenafil należy stosować jedynie po dokładnym rozważeniu możliwych korzyści i zagrożeń.
Kobiety
Sildenafil nie jest wskazany do stosowania u kobiet.
Substancja pomocnicza
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych leków na działanie Sildenafilu
Badania in vitro:
Sildenafil metabolizowany jest przez układ enzymatyczny cytochromu P450, głównie jego izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu 2C9. Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens Sildenafilu, zaś induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens Sildenafilu.
Badania in vivo:
Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu Sildenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Pomimo, iż u tych pacjentów nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w czasie jednoczesnego stosowania Sildenafilu z inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg.
Jednoczesne zastosowanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV będącego bardzo silnym inhibitorem P450, w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę) z Sildenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg), powodowało zwiększenie Cmax Sildenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC Sildenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po upływie 24 godzin stężenie Sildenafilu w surowicy wynosiło wciąż około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem ok. 5 ng/ml po podaniu samego Sildenafilu. Wyniki te są zgodne z wpływem rytonawiru na układ enzymatyczny cytochromu P450. Sildenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne rytonawiru. Na podstawie powyższych danych farmakokinetycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania Sildenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.4). Maksymalna dawka Sildenafilu nie powinna przekroczyć w tych warunkach 25 mg w ciągu 48 godzin.
Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru (inhibitora proteazy HIV), będącego również inhibitorem CYP3A4 w stanie równowagi (1200 mg trzy razy na dobę) z Sildenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodowało zwiększenie Cmax Sildenafilu o 140% i zwiększenie pola pod krzywą AUC Sildenafilu o 210%. Sildenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, mogłoby wywierać silniejszy wpływ.
Podanie pojedynczej dawki 100 mg Sildenafilu jednocześnie z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), powodowało zwiększenie pola pod krzywą AUC Sildenafilu o 182%. W badaniach u zdrowych mężczyzn, ochotników, nie wykazano wpływu stosowania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania Sildenafilu oraz jego głównych krążących metabolitów. Zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg (będącej inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4) u zdrowych ochotników jednocześnie z Sildenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia Sildenafilu w surowicy krwi o 56%.
Sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia Sildenafilu w surowicy krwi.
Pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (tlenek magnezu, tlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną Sildenafilu.
Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji Sildenafilu ze wszystkimi preparatami farmaceutycznymi. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na farmakokinetykę Sildenafilu podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich, jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich, jak ryfampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, równoczesne podawanie antagonisty endoteliny – bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19), w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z Sildenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę), powodowało zmniejszenie wartości AUC Sildenafilu o 62,6% i Cmax Sildenafilu o 55,4%. Zatem równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia Sildenafilu w osoczu.
Nikorandyl jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z Sildenafilem.
Wpływ Sildenafilu na inne produkty lecznicze:
Badania in vitro:
Sildenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia Sildenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne by Sildenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.
Nie ma danych dotyczących interakcji Sildenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.
Badania in vivo:
W wyniku stwierdzonego wpływu Sildenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że Sildenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie Sildenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Riocyguat
Badania przedkliniczne wykazały addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze w wyniku skojarzenia inhibitorów PDE5 z riocyguatem. W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie było dowodu korzystnego działania klinicznego tego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym Sildenafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie Sildenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania Sildenafilu (patrz punkt 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach dotyczących interakcji międzylekowych lek α-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i Sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W badanych populacjach średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7mmHg, 9/5mmHg i 8/4mmHg, a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6mmHg, 11/4mmHg i 4/5mmHg. W trakcie jednoczesnego podawania Sildenafilu i doksazosyny pacjentom, których uprzednio ustabilizowano w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.
Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania Sildenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).
Sildenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.
Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących Sildenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami wapnia i lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne. W specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania Sildenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego Sildenafilu (patrz punkt 5.1).
Sildenafil (100 mg) nie wpływał na stan równowagi farmakokinetycznej inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.
U zdrowych ochotników płci męskiej Sildenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Sildenafil nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.
Nie przeprowadzono odpowiednich, ściśle kontrolowanych badań z udziałem kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią.
W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach, po zastosowaniu Sildenafilu podanego doustnie nie stwierdzono działań niepożądanych w tym zakresie.
Po podaniu jednorazowej doustnej dawki 100 mg Sildenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 5.1).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sildenafil Apotex może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na doniesienia z badań klinicznych nad Sildenafilem o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na Sildenafil zanim przystąpią do prowadzenia pojazdu bądź obsługi maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa Sildenafilu oparto na danych dotyczących 9570 pacjentów w 74 badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących Sildenafil w badaniach klinicznych należały: ból głowy, nagle zaczerwienienie twarzy, niestrawność, zatkany nos, zawroty głowy, nudności, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia, widzenie na niebiesko oraz niewyraźne widzenie.
Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu dotyczą okresu ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tychże działań.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo. Działania te pogrupowano ze względu na układy narządów i częstość ich występowania (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po wprowadzeniu sydlenafilu do obrotu.
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (≥1/10) | Często (≥1/100 do <1/10) | Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) | Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) |
|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Nieżyt nosa | |||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | Senność, niedoczulica | Udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwiemny, drgawki, drgawki nawracające omdlenie |
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia barwnego**, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie | Zaburzenia łzawienia***, ból oczu, światłowstręt, fotopsja, przekrwienie oka, jaskrawe widzenie, zapalenie spojówek, krwotok do siatkówki, obrzęk plamki żółtej, obrzęk powiek, podrażnienie oczu, nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION) | Podwójne widzenie, obrzęk siatkówki naczyniówki, obrzęk nerwu wzrokowego, zaburzenia widzenia w ciemności, rozszerzenie źrenicy, odwarstwienie siatkówki naczyniówki, krwotok do ciała szklistego, jaskra, niedowidzenie | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Głuchota, szumy uszne, ból ucha | Nagła utrata słuchu | |
| Zaburzenia serca | Kołatanie serca, tachykardia | Zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niemiarowość, tachykardia | Zatrzymanie krążenia, migotanie przedsionków, niestabilna dusznica bolesna, migotanie komór, niedokrwienie mięśnia sercowego | |
| Zaburzenia naczyniowe | Nagłe zaczerwienienie twarzy | Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie | Omdlenie | Obrzęk płuc, zakrzepica |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zatkany nos, krwawienie z nosa | Duszność, nieżyt nosa, krwotok z nosa, suchość w nosie, suchość w gardle | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niestrawność, nudności | Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie błony śluzowej żołądka, parestezje jamy ustnej, krwawienie z odbytu | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka | Pokrzywka, wysypka grudkowo-plamista, swędzenie, zwiększona potliwość, łysienie | Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, włośnica, pęcherzowe zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból pleców | Ból kończyn, skurcze mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, przykurcz mięśni, ból stawów | Ból mięśni, obrzęk stawów, ból szyi, ból szczęki | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zakażenie dróg moczowych, nykturia, częstomocz, krwinkomocz, zaburzenia wytrysku, krwiomocz, priapizm, przedłużona erekcja, ból jąder | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | Obrzęk obwodowy, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, ból, dreszcze, nietypowy ból w klatce piersiowej, uczucie ciepła, ból w miejscu podania | Obrzęk twarzy, astenia, ból w klatce piersiowej, ból w miejscu podania | |
| Badania diagnostyczne | Wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy krwi |
* Zdarzenia te zostały zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ich częstość określono jako „nieznaną”.
** Zaburzenia widzenia barwnego były głównie opisywane jako trudności w rozróżnianiu barw niebieskiej i zielonej lub jako nieprawidłowe postrzeganie barw niebieskiej i zielonej.
*** Zaburzenia łzawienia były głównie opisywane jako zwiększone łzawienie lub suchość oczu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidalnych, które wymagały leczenia w warunkach szpitalnych, w tym resuscytacji. W niektórych przypadkach reakcje te były zagrażające życiu i obejmowały wstrząs i utratę przytomności. Pacjenci powinni być poinformowani, aby natychmiast przerwali przyjmowanie Sildenafilu i niezwłocznie zasięgnęli porady lekarskiej w przypadku wystąpienia nagłej utraty słuchu, nagłej utraty wzroku lub objawów reakcji nadwrażliwości.
Po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), choroby rzadko występującej i stanowiącej przyczynę utraty wzroku, często trwałej, spowodowanej zmniejszeniem przepływu krwi w nerwie wzrokowym. Większość (choć nie wszyscy) z tych pacjentów miała czynniki ryzyka, w tym: wiek powyżej 50 lat, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię i choroby serca. Rzadko zgłaszano przypadki NAION u pacjentów, u których nie występowały czynniki ryzyka. W przypadku wystąpienia nagłych zaburzeń widzenia pacjenci powinni przerwać stosowanie Sildenafilu i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.4).
Po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, nagła śmierć sercowa, niemiarowość komorowa, krwotok mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwiemy, nadciśnienie i niedociśnienie. Większość z tych pacjentów, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Wiele z tych działań niepożądanych wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach byli to pacjenci, u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu Sildenafilu zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami a czynnikami, które je mogły wywołać (patrz punkt 4.4).
Po wprowadzeniu Sildenafilu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień, takie jak krwawienie z nosa i krwawienie z przewodu pokarmowego. Niektóre z tych krwawień wymagały hospitalizacji. W większości przypadków pacjenci mieli współistniejące czynniki ryzyka krwawień.
4.9. Przedawkowanie
W badaniach klinicznych z zastosowaniem Sildenafilu w pojedynczych dawkach do 800 mg, profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego przy zastosowaniu niższych dawek, jednak częstość ich występowania była zwiększona.
W przypadku przedawkowania należy stosować standardowe leczenie podtrzymujące. Hemodializa nie zwiększa klirensu Sildenafilu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w zaburzeniach erekcji, inhibitory fosfodiesterazy typu 5.
Kod ATC: G04BE03
Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) zależnej od cGMP. Mechanizm działania Sildenafilu polega na hamowaniu PDE5 odpowiedzialnej za rozkład cGMP. W warunkach stymulacji seksualnej uwalnianie tlenku azotu w ciałach jamistych prącia powoduje wzrost stężenia cGMP. Wzrost stężenia cGMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do ciał jamistych prącia. Sildenafil nie wywiera działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.
W badaniach in vitro Sildenafil jest selektywny w stosunku do PDE5. Jego aktywność wobec PDE5 jest ponad 1000 razy większa niż w stosunku do PDE1, PDE2, PDE4 i PDE7, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Aktywność Sildenafilu wobec PDE5 jest około 80 razy większa niż w stosunku do PDE6 zlokalizowanej w siatkówce oka i około 10 razy większa niż w stosunku do PDE3. W związku z tym Sildenafil w dawkach terapeutycznych nie wpływa na PDE1, PDE2, PDE4 i PDE7. Wpływ na PDE3 i PDE6 jest niewielki. PDE3 bierze udział w kontroli kurczliwości mięśnia sercowego. Hamowanie PDE3 może prowadzić do zwiększenia dodatniego działania inotropowego i nasilenia działania leków rozszerzających naczynia krwionośne. Wpływ Sildenafilu na PDE6 uważa się za przyczynę występowania zaburzeń widzenia, które są opisywane jako zaburzenia w rozróżnianiu kolorów niebieskiego i zielonego, zwiększona wrażliwość na światło lub niewyraźne widzenie.
U zdrowych ochotników Sildenafil powodował niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia krwi (średnie maksymalne obniżenie wartości skurczowego/dystolicznego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynosiło 8,3/5,3 mmHg). Działanie takie obserwowano po 1-2 godzinach od podania doustnego Sildenafilu i było ono zgodne z czasem osiągania maksymalnego stężenia leku w surowicy krwi. Działanie hipotensyjne Sildenafilu zwiększało się u osób przyjmujących jednocześnie leki hipotensyjne (patrz punkt 4.5).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników nie wykazano klinicznie istotnego wpływu Sildenafilu na elektrokardiograficzne parametry odstępu QT.
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników nie wykazano klinicznie istotnego wpływu Sildenafilu na ruchliwość i morfologię plemników po podaniu jednorazowej doustnej dawki 100 mg.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Sildenafil po podaniu doustnym szybko wchłania się. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga średnio w ciągu 30 do 120 minut (mediana 60 minut) od podania doustnego. Po podaniu doustnym w dawce 100 mg średnie maksymalne stężenie Sildenafilu wynosi około 440 ng/ml. Biodostępność absolutna Sildenafilu wynosi około 40%.
Wchłanianie Sildenafilu z przewodu pokarmowego zmniejsza się w czasie stosowania leku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu. W przypadku przyjmowania Sildenafilu podczas posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu, początek działania Sildenafilu może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu leczniczego na czczo.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) Sildenafilu po podaniu dożylnym wynosi 105 litrów, co wskazuje na dystrybucję leku do tkanek. Stężenie Sildenafilu w nasieniu jest niskie.
W warunkach in vitro Sildenafil i jego główny metabolit N-desmetylowy wiążą się z białkami osocza w około 96%. Wiązanie jest niezależne od stężenia całkowitego leku.
Metabolizm
Sildenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP), izoenzymy 3A4 (główna droga) i 2C9 (droga pomocnicza). Głównym krążącym metabolitem czynnym jest N-desmetylowana pochodna Sildenafilu, która jest dalej metabolizowana. Metabolitem tym jest inhibitor PDE5 selektywny wobec PDE5 w takim samym stopniu jak Sildenafil. Stężenie N-desmetylowanej pochodnej Sildenafilu w surowicy krwi stanowi około 40% stężenia Sildenafilu. Farmakologiczna aktywność N-desmetylowanej pochodnej Sildenafilu stanowi około 50% aktywności Sildenafilu pod względem inhibicji PDE5. Dlatego też aktywność metabolicznego stanowi około 20% całkowitej aktywności leku.
N-desmetylowana pochodna Sildenafilu jest dalej metabolizowana. Jej klirens całkowity wynosi około 10 l/h, a końcowy okres półtrwania wynosi około 4 godzin.
Eliminacja
Całkowity klirens Sildenafilu wynosi 41 l/h, a końcowy okres półtrwania wynosi 3-5 godzin. Po podaniu doustnym lub dożylnym Sildenafil jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% podanej dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13% podanej dawki).
Farmakokinetyka Sildenafilu jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg.
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) klirens Sildenafilu był zmniejszony, a stężenia w osoczu w stanie równowagi były o około 84% wyższe niż u młodych ochotników w wieku 18-45 lat. Uwzględniając dobrą tolerancję Sildenafilu u pacjentów w podeszłym wieku w badaniach klinicznych, dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens Sildenafilu jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia stężeń leku w surowicy krwi (AUC) o około dwukrotnie w przypadku klirensu kreatyniny <30 ml/min. U pacjentów poddawanych hemodializie klirens Sildenafilu nie był badany.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) klirens Sildenafilu jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia stężeń leku w surowicy krwi (AUC) o około dwukrotnie. Nie badano farmakokinetyki Sildenafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).
5.3. Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa
Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi, opierając się na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, powtarzanej toksyczności dawek, genotoksyczności, potencjale kancerogennym i toksyczności dla rozrodczości.
W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych u szczurów i psów, w przypadku stosowania dawek zapewniających odpowiednio 20- i 40-krotne przekroczenie przewidywanej ekspozycji u ludzi, nie obserwowano działań toksycznych.
W badaniach kancerogenności prowadzonych u myszy i szczurów, w przypadku stosowania dawek zapewniających odpowiednio 10- i 15-krotne przekroczenie przewidywanej ekspozycji u ludzi, nie obserwowano działania rakotwórczego.
W badaniach na szczurach nie obserwowano zaburzeń płodności u samców i samic przy dawkach zapewniających 60-krotne przekroczenie przewidywanej ekspozycji u ludzi. U szczurów nie obserwowano embriotoksyczności i teratogenności przy dawkach zapewniających 20-krotne przekroczenie przewidywanej ekspozycji u ludzi. W badaniach na królikach obserwowano niewielki wzrost częstości występowania nieprawidłowości szkieletu płodu przy dawkach zapewniających 100-krotne przekroczenie przewidywanej ekspozycji u ludzi. Nie zaobserwowano embriotoksyczności u królików przy dawkach zapewniających 40-krotne przekroczenie przewidywanej ekspozycji u ludzi. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów i królików.
6. INNE INFORMACJE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Substancje pomocnicze to:
- Jądro tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460), wodorofosforan wapnia dwuwodny, kroskarmeloza sodowa (E468), hypromeloza (E464), laurosiarczan sodu, stearynian magnezu (E470b).
- Otoczka: hypromeloza (E464), makrogol 4000, tytanu dwutlenek (E171).
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
3 lata.
6.4. Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5. Rodzaj bezpośredniego opakowania i zawartość opakowania
Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii PVC/PCTFE lub PVC/PE/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania:
- 4, 8, 12 tabletek powlekanych
- 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Inne specjalne środki ostrożności
Brak.
6.7. Data zatwierdzenia charakterystyki lub daty jej ostatniej rewizji
Data ostatniej rewizji: 2023-11-20
6.8. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nr Rz 15954 wydane przez Ministra Zdrowia.
6.9. Data pierwszego dopuszczenia do obrotu / odnowienia pozwolenia
Data pierwszego dopuszczenia do obrotu: 2014-06-20
Data odnowienia pozwolenia: 2019-06-20
6.10. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Apotex Polska Sp. z o.o.
ul. Przemysłowa 50, 05-825 Grodzisk Mazowiecki
6.11. Wytwórca
Apotex Polska Sp. z o.o.
ul. Przemysłowa 50, 05-825 Grodzisk Mazowiecki
