Coxitex, Tabletki powlekane (60 mg)

Ulotka: Coxitex, Tabletki powlekane (60 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Coxitex, 30 mg, tabletki powlekane
Coxitex, 60 mg, tabletki powlekane
Coxitex, 90 mg, tabletki powlekane
Coxitex, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksybu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (mniej niż 1 mmol (23 mg) w tabletce).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Tabletki 30 mg: niebieskozielone tabletki powlekane, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘30’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 5,8 x 5,9 mm ± 7,5%.
Tabletki 60 mg: ciemnozielone tabletki powlekane, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘60’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 7,1 x 7,3 mm ± 7,5%.
Tabletki 90 mg: białe tabletki powlekane, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘90’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 8,1 x 8,3 mm ± 7,5%.
Tabletki 120 mg: jasnozielone tabletki powlekane, o kształcie przypominającym przekrój jabłka, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ‘120’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach 8,9 x 9,2 mm ± 7,5%.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Coxitex jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz w leczeniu bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej.

Produkt leczniczy Coxitex jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat, do krótkotrwałego leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym.

Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ryzyko powikłań dotyczących układu krążenia w związku ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia, z tego względu produkt leczniczy należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

• Choroba zwyrodnieniowa stawów
  Zalecana dawka wynosi 30 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym ziagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Reumatoidalne zapalenie stawów
  Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym ziagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
  Zalecana dawka wynosi 60 mg, jeden raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym ziagodzeniem objawów, zwiększenie dawki do 90 mg, jeden raz na dobę, może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg, jeden raz na dobę. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.
• Ostre zespoły bólowe
  W przypadku ostrych zespołów bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.
• Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej
  Zalecana dawka wynosi 120 mg jeden raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni.
• Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym
  Zalecana dawka wynosi 90 mg jeden raz na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Coxitex podczas trzydniowej terapii.

Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej skuteczności działania produktu leczniczego, bądź nie przeprowadzono odpowiednich badań. Z tego względu:

• Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę.
• Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.
• Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 8 dni.
• Dawka zalecana w przypadku ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie z zastosowaniem takiej dawki może trwać maksymalnie 3 dni.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku
  Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Tak, jak w przypadku innych leków, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
  Niezależnie od wskazania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg jeden raz na dobę.
  U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest ostrożność, z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych. Brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Z tego względu stosowanie produktu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
  Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ≥30 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
• Dzieci i młodzież
  Etorykoksyb jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Coxitex przeznaczony jest do stosowania doustnego i może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli produkt leczniczy Coxitex zostanie przyjęty na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Pacjenci, u których po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) wystąpił: skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego.
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).
• Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Child-Pugh).
• Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat.
• Zapalenie błony śluzowej jelit.
• Zastoinowa niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV).
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad 140/90 mmHg i którzy nie mieli właściwie kontrolowanego ciśnienia tętniczego krwi.
• Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na przewód pokarmowy
U pacjentów leczonych etorykoksybern obserwowano występowanie zaburzeń w obrębie górnego odeinka przewodu pokarmowego [perforacje, owrzodzenia, krwawienia (ang. PUBs)]; niektóre z nich prowadziły do zgonu.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w obrębie przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ. Dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne leki z grupy NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie w wywiadzie.

Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dalszych działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (owrzodzenia lub inne zaburzenia żołądka i jelit). Długotrwałe badania kliniczne nie wykazały istotnej różnicy bezpieczeństwa stosowania na układ pokarmowy, pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 podawanymi z kwasem acetylosalicylowym, a NLPZ podawanymi z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Z danych klinicznych wynika, że leki z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 mogą być związane z występowaniem niepożądanych zdarzeń zakrzepowych (zwłaszcza zawalu mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu do placebo i niektórych NLPZ. Ze względu na to, że ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych w trakcie stosowania etorykoksybu może zwiększać się w zależności od dawki i okresu terapii, należy zastosować najkrótszy możliwy okres leczenia i najmniejszą skuteczną dawkę dobową. Potrzeba objawowego leczenia przeciwbólowego i reakcja pacjenta na leczenie powinny być okresowo oceniane, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemia, cukrzycą, osoby palące), mogą być leczeni etorykoksybern jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1).

Wybiórcze inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Z tego względu, nie powinno się przepywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na nerki
Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Z tego względu, w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie powstawania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenie czynności nerek. Największe ryzyko wystąpienia takiego działania istnieje u pacjentów z wcześniej występującym znacznym zaburzeniem czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie czynności nerek.

Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. W celu uzyskania informacji dotyczących zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb patrz punkt 5.1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory serca lub nadciśnienie tętnicze krwi oraz u pacjentów z istniejącymi już obrzękami, niezależnie od ich przyczyny. W przypadku pogorszenia stanu zdrowia tych pacjentów, należy podjąć odpowiednie czynności, w tym przerwać stosowanie etorykoksybu.

Stosowanie etorykoksybu może być związane z częstszymi przypadkami wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek. Z tego względu, przed leczeniem etorykoksybem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) oraz należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego krwi podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia i okresowo w dalszym czasie. Jeśli zwiększy się znacząco ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć alternatywną metodę leczenia.

Wpływ na wątrobę
W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę, nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (około trzykrotne lub większe przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych).

Każdy pacjent, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy, wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego wystąpiły nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby powinien być monitorowany. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych), należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

Ogólne
Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie leczenia etorykoksybem. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w wieku podeszłym oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnić pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 odnotowano bardzo rzadko występowanie ciężkich reakcji skórnych, niektóre z nich kończące się zgonem, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii, większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Poważne reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) odnotowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb (patrz punkt 4.8). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów, u których występowała alergia na niektóre leki. Należy przerwać stosowanie etorykoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego lub infekcji.

Należy zachować ostrożność stosując etorykoksyb jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5).

Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.3).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

• Doustne leki przeciwzakrzepowe: U osób przyjmujących długotrwale warfaryne, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę było związane ze zwiększeniem o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) czasu protrombinowego. Z tego względu, należy kontrolować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4).
• Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia towarzyszącego, a także okresowo w późniejszym czasie.
• Kwas acetylosalicylowy: W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę, nie wywierał wpływu na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę). Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Jednakże, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4).
• Cyklosporyna i takrolimus: Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, jednakże jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać działanie cyklosporyny lub takrolimusu, uszkadzające nerki. Należy monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

• Lit: Leki z grupy NLPZ powodują zmniejszenie wydalania litu przez nerki i w związku z tym zwiększenie stężenia litu w osoczu. Jeśli jest to konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu leku z grupy NLPZ.
• Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania, w których stosowano etorykoksyb w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg, jeden raz na dobę, przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu, etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%. Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu.
• Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (ang. EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni, stwierdzono zwiększenie wartości AUC0,24 h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb podawany w dawce 120 mg z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, wpływał na zwiększenie wartości AUC0,24 h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy rozważyć zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększać występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).
• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoningowane estrogeny (np. PREMARIN™ w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC0,24 h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Skutek działania etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0,24 h) estrogenowych komponentów leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, podczas gdy lek PREMARIN podawany był w monoterapii, a jego dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a podawanie większych dawek leku PREMARIN jednocześnie z etorykoksybem nie zostało przebadane. Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, ponieważ zwiększenie stężenia estrogenów mogłoby zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.
• Prednizon lub prednizolon: W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.
• Digoksyna: Etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 10 dni u zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym nie wpływał na wartość AUC0,24 h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Stwierdzono zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%). Na ogół nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego digoksyny, należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego produktu z etorykoksybem.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz
Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULTIE1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie istnieje mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków. W związku z tym, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami, metabolizowanymi w pierwszej kolejności przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl).

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P
Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu
W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu uczestniczy 6′-hydroksylacja, której dokonuje głównie izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu izoenzym CYP2C9. Wykazano, że ketokonazol, silny inhibitor izoenzymu CYP3A4, zwiększa stężenie etorykoksybu w osoczu (AUC) o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki etorykoksybu podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Wpływ słabszych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 nie został zbadany. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu flukonazolu (inhibitora izoenzymu CYP2C9) na farmakokinetykę etorykoksybu.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu następujących leków na farmakokinetykę etorykoksybu: metotreksat, naproksen, paracetamol, omeprazol, gliburyd, digoksyna, kwas acetylosalicylowy, cymetydyna, indometacyna, małe dawki antacydów, hormonalna terapia zastępcza oraz doustne leki antykoncepcyjne.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie etorykoksybu w ciąży jest przeciwwskazane.
Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb przenika przez łożysko. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów syntezy prostaglandyn, stosowanie etorykoksybu w trzecim trymestrze ciąży może prowadzić do zahamowania czynności skurczowej macicy, zaburzenia czynności nerek u płodu z następowym małowodziem oraz, po zastosowaniu w końcowym okresie ciąży, do przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu. W związku z tym, etorykoksyb jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.
Chociaż nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko poronienia i (lub) wad rozwojowych zarodka. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i wad rozwojych serca i brzucha po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn powodowało zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów oraz wady rozwojowe szkieletu i naczyń krwionośnych. Uważa się, że ryzyko dla człowieka jest niskie, jeżeli inhibitor syntezy prostaglandyn był stosowany w najmniejszej skutecznej dawce i przez najkrótszy możliwy okres. Jednakże, ponieważ nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet w ciąży, nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka.
Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Z tego względu, podczas stosowania etorykoksybu nie należy karmić piersią.

Płodność
Na podstawie badań na zwierzętach, etorykoksyb może upośledzać płodność u kobiet, co jest przemijające i ustępuje po odstawieniu leku. Wpływ na płodność u ludzi jest nieznany. Stosowanie etorykoksybu, jak i innych produktów leczniczych będących inhibitorami cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania etorykoksybu mogą wystąpić zawroty głowy, senność, zmęczenie lub zaburzenia widzenia. Jeżeli wystąpią takie działania niepożądane, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych obejmujących grupę 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, określono bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres jednego roku lub dłużej).

W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez okres jednego roku lub dłużej był zbliżony.

W badaniu klinicznym dotyczącym dny moczanowej o ostrym przebiegu pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę przez osiem dni. Działania niepożądane obserwowane w tym badaniu były zbliżone do obserwowanych w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

W ramach programu analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań prowadzonych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator, 17 412 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez okres wynoszący średnio około 18 miesięcy. Dane z tego programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1.

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce wynoszącej 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ChZS, RZS i przewlekłych bólów okolicy lędźwiowo-krzyżowej łącznie.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W badaniach programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkoterminowych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w badaniach po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu, wśród pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem 30 mg, 60 mg lub 90 mg, w zalecanej dawce przez okres do 12 tygodni, odnotowano niżej wymienione działania niepożądane, występujące częściej niż w przypadku placebo (patrz Tabela 1):

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie wyrostka zębodołowego	Często
	zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcje nadwrażliwości ‹	Niezbyt często
	obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne w tym wstrząs†	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obrzęki, zatrzymanie płynów	Często
	zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy†	Niezbyt często
	dezorientacja†, niepokój†	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, ból głowy	Często
	zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje lub niedoczulica, senność	Niezbyt często
Zaburzenia oka	niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy uszne, zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia serca	kolatanie serca, arytmia§	Często
	migotanie przedsionków, tachykardia§, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna§, zawał mięśnia sercowego§	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze	Często
	uderzenia gorąca, incydenty w obrębie naczyń mózgowych§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy§, zapalenie naczyń§	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	skurcz oskrzeli§	Często
	kaszel, duszność, krwawienie z nosa	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha	Bardzo często
	zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga/refluks żołądkowy, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej	Często
	wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki§	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT	Często
	zapalenie wątroby§	Rzadko
	niewydolność wątroby§, żółtaczka§	Rzadko†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wybroczyny	Często
	obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień§, pokrzywka§	Niezbyt często
	zespół Stevensa-Johnsona§, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka§, wykwity polekowe o stałej lokalizacji§	Rzadko†
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe lub sztywność	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek/zaburzenia czynności nerek§ (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie/zmęczenie, objawy grypopodobne	Często
	ból w klatce piersiowej	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego	Niezbyt często
	zmniejszenie stężenia sodu w surowicy krwi	Rzadko

* Kategoria częstości występowania: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości występowania podanej w bazie danych z badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (od ≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), Rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).
† To działanie niepożądane zidentyfikowano w czasie obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu. Podawaną częstość jego występowania oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki.
† Kategorię częstości występowania określoną jako „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych według dawki i wskazania (n = 15 470).
‹ Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość na produkt leczniczy”, „nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.
§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną aktywnie leczoną stwierdzono, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka występowania poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie. W oparciu o istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) ustalono, iż mało prawdopodobne jest, by bezwzględne zwiększenie ryzyka wystąpienia takich incydentów przekroczyło 1% rocznie.

Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

• Al. Jerozolimskie 181C
• 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W próbach klinicznych podanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg oraz powtarzanej przez 21 dni dawki do 150 mg na dobę nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, chociaż w większości przypadków nie zgłaszano występowania działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (np. zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek).

W razie wystąpienia przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie doraźnych metod postępowania, np. płukanie żołądka, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego.

Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie etorykoksybu za pomocą dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05

Mechanizm działania
Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2).

W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi.

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność
U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni. Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg, wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (stosując ocenę podobną jak w powyżej opisanych badaniach). W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się w ciągu 12-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza od dawki 60 mg w ogólnej ocenie pacjentów dotyczącej bólu (Patient Global Assessment of Pain) (0-100 mm w wizualnej skali analogowej), ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. Wśród pacjentów u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz placebo wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

Bezpieczeństwo stosowania

Wielonarodowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL)
Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem, badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE.

Badanie MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym w przypadku około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.

Bezpieczeństwo całkowite:
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz odpowiednie wyniki poniżej). Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego:
Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli poniżej. Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

		Etorykoksyb (N=16 819) 25 836 pacjentolat	Diklofenak (N=16 483) 24 766 pacjentolat	Porównanie pomiędzy grupami leczonymi
		Częstość¹ (95% CI)	Częstość¹ (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)
Potwierdzone ciężkie działania niepożądane w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych	Zgodne z protokołem	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
	Zgodne z zaplanowanym leczeniem	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Potwierdzone zdarzenia sercowe	Zgodne z protokołem	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
	Zgodne z zaplanowanym leczeniem	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe	Zgodne z protokołem	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
	Zgodne z zaplanowanym leczeniem	0,36 (0,31; 0,42)	0,32 (0,27; 0,38)	1,13 (0,91; 1,40)

¹ Częstość zdarzeń na 100 pacjentolat

W programie MEDAL częstość występowania zastoinowej niewydolności serca była wyższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak (ryzyko względne 1,52; 95% CI: 1,11; 2,07). Częstość występowania nadciśnienia tętniczego była wyższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak (ryzyko względne 1,25; 95% CI: 1,10; 1,41).

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu żołądkowo-jelitowego:
W programie MEDAL częstość występowania krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, perforacji i owrzodzeń (PGI) była znacząco niższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak (ryzyko względne 0,69; 95% CI: 0,57; 0,83). Częstość występowania krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, perforacji i owrzodzeń (PGI) była znacząco niższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak zarówno u pacjentów przyjmujących, jak i nie przyjmujących małej dawki aspiryny (ryzyko względne 0,59; 95% CI: 0,39; 0,89 i 0,73; 95% CI: 0,59; 0,91, odpowiednio).

W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, które skutkowały przerwaniem leczenia, była znacząco niższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak (ryzyko względne 0,69; 95% CI: 0,58; 0,81).

W programie MEDAL częstość występowania działań niepożądanych ze strony wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x górnej granicy normy) była znacząco niższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak (ryzyko względne 0,35; 95% CI: 0,29; 0,42).

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu moczowego:
W programie MEDAL częstość występowania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek (np. nadciśnienie tętnicze, obrzęki obwodowe, zastoinowa niewydolność serca) była wyższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak (ryzyko względne 1,51; 95% CI: 1,33; 1,72). Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek była wyższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak zarówno u pacjentów przyjmujących, jak i nie przyjmujących małej dawki aspiryny (ryzyko względne 1,61; 95% CI: 1,27; 2,04 i 1,47; 95% CI: 1,26; 1,70, odpowiednio).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym etorykoksyb jest dobrze wchłaniany. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie po podaniu doustnym, niezależnie od dawki, w zakresie dawek terapeutycznych. Przyjmowanie pokarmu (wysokotłuszczowy lub niskotłuszczowy posiłek) nie wpływa na stężenie maksymalne ani na całkowitą ekspozycję na etorykoksyb po podaniu doustnym w dawce 120 mg. Czas osiągania maksymalnego stężenia może się wydłużyć o około 30 minut. Te zmiany nie są istotne klinicznie.

Rozprowadzanie
Etorykoksyb jest silnie wiązany z białkami osocza (około 92%) niezależnie od stężenia. Wiązanie z albuminami osocza wynosi około 89,9%. Etorykoksyb przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 107 litrów po podaniu dożylnym.

Metabolizm
Etorykoksyb podlega rozległemu metabolizmowi, przy czym mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Główną drogą metabolizmu jest utlenianie 6-metylowej grupy etorykoksybu do hydroksymetylowej pochodnej i dalsze utlenianie do pochodnej karboksylowej. W mniejszym stopniu metabolizm zachodzi poprzez utlenianie grupy 5-tiazolowej do pochodnej 5-hydroksylowej. Cytochrom P450 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie etorykoksybu. In vitro wykazano, że CYP3A4 ma pewien udział w metabolizmie etorykoksybu, a CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 w mniejszym stopniu. Jednak po podaniu inhibitora CYP3A4 (ketokonazolu) osobom zdrowym nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce etorykoksybu. Wykazano, że pochodne hydroksymetylowe i karboksylowe są farmakologicznie nieczynne in vitro. Pochodna 5-hydroksylowa jest czynna, ale jest ona wytwarzana w niewielkim stopniu.

Eliminacja
Po podaniu doustnym znakowanego 14C-etorykoksybu, około 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 20% w kale. Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas 6-karboksyetorykoksybu (stanowiący około 50% dawki). Mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Klirens etorykoksybu po podaniu dożylnym wynosi około 50 ml/min. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 22 godzin. Stężenie w osoczu w stanie równowagi osiągane jest w ciągu 7 dni po rozpoczęciu codziennego dawkowania, przy czym kumulacja wynosi około 30%, co jest zgodne z okresem półtrwania.

Wiek i płeć
Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu. U osób w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) stężenie etorykoksybu w stanie równowagi jest około 15% wyższe niż u osób młodszych. Nie jest to istotne klinicznie.

Niewydolność nerek
U pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny 60-89 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny 30-59 ml/min) niewydolnością nerek farmakokinetyka etorykoksybu była podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie etorykoksybu w stanie równowagi było podobne do stężenia u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak stężenie nieczynnego metabolitu, kwasu 6-karboksyetorykoksybu, podwaja się. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.

Niewydolność wątroby
U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasy A wg Child-Pugh) stężenie etorykoksybu w stanie równowagi było podobne do stężenia u osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy B wg Child-Pugh) stężenie etorykoksybu w stanie równowagi było około 2 razy wyższe niż u osób zdrowych. Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasy C wg Child-Pugh).

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi, opartego na badaniach konwencjonalnych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności i rakotwórczości.

W badaniach toksyczności wielokrotnego podawania u szczurów i psów obserwowano zmiany w nerkach, w tym martwicę brodawek nerkowych, zapalenie nerek i zwyrodnienie kanalików nerkowych. W badaniach na małpach nie obserwowano uszkodzenia nerek. W badaniach toksyczności wielokrotnego podawania u gryzoni i psów obserwowano zmiany w wątrobie, w tym martwicę, zwyrodnienie i proliferację dróg żółciowych. W badaniach na małpach nie obserwowano uszkodzenia wątroby.

W badaniach toksyczności rozrodu u szczurów i królików nie obserwowano zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych. W badaniach na szczurach podawanie etorykoksybu w okresie ciąży i laktacji wiązało się ze zmniejszeniem przeżywalności noworodków oraz zmniejszeniem masy ciała potomstwa. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano przedłużenie ciąży i zwiększenie częstości występowania śmiertelności okołoporodowej.

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych u myszy i szczurów podawanie etorykoksybu wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania nowotworów wątroby u myszy oraz nowotworów nerek u szczurów. Wyniki te uważa się za związane z mechanizmem działania i nieistotne dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Skrobia kukurydziana
• Kroskarmeloza sodowa
• Laktoza jednowodna
• Magnezu stearynian
• Hipromeloza
• Makrogol 6000
• Tlenek żelaza czerwony (E 172)
• Tlenek żelaza żółty (E 172)
• Dwutlenek tytanu (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne przechowywanie

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj opakowania i zawartość

Blister z folii PVC/PCTFE lub PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania zawierające 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Inne informacje

Brak.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Coxitex, 30 mg: Pozwolenie nr
• Coxitex, 60 mg: Pozwolenie nr
• Coxitex, 90 mg: Pozwolenie nr
• Coxitex, 120 mg: Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU

15.12.2021