Ulotka: Klacid, Tabletki powlekane (250 mg)
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Klacid, 250 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień chinolinowa.
Każda tabletka zawiera 3,4 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletka żółta, owalnego kształtu.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Klarytromycyna jest wskazana do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:
- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce, zapalenie zatok)
- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)
- ostre zapalenie ucha środkowego
- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)
- zakażenia zębów i jamy ustnej (np. ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej)
- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii
U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤100/mm3) klarytromycyna jest wskazana do zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).
U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacter pylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z preparatami hamującymi wydzielanie soku żołądkowego oraz innym antybiotykiem.
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego
Dorośli. Zazwyczaj zalecana dawka klarytromycyny to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). W ciężkich zakażeniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatos, kiedy to leczenie powinno trwać 6 do 14 dni.
Dzieci w wieku powyżej 12 lat. Dawkowanie jak u dorosłych.
Dzieci w wieku 12 lat i młodsze. Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych u dzieci w wieku 12 lat i młodszych. U tych dzieci zaleca się stosowanie klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej.
Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę lub w ciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.
Zakażenia zębów i jamy ustnej
Jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 dni.
Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium
Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.
Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC) u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie kliniczne i bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na Mycobacterium.
W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium należy kontynuować leczenie.
Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC
Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.
Zakażenia Helicobacter pylori
U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy wywołaną zakażeniem Helicobacter pylori klarytromycynę można podawać przez 7 do 14 dni w dawce 500 mg 2 razy na dobę, w skojarzeniu z innym, odpowiednim leczeniem przeciwbakteryjnym i inhibitorami pompy protonowej, zgodnie z krajowymi i międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi eradykacji Helicobacter pylori.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących produktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrz punkt 4.5).
- Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
- Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).
- Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT).
- Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.
- Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
- Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolehicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).
- Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
- Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.
- Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.
- Długotrwale stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
- Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność podając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy również zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
- Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub ból brzucha.
- Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotyków makrolidowych, może być reckomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridioides difficile (CDAD, ang. Clostridioides difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych.
- W przypadku sytuacji wskazującej na potencjalne uszkodzenie słuchu i (lub) błędnika po zakończonym leczeniu zaleca się kontrolę.
- Kolchicyna. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyna, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).
- Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnego i na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).
- Zdarzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów leczonych makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie odstępu QT, mające wpływ na repolaryzację serca, niosące ze sobą ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W związku ze zwiększeniem ryzyka wydłużenia odstępu QT i ryzyka arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes) stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę, u pacjentów z hipokaliemią, u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT i arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).
Ponadto należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów:
- pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią
- pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, inne niż te, które są przeciwwskazane
Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.
- Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.
- Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną.
- Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR) (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, ang. DRESS), należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.
- Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
- Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).
- Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny
Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5). - Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy. - Doustne leki przeciwzakrzepowe
Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy. - Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5).
- Substancje pomocnicze
Lek zawiera żółcień chinolinową (barwnik), która u osób wrażliwych może powodować reakcje alergiczne. - Produkt leczniczy zawiera 3,4 mg sodu w jednej tabletce. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Leki, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami
- Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna
U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG – wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).
Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzono zwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych. - Alkaloidy sporyszu
Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Midazolam podawany doustnie
Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześnie z midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny
Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.
Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w której jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. - Lomitapid
Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3).
Wpływ innych leków na klarytromycynę
Leki, które indukują izoenzym CYP3A (np. rytampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz informacje o podawanym leku, który jest induktorem CYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia rykbutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.
Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.
- Efawirenz, newirapina, rytampicyna, rykbutyna i rytapentyna
Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, rykbutyna i rytapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tego zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny [14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków indukujących enzymy cytochromu P-450. - Etrawiryna
Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie leku na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku. - Flukonazol
Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycynu w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny. - Rytonawir
Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin o 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gram na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.
Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków”).
Wpływ klarytromycyny na inne leki
Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe hamują metabolizm niektórych leków, co może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Zwiększone stężenie leku może spowodować nasilenie lub przedłużenie zarówno jego działania terapeutycznego, jak i toksycznego.
Klarytromycyna hamuje izoenzym CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków metabolizowanych przez CYP3A4 może dojść do zwiększenia stężenia leku w osoczu. Zwiększone stężenie leku może spowodować nasilenie lub przedłużenie zarówno jego działania terapeutycznego, jak i toksycznego. W przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznego, takich jak cyzapryd, pimozyd, chinidyna (patrz punkt 4.4), beprydyl, ergotamina i dihydroergotamina, może to prowadzić do ciężkich, a nawet zagrażających życiu działań niepożądanych. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki leku, którego metabolizm jest hamowany.
Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki są metabolizowane przez CYP3A4. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania lub rozważenie zastosowania innego leczenia.
- Alfentanil
Klarytromycyna hamuje metabolizm alfentanilu. Może to spowodować przedłużenie działania przeciwbólowego i (lub) działania niepożądanego na ośrodkowy układ nerwowy. - Alprazolam, midazolam, triazolam
Klarytromycyna hamuje metabolizm doustnych pochodnych benzodiazepiny, takich jak midazolam, triazolam i alprazolam. Może to spowodować nasilenie i przedłużenie działania uspokajającego i amnestycznego. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnego i na błonę śluzową jamy ustnej. Może być konieczne zmniejszenie dawki benzodiazepiny. - Atorwastatyna, rosuwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna
Klarytromycyna hamuje metabolizm atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i atorwastatyny powodowało zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Zwiększone stężenie statyny może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna).
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i rosuwastatyny (która w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi z udziałem CYP2C9, a nie CYP3A4) powodowało 2-krotne zwiększenie stężenia rosuwastatyny w osoczu. Mechanizm tej interakcji nie jest znany.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i prawastatyny powodowało zwiększenie stężenia prawastatyny w osoczu. Mechanizm tej interakcji nie jest znany.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i fluwastatyny powodowało zwiększenie stężenia fluwastatyny w osoczu. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. - Buszpiron
Klarytromycyna hamuje metabolizm buspironu. Może to spowodować zwiększenie stężenia buspironu w osoczu i nasilenie działania uspokajającego. - Karbamazepina
Klarytromycyna hamuje metabolizm karbamazepiny. Może to spowodować zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. zawroty głowy, ataksja, senność, zaburzenia widzenia, nudności i wymioty). Należy kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. - Cylostazol
Klarytromycyna hamuje metabolizm cilostazolu. Może to spowodować zwiększenie stężenia cilostazolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i cilostazolu może spowodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych cilostazolu (np. ból głowy, tachykardia). Może być konieczne zmniejszenie dawki cilostazolu. - Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
Klarytromycyna hamuje metabolizm cyklosporyny. Może to spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. upośledzenie czynności nerek). Należy kontrolować stężenie cyklosporyny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.
Podobnie klarytromycyna może hamować metabolizm takrolimusa i syrolimusa, powodując zwiększenie ich stężenia w osoczu. Należy kontrolować stężenie takrolimusa i syrolimusa w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć ich dawkę. - Cyzapryd
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i cyzaprydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Kolchicyna
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3). Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy zmniejszyć dawkę kolchicyny. Należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności kolchicyny, takich jak ból mięśni, osłabienie, parestezje, zaburzenia czucia, ból gardła, gorączka. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. - Dabigatran
Klarytromycyna hamuje białko transportowe P-gp. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i dabigatranu etylu może spowodować zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu i zwiększenie ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i dabigatranu, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. - Digoksyna
Klarytromycyna hamuje białko transportowe P-gp. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Może to prowadzić do zatrucia glikozydami nasercowymi. Należy kontrolować stężenie digoksyny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. - Dizopiramid
Klarytromycyna hamuje metabolizm dizopiramidu. Może to spowodować zwiększenie stężenia dizopiramidu w osoczu i nasilenie jego działania toksycznego (np. wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca). Należy kontrolować stężenie dizopiramidu w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. - Ergotamina i dihydroergotamina
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i erytromycyny może spowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. - Etopozyd
Klarytromycyna hamuje metabolizm etopozydu. Może to spowodować zwiększenie stężenia etopozydu w osoczu i nasilenie jego działania toksycznego (np. mielosupresja). Należy kontrolować morfologię krwi. - Fenytoina
Klarytromycyna hamuje metabolizm fenytoiny. Może to spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. ataksja, oczopląs, zaburzenia widzenia). Należy kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. - Halofantryna
Klarytromycyna hamuje metabolizm halofantryny. Może to spowodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. - Halogerydol
Klarytromycyna hamuje metabolizm halogerydolu. Może to spowodować zwiększenie stężenia halogerydolu w osoczu i nasilenie jego działania toksycznego (np. wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca, zespół neuroleptyczny). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. - Iwabradyna
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i iwabradyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Lomitapid
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i lomitapidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Lowastatyna, symwastatyna
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i lowastatyny lub symwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Metyloprednizolon
Klarytromycyna hamuje metabolizm metyloprednizolonu. Może to spowodować zwiększenie stężenia metyloprednizolonu w osoczu i nasilenie jego działania toksycznego (np. zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, zespół Cushinga). Należy kontrolować stężenie metyloprednizolonu w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. - Midazolam podawany doustnie
Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Omeprazol
Klarytromycyna hamuje metabolizm omeprazolu. Może to spowodować zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i omeprazolu może zwiększać skuteczność eradykacji Helicobacter pylori. - Pimozyd
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Chinidyna
Klarytromycyna hamuje metabolizm chinidyny. Może to spowodować zwiększenie stężenia chinidyny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Należy kontrolować stężenie chinidyny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. - Chinina
Klarytromycyna hamuje metabolizm chininy. Może to spowodować zwiększenie stężenia chininy w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca, cinchonizm). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. - Ranolidyna
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ranolazyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). - Rywaryksaban, apiksaban, edoksaban
Klarytromycyna hamuje białko transportowe P-gp. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i rywaroksabanu, apiksabanu lub edoksabanu może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i zwiększenie ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Może być konieczne dostosowanie dawki. - Sildenafil, tadalafil, wardenafil
Klarytromycyna hamuje metabolizm sildenafilu, tadalafilu i wardenafilu. Może to spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i nasilenie ich działania toksycznego (np. niedociśnienie, zaburzenia widzenia, priapizm). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Może być konieczne zmniejszenie dawki sildenafilu, tadalafilu lub wardenafilu. - Sirolimus
Patrz „Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus”. - Takrolimus
Patrz „Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus”. - Teofilina
Klarytromycyna hamuje metabolizm teofiliny. Może to spowodować zwiększenie stężenia teofiliny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. drgawki, zaburzenia rytmu serca). Należy kontrolować stężenie teofiliny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. - Tolterodyna
Klarytromycyna hamuje metabolizm tolterodyny. Może to spowodować zwiększenie stężenia tolterodyny w osoczu i nasilenie jej działania toksycznego (np. suchość w ustach, zaburzenia widzenia, zatrzymanie moczu). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. - Warfaryna i inne pochodne kumaryny
Klarytromycyna hamuje metabolizm warfaryny. Może to spowodować zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu i nasilenie jej działania przeciwzakrzepowego. Należy kontrolować wskaźnik INR i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę warfaryny.
Podobny efekt można zaobserwować podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak acenokumarol. - Zidowudyna
Klarytromycyna może zmniejszać wchłanianie zidowudyny. Może to spowodować zmniejszenie stężenia zidowudyny w osoczu i osłabienie jej działania przeciwwirusowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. - Zolpidem
Klarytromycyna hamuje metabolizm zolpidemu. Może to spowodować zwiększenie stężenia zolpidemu w osoczu i nasilenie jego działania uspokajającego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.
Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków
Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i zydowudyny dorosłym powoduje zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu. Mechanizm i znaczenie kliniczne tego zjawiska nie są znane. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i zydowudyny dzieciom powodowało podobne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu.
Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i atowanawiru (z rytonawirem lub bez) powoduje zwiększenie stężenia klarytromycyny i zmniejszenie stężenia 14-OH-klarytromycyny. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i atowanawiru z rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia atowanawiru. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i atowanawiru bez rytonawiru powoduje zmniejszenie stężenia atowanawiru. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i sakwinawiru (z rytonawirem lub bez) powoduje zwiększenie stężenia klarytromycyny i zmniejszenie stężenia 14-OH-klarytromycyny. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i sakwinawiru z rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia sakwinawiru. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i sakwinawiru bez rytonawiru powoduje zmniejszenie stężenia sakwinawiru.
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru, może być konieczna modyfikacja dawkowania klarytromycyny (patrz punkt powyżej „Rytonawir”).
Jednoczesne podawanie klarytromycyny i nefirapiny powoduje zmniejszenie stężenia klarytromycyny i zwiększenie stężenia 14-OH-klarytromycyny.
Jednoczesne podawanie klarytromycyny i ryfabutyny powoduje zmniejszenie stężenia klarytromycyny i zwiększenie stężenia ryfabutyny oraz jej metabolitu. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i ryfabutyny może zwiększać ryzyko zapalenia błony naczyniowej oka.
Jednoczesne podawanie klarytromycyny i werapamilu powoduje zwiększenie stężenia werapamilu i jego aktywnego metabolitu, norwerapamilu. Może to spowodować niedociśnienie, bradykardię i zaburzenia przewodzenia. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi i EKG.
