Ulotka: Atram 25, Tabletki
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ATRAM 6,25, tabletki
ATRAM 12,5, tabletki
ATRAM 25, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka Atram 6,25 zawiera 6,25 mg karwedylolu.
Każda tabletka Atram 12,5 zawiera 12,5 mg karwedylolu.
Każda tabletka Atram 25 zawiera 25 mg karwedylolu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza, laktoza oraz sód.
Każda tabletka Atram 6,25 zawiera 13,285 mg sacharozy, 85,687 mg laktozy (w postaci jednowodnej) oraz 0,232 mg sodu.
Każda tabletka Atram 12,5 zawiera 12,500 mg sacharozy, 80,625 mg laktozy (w postaci jednowodnej) oraz 0,219 mg sodu.
Każda tabletka Atram 25 zawiera 25,000 mg sacharozy, 161,251mg laktozy (w postaci jednowodnej) oraz 0,437 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Atram 6,25: żółte tabletki, lekko nakrapiane, z linią podziału po jednej stronie i wytłoczoną “6” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Atram 12,5: żółtobrunatne tabletki z linią podziału po jednej stronie i wytłoczoną “12” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Atram 25: żółtobrunatne tabletki z linią podziału po jednej stronie i wytłoczoną “25” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
- Nadciśnienie tętnicze samoistne.
- Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.
- Leczenie uzupełniające umiarkowanej do ciężkiej, stabilnej, przewlekłej niewydolności serca.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Nadciśnienie tętnicze samoistne
Dorośli
Zalecane jest dawkowanie raz na dobę.
Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze 2 dni. Następnie leczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg raz na dobę. W razie konieczności dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 50 mg, podawanej raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych.
Karwedylol może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi.
Pacjenci w podeszłym wieku
Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę. Jeśli odpowiedź kliniczna jest niewystarczająca, dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej, tj. 50 mg podawanej w dawkach podzielonych.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności i stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Przewlekła stabilna dławica piersiowa
Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze dwa dni. Następnie zalecane jest stosowanie dawki 25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 100 mg, podawanej w dawkach podzielonych (dwa razy na dobę).
Maksymalna zalecana dawka dobowa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 50 mg, podawana w dawkach podzielonych (dwa razy na dobę).
Pacjenci w podeszłym wieku
Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnie, leczenie należy kontynuować stosując maksymalną zalecaną dawkę 25 mg dwa razy na dobę.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Przewlekła niewydolność serca
Dawkowanie musi być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, a pacjent musi być ściśle monitorowany przez lekarza w okresie stopniowego zwiększania dawki.
Karwedylol może być stosowany jako leczenie uzupełniające do standardowego, ale również może być stosowany u pacjentów, u których nie można stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny, bądź u pacjentów nie leczonych preparatami naparstnicy, hydralazyną lub azotanami.
Należy ustalić dawkowanie digoksyny, leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny przed leczeniem karwedylolem.
Zalecana dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeśli ta dawka jest tolerowana, można ją stopniowo zwiększać do dawki 6,25 mg dwa razy na dobę zachowując co najmniej 2-tygodniowe odstępy, a następnie do dawki 12,5 mg dwa razy na dobę i 25 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać do największej dawki tolerowanej przez pacjenta.
Maksymalna zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę u wszystkich pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca, oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca, o masie ciała mniejszej niż 85 kg. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca, o masie ciała większej niż 85 kg, zalecana maksymalna dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
Na początku leczenia lub w okresie zwiększenia dawki może wystąpić przejściowe nasilenie objawów niewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub) stosujących duże dawki leków moczopędnych. Zazwyczaj nie jest konieczne przerwanie leczenia, ale nie należy zwiększać dawki produktu. Pacjent powinien być obserwowany przez lekarza/kardiologa przez dwie godziny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem lub zwiększeniu dawki. Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjenta, zwracając uwagę na możliwe objawy nasilenia niewydolności serca lub na objawy znacznego rozszerzenia naczyń (np. czynność nerek, masa ciała, ciśnienie tętnicze krwi, częstość i rytm pracy serca). Nasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów wymaga zwiększenia dawki leków moczopędnych bez zwiększania dawki karwedylolu do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia bradykardii lub wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego należy najpierw skontrolować stężenie digoksyny. Niekiedy może być konieczne zmniejszenie dawki karwedylolu, a w niektórych przypadkach okresowe przerwanie leczenia połączonego. Nawet w takich przypadkach często można kontynuować stopniowe zwiększanie dawki karwedylolu.
Podczas stopniowego zwiększania dawki należy regularnie kontrolować czynność nerek, liczbę płytek krwi i stężenie glukozy (w przypadku cukrzycy insulinoniezależnej lub insulinozależnej). Po zwiększeniu dawki można zmniejszyć częstość kontroli.
W przypadku gdy przerwa w leczeniu karwedylolem jest dłuższa niż dwa tygodnie, leczenie należy wznowić od dawki 3,125 mg dwa razy na dobę, a następnie stopniowo zwiększać dawkę zgodnie z wyżej podanymi zaleceniami.
Pacjenci w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu, z tego względu należy ich obserwować ze szczególną uwagą.
Dzieci i młodzież
Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci (w wieku poniżej 18 lat).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie należy stosować karwedylolu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). W przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby, może być konieczne dostosowanie dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek
Dawkę należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, ale dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Przerwanie leczenia
Nie należy nagle przerywać stosowania karwedylolu, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo, w ciągu 7 do 10 dni, np. poprzez zmniejszanie dawki dobowej o połowę, co trzy dni.
Sposób podawania
Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, popijając odpowiednią ilością płynu.
4.3 Przeciwwskazania
ATRAM jest przeciwwskazany u pacjentów z:
- nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
- niestabilną lub niewyrównaną niewydolnością serca klasy IV wg NYHA, zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA IV), wymagającą dożylnego stosowania leków o działaniu inotropowym dodatnim;
- klinicznie objawowymi zaburzeniami czynności wątroby.
Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, ATRAM jest przeciwwskazany u pacjentów:
- z astmą oskrzelową lub stanami skurczowymi oskrzeli w wywiadzie;
- z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) II i III stopnia (z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym na stałe stymulatorem serca);
- z ciężką bradykardią (<50 skurczów serca na minutę);
- we wstrząsie kardiogennym;
- z zespołem chorego węzła zatokowego (w tym z blokiem zatokowo-przedsionkowym);
- z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <85 mmHg).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przewlekła zastoinowa niewydolność serca
U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, w okresie zwiększania dawki karwedylolu może nastąpić nasilenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów w organizmie. W przypadku wystąpienia takich objawów należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego i nie należy zwiększać dawki karwedylolu, aż do ponownego uzyskania stanu stabilnego klinicznie. Sporadycznie konieczne może okazać się zmniejszenie dawki karwedylolu lub, w rzadkich przypadkach, czasowe odstawienie produktu. Sytuacje takie nie wykluczają możliwości ponownego, skutecznego zwiększania dawki karwedylolu.
Należy zachować ostrożność stosując karwedylol u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i (lub) inhibitorami konwertazy angiotensyny, ponieważ zarówno digoksyna, jak i karwedylol zwalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).
Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <100 mmHg), chorobą niedokrwienną serca, rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) u pacjentów z istniejącą niewydolnością nerek, podczas leczenia karwedylolem może pojawić się przemijające pogorszenie czynności nerek.
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i wymienionymi czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność nerek w okresie zwiększania dawki karwedylolu. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek należy przerwać stosowanie leku lub zmniejszyć jego dawkę.
Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego
Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem konieczne jest aby pacjent był stabilny klinicznie oraz otrzymywał inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48 godzin, przy czym dawka inhibitora ACE musi zostać ustalona na co najmniej 24 godziny przed włączeniem karwedylolu.
Przewlekła obturacyjna choroba płuc
U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) ze skurczem oskrzeli, którzy nie przyjmują leków doustnych ani wziewnych karwedylol należy stosować ostrożnie oraz tylko w przypadku, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
U pacjentów z tendencją do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowych w wyniku prawdopodobnego zwiększenia oporu w drogach oddechowych. Podczas rozpoczynania leczenia i w okresie zwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować stan pacjentów i w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów skurczu oskrzeli zmniejszyć dawkę.
Cukrzyca
Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ stosowanie produktu może powodować pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi, bądź maskować i (lub) osłabiać wczesne objawy podmiotowe ostrej hipoglikemii.
Dlatego też, u pacjentów z cukrzycą na początku leczenia karwedylolem lub podczas zwiększania dawki wymagane jest regularne oznaczanie stężenia glukozy we krwi oraz wyrównanie potencjalnej hipoglikemii (patrz punkty 4.4 oraz 4.5).
Beta-adrenolityki mogą zwiększać insulinooporność i maskować objawy hipoglikemii. Liczne badania wykazały jednak, że beta-adrenolityki rozszerzające naczynia krwionośne (takie jak karwedylol), są związane z korzystniejszym wpływem na profile stężenia glukozy i lipidów.
Wykazano, że karwedylol wykazuje niewielkie właściwości uwrażliwiające na insulinę i może łagodzić niektóre objawy zespołu metabolicznego.
Choroba naczyń obwodowych i objaw Raynauda
Należy zachować ostrożność stosując karwedylol u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych (np. z objawem Raynauda), ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolności tętnic.
Tyreotoksykoza
Karwedylol, podobnie jak inne leki beta-adrenolityczne, może maskować objawy tyreotoksykozy.
Bradykardia
Karwedylol może wywoływać bradykardię. W przypadku zwolnienia czynności serca u pacjenta poniżej 55 skurczów na minutę, należy zmniejszyć dawkę karwedylolu.
Nadwrażliwość
Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów będących w trakcie leczenia odczulającego, ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny, jak i nasilać reakcje anafilaktyczne.
Ryzyko reakcji anafilaktycznej
Podczas przyjmowania beta-adrenolityków pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne na różne alergeny, mogą silniej reagować na wielokrotne narażenie, zarówno przypadkowe, diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Pacjenci ci mogą nie reagować na epinefrynę w dawkach zwykle stosowanych w leczeniu reakcji alergicznej.
Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR, ang. Severe cutaneous adverse reactions)
Podczas leczenia karwedylolem odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich niepożądanych reakcji skórnych, takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang.toxic epidermal necrolysis) oraz zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.8). Karwedylol należy odstawić u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie niepożądane reakcje skórne, które można wiązać ze stosowaniem tego leku.
Łuszczyca
U pacjentów z łuszczycą w wywiadzie, związaną ze stosowaniem leków beta-adrenolitycznych, leczenie karwedylolem można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzyka do spodziewanych korzyści.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Zgłoszono wiele ważnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (np. z digoksyną, cyklosporyną, rytampicyną, lekami znieczulającymi, lekami przeciwarytmicznymi (bardziej szczegółowe informacje, patrz punkt 4.5)).
Znieczulenie i rozległe zabiegi chirurgiczne
Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym ze względu na synergiczne działanie inotropowo ujemne karwedylolu z produktami stosowanymi w znieczuleniu.
Guz chromochłonny
U pacjentów z guzem chromochłonnym przed rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek leku beta-adrenolitycznego należy rozpocząć podawanie leku alfa-adrenolitycznego. Pomimo, że karwedylol wykazuje działanie farmakologiczne związane z blokowaniem zarówno receptorów alfa- jak i beta-adrenergicznych, nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania karwedylolu w tym schorzeniu. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z podejrzeniem guza chromochłonnego.
Dusznica bolesna typu Prinzmetala
Leki nieselektywnie blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą powodować ból w klatce piersiowej u pacjentów z dusznicą bolesną typu Prinzmetala. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania karwedylolu u tych pacjentów, jednak działanie karwedylolu blokujące receptory alfa może zapobiegać występowaniu tych objawów. Pomimo tego, należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z podejrzeniem dusznicy bolesnej typu Prinzmetala.
Soczewki kontaktowe
Tak jak w przypadku innych leków beta-adrenolitycznych, osoby noszące soczewki kontaktowe powinny wziąć pod uwagę możliwość zmniejszonego wydzielania łez.
Zespół odstawienny
Leczenia karwedylolem (tak jak innymi lekami beta-adrenolitycznymi) nie wolno przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Karwedylol u tych pacjentów należy odstawiać stopniowo (przez okres 2 tygodni).
Sacharoza
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.
Laktoza jednowodna
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce; to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
- Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem chwiejnym lub wtórnym.
- Należy zachować ostrożność u pacjentów z depresją i miastenią (miastenia gravis).
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności karwedylolu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie wykazały różnicy w profilu działań niepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Inne badanie, porównujące pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, nie potwierdziło żadnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Dlatego, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem zachowana jest autoregulacja przepływu krwi przez nerki, a współczynnik przesączania klebuszkowego pozostaje niezmieniony. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki karwedylolu (patrz punkt 4.2)
Zaburzenia czynności wątroby
Karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z objawowym klinicznie zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z marskością wątroby wykazało, że narążenie (AUC) na karwedylol jest 6,8-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ karwedylolu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Karwedylol jest zarówno substratem jak i inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego też, dostępność biologiczna leków transportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnego podawania karwedylolu. Dodatkowo, dostępność biologiczna karwedylolu może być modyfikowana przez induktory lub inhibitory glikoproteiny P.
Digoksyna
W badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z niewydolnością serca wykazano zwiększenie narażenia na digoksynę o 20%. U mężczyzno obserwowano większe oddziaływanie niż w przypadku kobiet.
Zalecane jest zwiększone monitorowanie stężeń digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, dostosowywania dawki lub przerywania stosowania karwedylolu (patrz punkt 4.4).
Karwedylol nie wpływa na stężenie digoksyny podawanej dożylnie.
Cyklosporyna i takrolimus
W dwóch badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu leczenia karwedylolem.
Jak się wydaje, karwedylol zwiększa narażenie na cyklosporynę podawaną doustnie o około 10 – 20%. U około 30 % pacjentów, konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny w celu utrzymania stężenia cyklosporyny w zakresie terapeutycznym, podczas gdy u pozostałych dostosowanie dawki nie było konieczne. U tych pacjentów dawkę cyklosporyny zmniejszono o około 20%. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale może częściowo wynikać z hamowania jelitowej glikoproteiny P. Z powodu dużej zmienności międzyosobniczej w odniesieniu do stężenia cyklosporyny, zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz dostosowanie dawki cyklosporyny, jeśli jest to wskazane. Nie przewiduje się interakcji z karwedylolem w przypadku dożylnego podania cyklosporyny. Ponadto, istnieją dowody na udział CYP3A4 w metabolizmie karwedylolu. Ponieważ takrolimus jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, karwedylol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę karwedylolu
Inhibitory, jak również induktory CYP2D6 oraz CYP2C9 mogą modyfikować stereoselektywnie metabolizm układowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, prowadząc do zwiększonego lub zmniejszonego stężenia R – i S-karwedylolu w osoczu (patrz punkt 5.1). Poniżej wymieniono niektóre z przykładów zaobserwowanych u pacjentów lub zdrowych osób, jednak lista ta nie jest kompletna.
Amiodaron
W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazano, że amiodaron i dezetyloamiodaron hamują oksydację R- i S-enancjomeru karwedylolu. Stężenie minimalne R- i S-enancjomeru karwedylolu było znacząco, o 2,2-raza większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedylol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisano dezetyloamiodaronowi – metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześnie z amiodaronem.
Ryfampicyna
W badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych osób, podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny obserwowano zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 60% oraz osłabienie działania hipotensyjnego karwedylolu na skurczowe ciśnienie tętnicze. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale może wynikać z indukcji jelitowej glikoproteiny P przez ryfampicynę. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześnie z ryfampicyną.
Floukseyna i paroksetyna
W randomizowanym, krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne podawanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało zahamowanie stereoselektywnego metabolizmu karwedylolu z 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R(+) i nieistotnym statystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S(-) w porównaniu do grupy placebo. Jednak, nie zaobserwowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu serca pomiędzy leczonymi grupami.
W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej dawki paroksetyny – silnego inhibitora CYP2D6 na farmakokinetykę karwedylolu po jednokrotnym podaniu doustnym. Mimo istotnego zwiększenia stężenia R- i S-enancjomerów karwedylolu, u zdrowych uczestników nie stwierdzono żadnych skutków klinicznych.
Kłonidyna
Jednoczesne podawanie kłonidyny z lekami o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne może nasilać działanie obniżające ciśnienie krwi oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanie leczenia skojarzonego lekiem o działaniu beta-adrenolitycznym i kłonidyną, lek o działaniu beta-adrenolitycznym należy odstawić jako pierwszy. Leczenie kłonidyną może być przerwane kilka dni później poprzez stopniowe zmniejszanie dawki.
Cymetydyna
Badanie z udziałem 10 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podawanie karwedylolu z symetydyną powodowało istotne, 30% zwiększenie AUC karwedylolu, podczas gdy stężenie maksymalne pozostało niezmienione i jedynie nieznacznie opóźnione. Ze względu na zwiększenie AUC należy bardzo dokładnie obserwować pacjentów w pierwszych dniach leczenia skojarzonego karwedylolem i cymetydyną.
Alkohol
Jednoczesne picie alkoholu może wpływać na przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu i powodować różne działania niepożądane. Wykazano, że picie alkoholu ma silne działanie hipotensyjne, które prawdopodobnie zwiększa obniżenie ciśnienia krwi spowodowane przez karwedylol. Ponieważ karwedylol jest tylko słabo rozpuszczalny w wodzie, ale rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i (lub) stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Ponadto wykazano, że karwedylol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, o którym wiadomo, że jest zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol.
Sok grejpfrutowy
Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC karwedylolu w porównaniu z wodą. Chociaż znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest jasne, zaleca się, aby pacjenci unikali jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego przynajmniej do czasu ustalenia stabilnej zależności dawka-odpowiedź.
Interakcje farmakodynamiczne
Insulina oraz doustne leki przeciwcukrzycowe
Leki o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne mogą nasilać działanie obniżające stężenie cukru we krwi insuliny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą również maskować lub osłabiać objawy hipoglikemii (w szczególności takie jak tachykardia). U pacjentów stosujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe, zaleca się regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zmniejszenie stężenia katecholamin
Pacjenci przyjmujący zarówno leki o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne jak i lek który może zmniejszać stężenie katecholamin (np. rezerpina, inhibitory MAO) powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów niedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii.
Digoksyna
Skojarzone stosowanie leków beta-adrenolitycznych oraz digoksyny może powodować dodatkowe wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.
Niedihydropirydynowi antagoniści wapnia, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne
Podczas jednoczesnego doustnego podawania karwedylolu i diltiazemu, amiodaronu lub werapamilu, lub leków przeciwarytmicznych klasy I, mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (jedynie w rzadkich przypadkach prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, jeśli karwedylol jest podawany doustnie z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia (werapamil lub dialtiazem), z amiodaronem bądź innymi lekami przeciwarytmicznymi, należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. Tych produktów leczniczych nie wolno podawać dożylnie w tym samym czasie.
Leki hipotensyjne
Tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, karwedylol może nasilać działanie innych stosowanych jednocześnie leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym (np. antagoniści receptorów alfa1-adrenergicznych) lub leków wykazujących działanie hipotensyjne jako jedno z działań niepożądanych.
Leki znieczulające
Zaleca się staranne monitorowanie parametrów życiowych podczas znieczulenia z powodu synergicznego działania inotropowego ujemnego oraz działania obniżającego ciśnienie krwi leków używanych do znieczulenia oraz karwedylolu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne może powodować wzrost ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego krwi.
Beta-adrenomimetyki
Niekardioselektywne beta-adrenolityki przeciwdziałają rozszerzeniu oskrzeli wywoływanemu przez agonistów receptorów beta-adrenergicznych, rozszerzających oskrzela. Zaleca się dokładną obserwację tych pacjentów.
Dihydropirydyny
Stosowanie dihydropirydyn i karwedylolu należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarską, ze względu na zgłoszenia dotyczące występowania niewydolności serca i ciężkiego niedociśnienia tętniczego.
Estrogeny i kortykosteroidy
Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu zmniejsza się w wyniku zatrzymania sodu i wody w organizmie.
Ergotamina
Występuje nasilone działanie zwężające naczynia.
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
Występuje zwiększenie działania blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania karwedylolu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały działanie toksyczne na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Karwedylol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Leki beta-adrenolityczne ogólnie zmniejszają przepływ łożyskowy, co może powodować wewnątrzmaciczną śmierć płodu, urodzenie wcześniaka lub przedwczesny poród. Dodatkowo, u płodu lub noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia). U noworodka w okresie poporodowym może wystąpić podwyższone ryzyko powikłań krążeniowo-oddechowych.
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały znaczących dowodów teratogenności karwedylolu (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią
Badania na zwierzętach wykazały, że kawedyłol lub jego metabolity przenikają do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy karwedylol przenika do mleka ludzkiego. Większość beta-adrenolityków, zwłaszcza o właściwościach lipofilnych, przenika w różnym stopniu do mleka kobiecego.
Dlatego też nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania karwedylolu.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na indywidualnie zróżnicowane reakcje (np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia) zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania czynności wymagających utrzymywania równowagi może być zaburzona. Dotyczy to zwłaszcza okresu rozpoczynania leczenia, zwiększenia dawki, zmiany produktu leczniczego, jak również jednoczesnego spożywania alkoholu.
4.8 Działania niepożądane
(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych jest niezależna od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia oraz bradykardii.
(b) Zestawienie działań niepożądanych
Ryzyko wystąpienia większości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karwedylolu jest podobne we wszystkich wskazaniach. Wyjątki są opisane w podpunkcie (c).
Poniżej przedstawiono niepożądane działania produktu leczniczego, które podzielono na grupy według klasyfikacji MedDRA oraz według kategorii częstości CIOMS: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Badania kliniczne
Tabela 1 podsumowuje działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem karwedylolu w podstawowych badaniach klinicznych, w następujących wskazaniach: przewlekła niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze oraz długotrwale leczenie choroby wieńcowej.
Tabela1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często | Zapalenia oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych |
| Rzadko | Małopłytkowość | |
| Bardzo rzadko | Leukopenia | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Bardzo rzadko | Nadwrażliwość (reakcja alergiczna) |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często | Zwiększenie masy ciała, hipercholesterolemia, pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą |
| Niezbyt często | Zaburzenia snu | |
| Zaburzenia psychiczne | Częstość nieznana | Omamy* |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | Zawroty głowy, bóle głowy |
| Niezbyt często | Stan przedomdleniowy, omdlenie, parestezja | |
| Często | Depresja, obniżenie nastroju | |
| Zaburzenia oka | Często | Zaburzenia widzenia, zmniejszone wydzielanie łez (zespół suchego oka), podrażnienie oka |
| Zaburzenia serca | Bardzo często | Niewydolność serca |
| Często | Bradykardia, hiperwolemia, przewodnienie organizmu | |
| Niezbyt często | Blok przedsionkowo-komorowy, dusznica bolesna | |
| Częstość nieznana | Zatrzymanie zatokowe (u pacjentów predysponowanych)* | |
| Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często | Niedociśnienie |
| Często | Niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia obwodowego (ziębnięcie kończyn, choroba naczyń obwodowych, nasilenie chromania przestankowego i zespołu Raynauda) | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Duszność, obrzęk płuc, astma u podatnych pacjentów |
| Rzadko | Przekrwienie błony śluzowej nosa | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Bardzo rzadko | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz gamma glutamylotransferazy (GGT) |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Niezbyt często | Reakcje skórne (np. wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiany skórne przypominające łuszczycę lub liszaj płaski), łysienie |
| Bardzo rzadko | Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka | |
| Częstość nieznana | Nadmierna potliwość* | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Często | Ból kończyn |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Często | Niewydolność nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów z rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) istniejącą niewydolnością nerek, zaburzenia oddawania moczu |
| Bardzo rzadko | Nietrzymanie moczu u kobiet | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Niezbyt często | Zaburzenia erekcji |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Astenia (uczucie zmęczenia) |
| Często | Obrzęk, ból |
*zgłaszanie po wprowadzeniu produktu do obrotu
(c) Opis wybranych działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii, nie jest zależna od stosowanej dawki. Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy i astenia są zwykle łagodne a ich wystąpienie jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia.
U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczas zwiększania dawki karwedylolu, może wystąpić nasilenie niewydolności serca oraz zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).
Niewydolność serca jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno w grupie pacjentów otrzymujących placebo jak i leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% oraz 15,4% u pacjentów z zaburzeniami lewej komory serca po ostrym zawale mięśnia sercowego).
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) istniejącą niewydolnością nerek podczas terapii karwedylolem obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Blokada receptorów beta-adrenergicznych może spowodować ujawnienie się utajonej cukrzycy, zaostrzenie objawów cukrzycy i zahamowanie kontrregulacji stężenia glukozy we krwi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C, 02 – 222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie tętnicze, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i zatrzymanie akcji serca. Mogą również wystąpić trudności w oddychaniu, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione drgawki.
Leczenie
Należy obserwować pacjenta z powodu możliwości wystąpienia wyżej wymienionych objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz postępować zgodnie z oceną stanu klinicznego pacjenta przez lekarza i zgodnie ze standardami postępowania w przypadku przedawkowania leków beta-adrenolitycznych (np. należy podać atropinę, zastosować stymulację przedsionkową, podać glukagon, inhibitory fosfodiesterazy, takie jak amrynon lub milrynon, a także beta-sympatykomimetyki).
Uwaga:
W przypadku ciężkiego zatrucia z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymujące należy kontynuować odpowiednio długo, ze względu na spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucję karwedylolu z głębszych kompartmentów. Długość leczenia zależy od stopnia przedawkowania. Należy je kontynuować do momentu stabilizacji stanu pacjenta.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, leki blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, kod ATC: C07AG02
Mechanizm działania
Karwedylol jest nieselektywnym lekiem beta-adrenolitycznym o działaniu rozszerzającym naczynia i przeciwutleniającym. Działanie rozszerzające naczynia jest głównie wynikiem selektywnego blokowania receptorów alfa1-adrenergicznych. Poprzez rozszerzenie naczyń karwedylol zmniejsza obwodowy opór naczyniowy oraz na skutek działania beta-adrenolitycznego hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dochodzi do zmniejszenia aktywności reninowej osocza oraz rzadko występuje zatrzymanie płynów. Karwedylol nie ma wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i ma właściwości stabilizujące błony.
Karwedylol jest racemiczną mieszaniną 2 stereoizomerów. W modelu zwierzęcym oba enancjomery wykazują działanie blokujące receptory alfa. Nieselektywne blokowanie receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych przypisywane jest enancjomerowi S(-).
Działanie farmakodynamiczne
Oprócz działania na układ sercowo-naczyniowy wynikającego z blokady receptorów beta- adrenergicznych, jak opisano bardziej szczegółowo w następnym punkcie, karwedylol zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez selektywne blokowanie receptorów alfa1-adrenergicznych. Ponadto jego działanie blokujące kanał wapniowy może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, takich jak krążenie skórne. Poprzez swoje działanie blokujące receptory beta, karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszając w ten sposób uwalnianie reniny i rzadko powodując zatrzymywanie płynów w organizmie. Łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę, agonistę receptora alfa1-adrenergicznego, ale nie wywołany przez angiotensynę II. Wykazano również, że karwedylol ma działanie ochronne na narządy, które wynika prawdopodobnie co najmniej częściowo z dodatkowych właściwości wykraczających poza jego działanie blokujące receptory adrenergiczne. Ma silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami i wychwytuje wolne rodniki tlenowe. W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie stresu oksydacyjnego poprzez pomiar różnych markerów podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem. Ponadto ma działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka.
Karwedylol nie wykazuje negatywnego wpływu na profil lipidowy. Stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL), a także równowaga elektrolitowa pozostają bez zmian.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Nadciśnienie
Niektóre ograniczone dane wskazują, że karwedylol może być skuteczniejszy w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż inne beta-adrenolityki. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, karwedylol może być mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów rasy białej. Różnice te są prawdopodobnie związane z niższym stężeniem reniny w osoczu u pacjentów rasy czarnej.
Przewlekła niewydolność serca
W badaniu COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) karwedylol znacząco zmniejszył ryzyko zgonu o 35% w porównaniu z placebo (p=0,00013; 95% CI: 0,52-0,81) u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca (NYHA IV) i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤25%. W badaniu tym łącznie zmarło 130 (11%) z 1156 pacjentów leczonych karwedylolem i 190 (16%) z 1133 pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) porównywano karwedylol z metoprololem u pacjentów z łagodną do ciężkiej przewlekłą niewydolnością serca (NYHA II-IV) i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤35%. W badaniu tym karwedylol zmniejszył ryzyko zgonu o 17% w porównaniu z metoprololem (p=0,0017; 95% CI: 0,74-0,93). W badaniu tym łącznie zmarło 512 (33,9%) z 1511 pacjentów leczonych karwedylolem i 600 (39,5%) z 1518 pacjentów otrzymujących metoprolol.
Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego
W badaniu CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction) karwedylol znacząco zmniejszył ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn o 23% (p=0,031; 95% CI: 0,60-0,98) w porównaniu z placebo u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤40%) po ostrym zawale mięśnia sercowego. W badaniu tym łącznie zmarło 116 (12%) z 975 pacjentów leczonych karwedylolem i 151 (15%) z 984 pacjentów otrzymujących placebo. Karwedylol zmniejszył również częstość występowania ponownego, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego o 41% (p=0,014; 95% CI: 0,40-0,87) w porównaniu z placebo.
Długotrwałe leczenie choroby wieńcowej
W badaniu CAPRICORN karwedylol znacząco zmniejszył ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn o 23% (p=0,031; 95% CI: 0,60-0,98) w porównaniu z placebo u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤40%) po ostrym zawale mięśnia sercowego. W badaniu tym łącznie zmarło 116 (12%) z 975 pacjentów leczonych karwedylolem i 151 (15%) z 984 pacjentów otrzymujących placebo. Karwedylol zmniejszył również częstość występowania ponownego, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego o 41% (p=0,014; 95% CI: 0,40-0,87) w porównaniu z placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Karwedylol jest racemiczną mieszaniną 2 stereoizomerów. Enancjomery wykazują różną farmakokinetykę ze względu na stereoselektywny metabolizm.
Wchłanianie
Karwedylol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 1-2 godzinach. Biodostępność bezwzględna wynosi około 25% ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia. Biodostępność względna tabletek w porównaniu z roztworem wynosi około 85%.
Rozprowadzanie
Karwedylol jest silnie lipofilny. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 98%, głównie z albuminą. W badaniach in vitro wykazano, że wiązanie z albuminą jest stereoselektywne, przy czym wiązanie enancjomeru R(+) jest większe niż S(-).
Metabolizm
Karwedylol jest metabolizowany głównie w wątrobie. Głównymi metabolitami powstającymi w wyniku utleniania i następczego przekształcenia w glukuronidy są 4′- i 5′-hydroksyfenylowe pochodne karwedylolu. Hydroksylacja fenylowa jest w dużej mierze katalizowana przez CYP2D6, podczas gdy hydroksylacja w pozycji 5′ jest katalizowana przez CYP2C9. Metabolity te wykazują działanie blokujące receptory beta-adrenergiczne, ale są od 13 do 30 razy mniej aktywne niż karwedylol. Większość metabolitów jest sprzęgana z kwasem glukuronowym i wydalana z żółcią. Większość karwedylolu jest metabolizowana przed wydaleniem, a mniej niż 2% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem.
Eliminacja
Okres półtrwania eliminacji karwedylolu wynosi około 6 do 10 godzin. Farmakokinetyka karwedylolu jest nieliniowa, ze względu na ograniczenia w metabolizmie pierwszego przejścia, co prowadzi do nieproporcjonalnego zwiększenia stężenia w osoczu wraz ze wzrostem dawki. Jednakże, nieliniowość jest umiarkowana i obserwowana jest głównie przy dawkach poniżej 25 mg. Przy dawkach terapeutycznych (25 mg do 50 mg) farmakokinetyka jest zasadniczo liniowa.
Wpływ wieku
U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się około 50% zwiększenie stężeń karwedylolu w stanie ustalonym w porównaniu z osobami młodymi.
Wpływ niewydolności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby biodostępność karwedylolu jest zwiększona, a klirens ogólnoustrojowy zmniejszony.
Wpływ niewydolności nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka karwedylolu nie ulega istotnym zmianom. Jednakże, stężenie hydroksymetabolitów w osoczu może być zwiększone.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej wykazały, że karwedylol jest dobrze tolerowany w dawkach terapeutycznych. W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i psów obserwowano zmiany typowe dla leków beta-adrenolitycznych, takie jak zmniejszenie częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego.
W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono genotoksyczności karwedylolu. W badaniach karcinogenności u szczurów i myszy nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów.
W badaniach na zwierzętach karwedylol nie wykazywał istotnego działania teratogennego. Jednakże, w badaniach na szczurach obserwowano zwiększoną częstość resorpcji płodów i zmniejszoną masę ciała potomstwa w dawkach toksycznych dla matek.
Karwedylol nie wpływał na płodność u szczurów w dawkach do 50 mg/kg/dobę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
- Celuloza mikrokrystaliczna
- Kroskarmeloza sodowa
- Krzemionka koloidalna bezwodna
- Stearynian magnezu
- Hipromeloza
- Makrogol 400
- Ditlenek tytanu (E171)
- Tlenek żelaza czerwony (E172) – tylko w tabletkach 6,25 mg
- Tlenek żelaza żółty (E172) – tylko w tabletkach 12,5 mg i 25 mg
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Brak szczególnych zaleceń.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania
Tabletki powlekane w blistrach z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania:
- 6,25 mg: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek
- 12,5 mg: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek
- 25 mg: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Brak szczególnych zaleceń.
7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
[Nazwa i adres Posiadacza Pozwolenia na Dopuszczenie do Obrotu]
8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
[Numer(y) pozwolenia]
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA
[Data pierwszej autoryzacji/odnowienia]
