Malarone, Tabletki powlekane

Ulotka: Malarone, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Malarone, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka produktu Malarone zawiera 250 mg atowakwonu (Atovagnonum) i 100 mg chlorowodorku proguanilu (Proguanili hydrochloridum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Tabletki okrągłe, barwy różowej, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „GX CM3” na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Malarone to produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodium falciparum – pierwotniaka wywołującego malariae. Produkt Malarone jest stosowany w:

• zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodium falciparum;
• leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum.

Ponieważ produkt Malarone jest skuteczny w zarażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodium falciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodium falciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne.

W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi.

Produkt Malarone można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć.

Dawkowanie

Zapobieganie malarii

Zalecenia dotyczące zapobiegania

• Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 godzin przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii.
• Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym.
• Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego.

U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Malarone potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tygodni.
U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni.

Dawkowanie u dorosłych

• Jedna tabletka produktu Malarone na dobę.

Produkt Malarone nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których masa ciała nie przekracza 40 kg.
U osób o masie ciała do 40 kg zaleca się stosowanie produktu Malarone w postaci tabletek dla dzieci.

Leczenie malarii

Dawkowanie u dorosłych

• Cztery tabletki produktu Malarone przyjmowane w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.

Dawkowanie u dzieci

• Masa ciała 11-20 kg: jedna tabletka raz na dobę przez trzy kolejne dni.
• Masa ciała 21-30 kg: dwie tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.
• Masa ciała 31-40 kg: trzy tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.
• Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku

Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie w niewydolności wątroby

Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie w niewydolności nerek

Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zapobieganie malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek – patrz punkt 4.3.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Produkt Malarone jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność produktu Malarone w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu Malarone, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery).

W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż Malarone. Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać produkt Malarone, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego.

Nie oceniano stosowania produktu Malarone w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek.

Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt Malarone. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu Malarone i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Wykazano, że produkt Malarone nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt Malarone stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narazone na kontakt z P. vivax lub P. ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malariae wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu Malarone inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity.

Jeśli po leczeniu produktem Malarone nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku Malarone było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta.

Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktu Malarone otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin (patrz punkt 4.5).

Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Malarone i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się podawania produktu Malarone z rythmpicyną lub z rýfabutyną (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Malarone z metoklopramidem. Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom (patrz punkt 4.5).

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny (patrz punkt 4.5).

Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Malarone (tabletki zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguaniłu) w leczeniu malarii u dzieci o masie ciała poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

• Jednoczesne podawanie produktu Malarone z rytampicyną lub z rytabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4).
• Podawanie produktu Malarone z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4).
  Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom.
• Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4).
• Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguaniem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Malarone może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR).
• Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu.
• Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem). Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem (patrz punkt 4.4).
• Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak melklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemiżyna, karbamazepina), patrz punkt 5.2.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakworu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie jest znane ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem tych leków.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu Malarone. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniu prowadzonym na królikach i oceniającym wpływ teratogenny leku, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Produkt Malarone można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Proguanil (jedna z substancji czynnych produktu Malarone) działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktu Malarone.

Karmienie piersią
W badaniach na szczurach stężenie atowakworu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym.

Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym.

Nie należy podawać produktu Malarone kobietom karmiącym piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.

4.8 Działania niepożądane

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadlowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel.

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka.

Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakworu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość niezmana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktu Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość Neutropenia 1			Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcje alergiczne			Obrzęk naczynioruchowy 3 Anafilaksja (patrz punkt 4.4) Zapalenie naczyń 3
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiponatremia 1 Jadłowstręt	Zwiększenie aktywności amylazy 1
Zaburzenia psychiczne		Nietypowe sny Depresja	Niepokój	Omamy	Napady paniki Placz Koszmary senne Zaburzenia psychotyczne
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bezsenność Zawroty głowy			Drgawki
Zaburzenia serca			Kołatanie serca		Tachykardia
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności 1 Wymioty Biegunka Ból brzucha		Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej		Zaburzenia żołądkowe 3 Owrzodzenia jamy ustnej 3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych 1			Zapalenie wątroby Cholestaza 3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd Wysypka	Wypadanie włosów Pokrzywka		Zespół Stevensa- Johnsona Rumień wielopostaciowy Pęcherz Łuszczenie się skóry Nadwrażliwość na światło
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel

1. Częstość na podstawie danych dotyczących atowakwonu. Pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych z zastosowaniem atowakwonu otrzymywali większe dawki i często mieli powikłania zaawansowanej choroby AIDS. Takie przypadki mogły być obserwowane z mniejszą częstością lub wcale nie występować w badaniach klinicznych z zastosowaniem atowakwonu z proguanilem.
2. Zarejestrowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu i dlatego ich częstość jest nieznana.
3. Zarejestrowane w odniesieniu do proguanilu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.czdrowie.gov.pl.

4.9 Przedawkowanie

Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogących sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu Malarone. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakworu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmalaryczne, kod ATC: P01B B51

Mechanizm działania
Substancje czynne produktu Malarone, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakworu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów. Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu Malarone.

Charakterystyka mikrobiologiczna
Atowakwon ma silne działanie przeciwmalaryczne przeciwko Plasmodium spp. (IC50 in vitro dla P. falciparum wynosi 0,23-1,43 ng/ml).

Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej między atowakwonem a innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwmalarycznymi. Pośród ponad 30 wyizolowanych szczepów P. falciparum, in vitro stwierdzono oporność na chlorochinę (41% szczepów), chininę (32% szczepów), meflochinę (29% szczepów), halofantrynę (48% szczepów), ale nie na atowakwon (0% szczepów).

Działanie przeciwmalaryczne proguanilu odbywa się przez jego główny metabolit – cykloguanil (IC50 in vitro dla różnych szczepów P. falciparum = 4–20 ng/ml). W warunkach in vitro obserwuje się też pewną aktywność przeciwmalaryczną proguanilu i innego jego metabolitu, tj. 4chlorofenylobiguanidu, przy stężeniach 600–3000 ng/ml.

W warunkach in vitro wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu przeciwko P. falciparum, potwierdzone także w badaniach klinicznych prowadzonych zarówno u osób z odpornością, jak i bez odporności na zachorowanie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem i proguanilem podczas stosowania produktu Malarone w zalecanych dawkas. W badaniach klinicznych, w których produkt Malarone był podawany dzieciom w dawkach zależnych od masy ciała, minimalne, występujące między kolejnymi dawkami, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zwykle w zakresie stężeń stwierdzanych u dorosłych.

Wchłanianie
Atowakwon jest związkiem silnie lipofilnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. W badaniach prowadzonych u osób zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność atowakwonu, podawanego z posilkiem w pojedynczej dawce 750 mg (tabletka), wyniosła 23%, a zmienność międzyosobnicza wynosiła około 45%.

Tłuszcze w diecie powodują zwiększenie tempa i stopnia wchłaniania atowakwonu – wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, a wartość Cmax 5-krotnie w porównaniu do przyjmowania leku na pusty żołądek. Dlatego też zaleca się, aby produkt Malarone przyjmować razem z posilkami lub z mlecznymi napojami (patrz punkt 4.2).

Chlorowodorek proguanilu jest wchłaniany szybko i w znaczącym stopniu, bez względu na to czy jest przyjmowany z posilkami, czy nie.

Dystrybucja
Względna objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu zależy od masy ciała pacjenta.

Atowakwon bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99%), jednak w warunkach in vitro nie wypiera z połączeń z białkami innych silnie wiążących się z nimi leków, co oznacza, że istnieje bardzo znikome prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych interakcji zależnych od wypierania leków z ich połączeń z białkami osocza.

Objętość dystrybucji atowakwonu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg.

Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%. Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci waha się od 20 do 42 l/kg.

Nie stwierdzono wzajemnego wpływu atowakwonu i proguanilu na ich wiązanie się z białkami osocza u ludzi.

Metabolizm
Brak dostępnych danych wskazujących, że atowakwon ulega znaczącej biotransformacji. Nie stwierdzono również, aby atowakwon był induktorem lub inhibitorem enzymów mikrosomalnych wątroby. Atowakwon jest wydalany z kałem w postaci niezmienionej.

Proguanil jest metabolizowany przez izoenzym CYP2C19 do cykloguanilu oraz przez CYP3A4 do 4-chlorofenylobiguanidu. Cykloguanil jest metabolizowany przez CYP3A4. W badaniach prowadzonych in vitro wykazano, że proguanil i cykloguanil nie są inhibitorami izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Proguanil i cykloguanil nie są również induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

W badaniach prowadzonych in vitro wykazano, że atowakwon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Atowakwon nie jest również induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Eliminacja
Atowakwon jest wydalany z kałem w postaci niezmienionej. Jego klirens całkowity wynosi około 10 l/h, a okres półtrwania w osoczu wynosi 2-3 dni u dorosłych i 1-2 dni u dzieci.

Proguanil jest wydalany z moczem. Jego klirens całkowity wynosi około 30 l/h, a okres półtrwania w osoczu wynosi 12-21 godzin u dorosłych i 10-15 godzin u dzieci.

Wpływ wieku
U osób w podeszłym wieku (65 lat i więcej) stężenie atowakwonu w osoczu jest wyższe niż u osób młodych, natomiast stężenie proguanilu jest podobne. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Wpływ niewydolności wątroby
U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B wg skali Child-Pugh) stężenie atowakwonu w osoczu jest wyższe niż u osób zdrowych, natomiast stężenie proguanilu jest podobne. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych.

Wpływ niewydolności nerek
U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) stężenie atowakwonu w osoczu jest podobne jak u osób zdrowych, natomiast stężenie proguanilu jest wyższe. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie atowakwonu w osoczu jest podobne jak u osób zdrowych, natomiast stężenie proguanilu jest znacznie wyższe. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego atowakwonu. W badaniu prowadzonym na królikach, w którym stosowano atowakwon w dawce 300 mg/kg mc./dobę, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt, objawiające się zmniejszeniem przyrostu masy ciała i zmniejszeniem pobierania pokarmu. W badaniu tym nie stwierdzono szkodliwego wpływu na rozwój płodu.

W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego proguanilu. W badaniu prowadzonym na królikach, w którym stosowano proguanil w dawce 60 mg/kg mc./dobę, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt, objawiające się zmniejszeniem przyrostu masy ciała i zmniejszeniem pobierania pokarmu. W badaniu tym nie stwierdzono szkodliwego wpływu na rozwój płodu.

W badaniu prowadzonym na szczurach, w którym stosowano atowakwon z proguanilem w dawkach wynoszących odpowiednio 1000 mg/kg mc./dobę i 400 mg/kg mc./dobę, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt, objawiające się zmniejszeniem przyrostu masy ciała i zmniejszeniem pobierania pokarmu. W badaniu tym nie stwierdzono szkodliwego wpływu na rozwój płodu.

W badaniach genotoksyczności nie stwierdzono mutagennego działania atowakwonu ani proguanilu.

W badaniach prowadzonych na myszach i szczurach nie stwierdzono onkogennego działania atowakwonu. W badaniu prowadzonym na myszach, w którym stosowano proguanil w dawce 200 mg/kg mc./dobę, stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych płuc. W badaniu prowadzonym na szczurach, w którym stosowano proguanil w dawce 25 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono działania onkogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

• Poloksamer 188
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona
• Powidon K30
• Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)
• Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

• Makrogol 400
• Opadry Pink OY-S-24972:
  • Hypromeloza
  • Tytanu dwutlenek (E171)
  • Żelaza tlenek czerwony (E172)
  • Glikol polietylenowy 8000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z PCW oraz folii aluminiowej i papieru, zawierające 12 tabletek w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
D24 YK11
Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12142

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDLUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2006 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06.04.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZEŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO