Elestar, Tabletki powlekane (40 mg + 10 mg)

Ulotka: Elestar, Tabletki powlekane (40 mg + 10 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Elestar, 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane
Elestar, 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane
Elestar, 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Elestar, 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg olmesartanu medoksomilu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Elestar, 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg olmesartanu medoksomilu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Elestar, 40 mg + 10, mg tabletki powlekane:
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg olmesartanu medoksomilu i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

• Elestar, 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane: Biała, okrągła, 6 mm tabletka powlekana z oznaczeniem C73 po jednej stronie.
• Elestar, 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane: Kremowa, okrągła, 8 mm tabletka powlekana z oznaczeniem C75 po jednej stronie.
• Elestar, 40 mg + 10, mg tabletki powlekane: Brązowawo-czerwona, okrągła, 8 mm tabletka powlekana z oznaczeniem C77 po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Produkt leczniczy Elestar jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii olmesartanem medoksomilem lub amlodypiną (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli
Zalecana dawka produktu leczniczego Elestar wynosi jedną tabletkę na dobę.

• Produkt leczniczy Elestar o mocy 20 mg + 5 mg może być stosowany u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg lub amlodyping w dawce 5 mg.
• Produkt leczniczy Elestar o mocy 40 mg + 5 mg może być stosowany u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu Elestar o mocy 20 mg + 5 mg.
• Produkt leczniczy Elestar o mocy 40 mg + 10 mg może być stosowany u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Elestar o mocy 40 mg + 5 mg.

Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych substancji czynnych przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego złożonego. Jeżeli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na leczenie produktem leczniczym złożonym.

Pacjentom otrzymującym olmesartan medoksomil i amlodyping w oddzielnych preparatach można ze względu na wygodę stosowania podawać produkt Elestar zawierający takie same dawki substancji czynnych.

Produkt Elestar można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsi)
U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie zalecanej dawki nie jest zazwyczaj konieczne, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, jeżeli konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg olmesartanu medoksomilu.

Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania większych dawek u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20 – 60 ml/min), maksymalna dawka olmesartanu medoksomilu wynosi 20 mg na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Elestar u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby produkt Elestar należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 10 mg olmesartanu medoksomilu raz na dobę, maksymalna dawka nie może być większa niż 20 mg raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymują już leki moczopędne i (lub) inne leki przeciwnadciśnieniowe, wskazane jest ścisłe monitorowanie ciśnienia krwi i czynności nerek. Brak doświadczenia ze stosowaniem olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W tej grupie pacjentów produkt Elestar należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie ambdypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją zwiększać. Stosowanie produktu leczniczego Elestar u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Elestar u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane na ten temat nie są dostępne.

Sposób podawania
Tabletkę należy polknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletki nie należy żuć i należy ją przyjmować codziennie o tej samej porze.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Ciężka niewydolność wątroby i niedrożność dróg żółciowych (patrz punkt 5.2).
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Elestar z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania klebuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Ze względu na zawartość ambdypiny przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Elestar są również:

• ciężkie niedociśnienie
• wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny)
• zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia)
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z hipowolemią lub niedoborem sodu:
U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) niedoborem sodu spowodowanymi podawaniem dużych dawek leków moczopędnych, ograniczeniem soli w diecie, biegunką lub wymiotami, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się wyrównanie tych zaburzeń przed podaniem produktu leczniczego Elestar lub ścisłą observację podczas rozpoczynania leczenia.

Inne stany przebiegające z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron:
U pacjentów, u których napięcie ścian naczyń krwionośnych i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi produktami leczniczymi wpływającymi na ten układ, np. antagonistami receptorów angiotensyny II, wiąże się z wystąpieniem ostrego niedociśnienia, azotemii, skapomoczu lub, rzadko, ostrej niewydolności nerek.

Nadośnienie nerkowo-naczyniowe:
Istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, leczonych lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki:
Podczas stosowaniu produktu leczniczego Elestar u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Elestar u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak doświadczeń dotyczących podawania produktu leczniczego Elestar pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki lub pacjentom ze schylkową niewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny < 12 ml/min).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA):
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatłą cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności wątroby:
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększa się narażenie na amlodypinę i olmesartan medoksomil (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podając Elestar pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna być większa niż 20 mg (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki oraz należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki. Stosowanie produktu leczniczego Elestar jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Hiperkalemia:
Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, podczas leczenia może wystąpić hiperkalemia, szczególnie w przypadku współistniejących zaburzeń czynności nerek i (lub) niewydolności serca (patrz punkt 4.5). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka zaleca się ścisie monitorowanie stężenia potasu w surowicy.
Należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w przypadku jednoczesnego podawania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub leków mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna, itp.).

Lit:
Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Elestar i soli litu (patrz punkt 4.5).

Zweżenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej; kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu:
Ze względu na zawartość amlodypiny, podobnie jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Pierwotny hiperaldosteronizm:
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem z reguły nie reagują na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Elestar u tych pacjentów.

Niewydolność serca:
U podatnych osób może dojść do zaburzenia czynności nerek jako skutku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptorów angiotensyny wiąże się z występowaniem oligurii i (lub) postępującej azotemii i (rzadko) ostrej niewydolności nerek i (lub) zgonu.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, dotyczącym podawania ambdypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg skali NYHA) zamotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących ambdypinę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym ambdypiny, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.

Enteropatia typu celiakii:
U pacjentów przyjmujących olmesartan, po kilku miesiącach do kilku lat od rozpoczęcia leczenia, w bardzo rzadkich przypadkach odnotowano ciężką, przewlekłą biegunkę ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, prawdopodobnie spowodowaną miejscową opóźnioną reakcją nadwrażliwości. Wyniki biopsji jelit często wykazują atrofię kosmków u pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy podczas leczenia olmesartanem oraz w przypadku braku innej etiologii należy natychmiast przerwać leczenie olmesartanem i nie należy wznawiać leczenia. Jeżeli biegunka nie ustąpi w ciągu tygodnia po odstawieniu olmesartanu należy rozważyć wizytę u lekarza specjalisty (np. gastroenterologa).

Obrzęk naczynioruchowy jelit:
U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II [w tym olmesartanem] notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie olmesartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Różnice etniczne:
Podobnie jak w przypadku wszystkich innych antagonistów angiotensyny II, działanie przeciwnadeiśnieniowe produktu leczniczego Elestar może być nieco słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie małej aktywności reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Osoby w podeszłym wieku:
U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2).

Ciąża:
Nie należy rozpoczynać podawania antagonistów receptora angiotensyny II podczas ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistami receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadeiśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie antagonistów receptora angiotensyny II i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne:
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadeiśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia w mózgu może spowodować zawat mięśnia sercowego lub udar.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje z produktem leczniczym złożonym Elestar:

Należy uwzględnić podczas jednoczesnego stosowania

Inne leki przeciwnadeiśnieniowe:
Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadeiśnieniowych (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) może nasilać hipotensyjne działanie produktu leczniczego Elestar.

Możliwe interakcje dotyczące substancji czynnej produktu leczniczego Elestar – olmesartanu medoksomilu:

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonistci receptora angiotensyny II lub aliskiren:
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliernia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w osoczu:
Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych produktów leczniczych mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna, inhibitory ACE) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest podawanie preparatów wpływających na stężenie potasu w skojarzeniu z produktem leczniczym Elestar, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Lit:
Podczas jednoczesnego podawania litu i inhibitorów konwertazy angiotensyny lub (rządko) antagonistów angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz objawy jego toksyczności. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Elestar i litu (patrz punkt 4.4). Jeśli stosowanie produktu leczniczego Elestar i litu okaże się niezbędne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) oraz niewybiórcze NLPZ:
Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ może wystąpić osłabienie działania przeciwnadeiśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania takiego leczenia skojarzonego, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe:
Jednoczesne podawanie kolesewelamu chlorowodorku jako substancji wiążącej kwasy żółciowe zmniejsza narażenie ogólnoustrojowe i maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania (t_1/2). Podanie olmesartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku zmniejsza interakcję produktów. Należy rozważyć podawanie olmesartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku (patrz punkt 5.2).

Dodatkowe informacje
Po leczeniu lekami zobojętniającymi kwas (wodorotlenek glinowo-magnezowy) obserwowano nieznaczne zmniejszenie biodostępności olmesartanu.
Olmesartan medoksomil nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamicę warfaryngy, bądź farmakokinetykę digoksyny. Jednoczesne podawanie olmesartanu medoksomilu i prawastatyny nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych u zdrowych ochotników.
Olmesartan nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu hamującego in vitro na ludzkie enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochronu P450 oraz nie wykazywał bądź wykazywał nieznaczne działanie indukujące na cytochronu P450 u szczurów. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem a lekami metabolicowanymi przez wyżej wymienione enzymy cytochronu P450.

Możliwe interakcje dotyczące substancji czynnej produktu leczniczego Elestar – amlodypiny:

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodyping

Inhibitory CYP3A4:
Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) mogło powodować zwiększenie, nawet znaczne, stężenia amlodypiny w osoczu. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia. Zaleca się ścisłą obserwację pacjentów oraz może być konieczne dostosowanie dawki.

Leki indukujące CYP3A4:
Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. rytampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.

Dantrolen (wlew): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze
Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków przeciwnadciśnieniowych.

W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Symwastatyna: jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny powodowało 77% zwiększenie narażenia na symwastatyne, w porównaniu z symwastatyną podawaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodyping należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Takrolimus: w przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga kontrolowania stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu.

Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny): inhibitory kinazy mTOR takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.

Cykłosporyna: w prospektywnym badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki zaobserwowano zwiększenie stężenia cyklosporyny, mierzonego podczas najmniejszych stężeń dobowych cyklosporyny, średnio o 40%, w przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Elestar i cyklosporyny może spowodować zwiększenie narażenia na cyklosporynę. Konieczne może być kontrolowanie stężenia cyklosporyny (oznaczanie najmniejszych stężeń dobowych) podczas jednoczesnego podawania amlodypiny oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki cyklosporyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża (patrz punkt 4.3)
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Elestar u kobiet ciężarnych. Nie przeprowadzono badań na temat toksycznego wpływu produktu leczniczego Elestar na rozrodczość u zwierząt.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Elestar)
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).

Dane epidemiologiczne odnoszące się do ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. W przypadku planowanej ciąży należy rozważyć zamianę leczenia antagonistami receptora angiotensyny II na leczenie alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie antagonistami receptora angiotensyny II i, jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na człowieka (uszkodzenie czynności nerek u płodu, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i działanie toksyczne na płód (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 4.3).

W przypadku stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży, należy wykonać badanie ultrasonograficzne w celu oceny stanu owodni. W przypadku stwierdzenia małowodzia, należy przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II, chyba że jest to konieczne ze względu na ratowanie życia matki. Należy poinformować matkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

U noworodków, których matki stosowały antagonistów receptora angiotensyny II w czasie ciąży, należy monitorować ciśnienie krwi, czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

W przypadku stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży, opisano przypadki niedociśnienia, niewydolności nerek i hiperkaliemii u noworodka.

W przypadku narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży, należy rozważyć wykonanie badania ultrasonograficznego w celu oceny stanu owodni.

W przypadku narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II w okresie ciąży, zaleca się po porodzie ścisłe monitorowanie noworodka pod kątem niedociśnienia.

Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Elestar)
Brak danych dotyczących stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Stosowanie amlodypiny u kobiet w ciąży nie jest zalecane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Amlodypina może wywierać działanie toksyczne na rozrodczość u zwierząt.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy olmesartan medoksomil i amlodypina są wydzielane do mleka kobiecego. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Elestar w okresie karmienia piersią lub należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Elestar.

Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Elestar na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu olmesartanu medoksomilu i amlodypiny na płodność u zwierząt doświadczalnych (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Elestar na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Elestar mogą wystąpić zawroty głowy, zmęczenie lub nudności. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Elestar są zazwyczaj łagodne i przemijające.

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Elestar, które wystąpiły w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:

• Bardzo często: ≥ 1/10
• Często: ≥ 1/100 do < 1/10
• Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100
• Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000
• Bardzo rzadko: < 1/10 000
• Nieznana: nie można oszacować na podstawie dostępnych danych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: małopłytkowość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: hiperkaliemia

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: lęk, bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój), depresja

Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy, ból głowy, senność
Niezbyt często: parestezje, omdlenie, hipestezja, zaburzenia smaku, drżenie

Zaburzenia oka
Niezbyt często: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: szumy uszne

Zaburzenia serca
Niezbyt często: kołatanie serca
Rzadko: zbyt niskie ciśnienie tętnicze

Zaburzenia naczyniowe
Często: niedociśnienie tętnicze
Niezbyt często: uderzenia gorąca

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel
Niezbyt często: duszność, nieżyt nosa

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: biegunka, nudności, niestrawność, ból brzucha
Niezbyt często: wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, zapalenie trzustki
Rzadko: enteropatia (przewlekła biegunka ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, często związana z atrofią kosmków jelitowych), obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka, świąd
Niezbyt często: nadmierna potliwość, rumień
Rzadko: pokrzywka, łysienie, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: obrzęk obwodowy (obrzęk kostek/obrzęk stóp)
Niezbyt często: ból pleców, ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek u pacjentów zagrożonych, patrz punkt 4.4), krwiomocz, częstomocz, nykturia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: obrzęk, zmęczenie, ból w klatce piersiowej
Niezbyt często: osłabienie, ból, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie aktywności kreatynofosfokinazy w surowicy

Dodatkowe działania niepożądane związane z amlodypiną:
Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem amlodypiny, które wystąpiły w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często: zaburzenia równowagi
Rzadko: nadmierna senność

Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym zaparcia i biegunka), ból brzucha

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: zaburzenia pigmentacji, wysypka grudkowa
Rzadko: rumień wielopostaciowy

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: zaburzenia wzwodu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często: obrzęk, ból, złe samopoczucie, astenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Dzięki temu można nieustannie monitorować stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC C09DB02.

Mechanizm działania

Elestar jest produktem leczniczym złożonym, zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II – olmesartan medoksomil i antagonistę wapnia –amlodypiny bezylan. Skojarzenie tych substancji czynnych powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe i obniża ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z substancji czynnych z osobna.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Elestar
W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu zaprojektowanym statystycznie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów (71% osób rasy białej i 29% osób innych ras) wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu leczniczego Elestar powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż obie substancje czynne stosowane oddzielnie. Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi była zależna od dawki: -24/-14 mmHg (produkt złożony 20 mg + 5 mg), -25/-16 mmHg (produkt złożony 40 mg + 5 mg) oraz -30/-19 mmHg (produkt złożony 40 mg + 10 mg).
W porównaniu z produktem leczniczym Elestar o mocy 20 mg + 5 mg, Elestar o mocy 40 mg + 5 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg.
Analogicznie, produkt leczniczy Elestar o mocy 40 mg + 10 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do produktu leczniczego Elestar o mocy 40 mg + 5 mg.
Wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz < 130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzyca) wynosił odpowiednio 42,5%, 51,0% i 49,1% dla produktu leczniczego Elestar 20 mg + 5 mg, 40 mg + 5 mg i 40 mg + 10 mg.
Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Elestar występuje w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

W drugim randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność dodatkowej terapii amlodyping u pacjentów rasy białej, u których nie udało się dostatecznie kontrolować ciśnienia krwi w trakcie 8-tygodniowej monoterapii z zastosowaniem 20 mg olmesartanu medoksomilu.
U pacjentów otrzymujących nadal jedynie 20 mg olmesartanu medoksomilu skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -10,6/ -7,8 mmHg. Podawanie dodatkowo 5 mg amlodypiny przez 8 tygodni spowodowało zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0.0006).
Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzyca) wynosił 44,5% dla produktu złożonego o mocy 20 mg + 5 mg, w porównaniu z 28,5% dla samego olmesartanu medoksomilu o mocy 20 mg.

W kolejnym badaniu oceniano skuteczność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, których ciśnienia krwi nie dało się skutecznie kontrolować w trakcie 8-tygodniowej monoterapii z zastosowaniem 5 mg amlodypiny.

U pacjentów nadal otrzymujących jedynie 5 mg ambdypiny ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/ -5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0.0001).
Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą) wyniósł 29,9% dla grupy nadal otrzymującej jedynie 5 mg ambdypiny, 53,5% dla grupy otrzymującej Elestar o mocy 20 mg + 5 mg oraz 50,5% dla grupy otrzymującej Elestar o mocy 40 mg + 5 mg.

Nie są dostępne randomizowane dane dotyczące pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem, porównujące leczenie produktem leczniczym Elestar o średniej mocy z monoterapią ambdypiną lub olmesartanem, których dawkę zwiększa się do dawki maksymalnej.

Wszystkie trzy badania dowiodły, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktu leczniczego Elestar utrzymywało się przez 24-godzinny okres przerwy między dawkami, w przypadku podawania raz na dobę, a stosunek działania średniego do maksymalnego wynosił 71% do 82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. 24-godzinną skutecznością potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Elestar jest podobne u wszystkich pacjentów bez względu na wiek i płeć, a także u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy.

W dwóch otwartych nierandomizowanych badaniach długotrwałych wykazano trwałą skuteczność działania produktu leczniczego Elestar o mocy 40 mg + 5 mg w okresie jednego roku u 49 – 67% pacjentów.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Elestar)

Substancja czynna produktu leczniczego Elestar – olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptorów angiotensyny II typu I (AT1). Olmesartan medoksomil przekształca się szybko w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan. Angiotensyna II jest podstawowym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron o działaniu na naczynia krwionośne i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia. Działanie angiotensyny II obejmuje zwężanie naczyń, pobudzanie syntezy i uwalnianie aldosteronu, stymulację serca i reabsorpcję sodu przez nerki. Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II w zakresie zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu poprzez hamowanie jej wiązania się z receptorem AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i w nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm olmesartanu wobec receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi, zwiększenie stężenia angiotensyny I i II oraz pewne zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu krwi.

W przypadku nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia. Brak dowodów, aby po podaniu pierwszej dawki wystąpiło niedociśnienie tętnicze, tachyfilaksja w trakcie długotrwałego leczenia czy nawrót nadciśnienia w przypadku nagłego przerwania leczenia.

Olmesartan medoksomil, podawany raz na dobę pacjentom z nadciśnieniem, powoduje skuteczne i wyrównane obniżenie ciśnienia krwi przez cały 24-godzinny okres przerwy między dawkami. Podanie produktu leczniczego raz na dobę powoduje podobne zmniejszenie ciśnienia jak podanie produktu leczniczego dwa razy na dobę, stosując taką samą dawkę dobową.

Podczas leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia, chociaż w większości przypadków działanie obniżające ciśnienie obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Nie jest dotychczas znany wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i chorobowość.

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminuria i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zostało zaprojektowane w celu ustalenia czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie trwającej średnio 3,2 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadeiśnieniowych, poza inhibitorami ACE i antagonistami receptora dla angiotensyny II (AIIRA).

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało znaczne zmniejszenie ryzyka odnośnie czasu wystąpienia mikroalbuminurii, na korzyść olmesartanu. Po uwzględnieniu różnie w odniesieniu do ciśnienia tętniczego zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. U 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo wystąpiła mikroalbuminuria.

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy otrzymującej placebo. Częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa dla olmesartanu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]) pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawalu serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]).Śmiertelność ogólna była większa liczbowo dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatłą, badano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W trakcie trwającej średnio 3,1 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadeiśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schylkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).

Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Elestar)

Substancja czynna produktu leczniczego Elestar – amlodypina jest antagonistą wapnia, opóźniającym przezbłonowy napływ jonów wapnia i ich przenikanie poprzez kanały typu L zależne od potencjału do serca i mięśni gładkich. Dane eksperymentalne wykazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydynowymi i poza-dihydropirydynowymi. Amlodypina jest stosunkowo naczyniowybiórcza i oddziałuje silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Przeciwnadeiśnieniowe działanie amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a tym samym – obniżenia ciśnienia krwi.
U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Brak danych, aby po podaniu pierwszej dawki wystąpiło niedociśnienie, tachyfilaksja podczas długotrwałego leczenia lub powrót nadciśnienia w przypadku nagłego przerwania leczenia.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem amlodypina powoduje skuteczne obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem, z zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, bez wpływu na przesączoną frakcję i białkomocz.

W badaniach hemodynamicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca, jak również w badaniach klinicznych opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA, stwierdzono, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Badanie kontrolowane placebo (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie powoduje zwiększenia ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca.

W przedłużonym, długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE 2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących chorobę niedokrwłenną, leczonych ustaloną dawką inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano że amlodypina nie ma wpływu na śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów leczenie amlodypiną było związane z większą częstością występowania obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości wystąpienia nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawalów serca (ALLHAT)
Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) dotyczące zachorowalności i śmiertelności, przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/d (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.
Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawal serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów (21,9%).
Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawalów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednak nie obserwowano różnie w śmiertelności ogólna (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlorotalidon: (RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20).

Inne informacje:

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatją cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatją cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.
Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Elestar
Po doustnym podaniu produktu leczniczego Elestar maksymalne stężenie olmesartanu i amlodypiny w osoczu krwi pojawia się odpowiednio po 1,5 – 2 godzinach i po 6 – 8 godzinach. Szybkość i stopień wehłaniania dwóch substancji czynnych produktu leczniczego Elestar odpowiadają szybkości i stopniowi wehłaniania po przyjęciu tych dwóch substancji czynnych w oddzielnych tabletkach.
Pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną olmesartanu i amlodypiny, zawartych w produkcie leczniczym Elestar.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Elestar)

Wehłanianie i dystrybucja
Olmesartan medoksomil jest prolekiem. Jest szybko przekształcany w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan przez esterazy w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wehłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi i wydalinach nie zaobserwowano niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani niezmienionego łańcucha bocznego medoksomilu.
Średnia całkowita biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosi 25,6%.

Średnie maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi (Cmax) występuje w ciągu około 2 godzin od podania doustnego olmesartanu medoksomilu, a stężenia olmesartanu w osoczu zwiększają się w przybliżeniu liniowo podczas zwiększania pojedynczych dawek doustnych aż do około 80 mg.

Pokarm ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu i dlatego olmesartan medoksomil można przyjmować podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłku.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki olmesartanu w zależności od płci.

Olmesartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99,7%), natomiast niewielka jest możliwość klinicznie znaczących interakcji podstawiania wiązań białkowych między olmesartanem a innymi jednocześnie podawanymi substancjami czynnymi tworzącymi silne wiązania z białkami (co potwierdzono brakiem klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną). Możliwość wiązania olmesartanu z krwinkami jest bardzo niewielka. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest mała (16 – 29 I).

Metabolizm i eliminacja
Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoksomilu znakowanego [14]C, 10% – 16% podanego izotopu promieniotwórczego wykryto w moczu (przeważającą ilość w ciągu 24 godzin od podania dawki), a pozostałą ilość stwierdzono w kale. Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest usuwany zarówno przez nerki (ok. 40%), jak również z żółcią przez wątrobę (ok. 60%). Całą odzyskaną promieniotwórczość zidentyfikowano jako olmesartan. Nie wykryto innych znaczących metabolitów. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ponieważ duża część olmesartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany po kilku pierwszych dawkach i nie obserwuje się kumulacji po 14 dniach podawania produktu leczniczego. Klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 0,5 – 0,7 l/h i nie jest zależny od dawki.

Interakcie produktu
Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe:
Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabsze działanie, tj. zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50 – 52% niezależnie czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku (patrz punkt 4.5).

Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Elestar)

Wchłanianie i dystrybucja
Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% związana z białkami osocza.
Wchłanianie amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywania pokarmu.

Metabolizm i eliminacja
Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów; 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.

Olmesartan medoksomil i amlodypina (substancje czynne produktu leczniczego Elestar)

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat):
Brak danych na temat farmakokinetyki u dzieci.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsi):
U pacjentów z nadciśnieniem, pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się u osób w podeszłym wieku o około 35% (wiek 65-75 lat) oraz o ok. 44% u osób w wieku ≥ 75 lat, w porównaniu z pacjentami młodszymi (patrz punkt 4.2). Może to przynajmniej częściowo wiązać się z przeciętnym pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów. Dawka zalecana dla pacjentów w podeszłym wieku jest jednak taka sama, choć należy zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki.

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest porównywalny w przypadku pacjentów młodych i starszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się, co powoduje zwiększanie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększanie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne ze spodziewanymi dla tej grupy wiekowej pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek:
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62%, 82% i 179% u pacjentów odpowiednio z łagodną (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Olmesartan nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka amlodypiny nie jest istotnie zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie wymaga dostosowania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby:
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olmesartanu medoksomilu pacjentom z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby, AUC olmesartanu zwiększa się odpowiednio o 60% i 100% w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny wynosi odpowiednio 56 i 60 godzin (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności powtarzanego podawania olmesartanu medoksomilu i amlodypiny przeprowadzono na szczurach i psach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, w których olmesartan medoksomil podawano doustnie w dawkach do 2000 mg/kg masy ciała/d, nie wykazano toksyczności specyficznej dla produktu leczniczego. W badaniach przeprowadzonych na psach, w których olmesartan medoksomil podawano doustnie w dawkach do 160 mg/kg masy ciała/d, nie wykazano toksyczności specyficznej dla produktu leczniczego. W badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach, w których amlodypinę podawano doustnie w dawkach do 1,25 mg/kg masy ciała/d i 0,75 mg/kg masy ciała/d, odpowiednio, nie wykazano toksyczności specyficznej dla produktu leczniczego.

W badaniach toksyczności powtarzanego podawania olmesartanu medoksomilu i amlodypiny przeprowadzonych na szczurach, w których obie substancje czynne podawano doustnie w dawkach do 40/10 mg/kg masy ciała/d, nie wykazano toksyczności specyficznej dla produktu leczniczego.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej olmesartanu medoksomilu i amlodypiny przeprowadzonych na szczurach, w których obie substancje czynne podawano doustnie w dawkach do 40/10 mg/kg masy ciała/d, nie wykazano toksyczności specyficznej dla produktu leczniczego.

Olmesartan medoksomil nie jest genotoksiczny w standardowym zestawie badań in vitro i in vivo. Amlodypina nie jest genotoksiczna w standardowym zestawie badań in vitro i in vivo. Olmesartan medoksomil i amlodypina nie są kancerogenne w standardowym zestawie badań in vitro i in vivo.

W badaniach kancerogenności przeprowadzonych na szczurach, w których olmesartan medoksomil podawano doustnie w dawkach do 2000 mg/kg masy ciała/d, nie wykazano kancerogenności. W badaniach kancerogenności przeprowadzonych na myszach, w których olmesartan medoksomil podawano doustnie w dawkach do 3000 mg/kg masy ciała/d, nie wykazano kancerogenności. W badaniach kancerogenności przeprowadzonych na szczurach i myszach, w których amlodypinę podawano doustnie w dawkach do 2,5 mg/kg masy ciała/d i 10 mg/kg masy ciała/d, odpowiednio, nie wykazano kancerogenności.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancjami pomocniczymi są:

• mikrokrystaliczna celuloza
• kroskarmeloza sodowa
• hydroksypropyloceluloza
• sól magnezowa kwasu stearynowego
• hypromeloza
• makrogol 400
• ditlenek tytanu (E171)
• tlenek żelaza czerwony (E172)
• tlenek żelaza żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Elestar 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane
Elestar 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane
Elestar 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane
Blister PVC/PVDC-Al. Opakowania 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek.
Butelka HDPE z zakrętką PP. Opakowania 30, 50, 90 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie stosować żadnych specjalnych środków ostrożności.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(-A) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Elestar 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane – 27449
• Elestar 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane – 27450
• Elestar 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane – 27451

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 września 2012 r.
Data odnowienia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 września 2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

20.09.2021