Sandimmun Neoral, Kapsułki miękkie (50 mg)

Ulotka: Sandimmun Neoral, Kapsułki miękkie (50 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sandimmun Neoral, 10 mg, kapsułki miękkie
Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsułki miękkie
Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsułki miękkie
Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsułki miękkie

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Sandimmun Neoral, 10 mg
Każda kapsułka zawiera 10 mg cyklosporyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Etanol: 10 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym).
Glikol propylenowy: 20,84 mg/kapsułkę.
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 40,5 mg/kapsułkę.

Sandimmun Neoral, 25 mg
Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Etanol: 25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym).
Glikol propylenowy: 46,42 mg/kapsułkę.
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 101,25 mg/kapsułkę.

Sandimmun Neoral, 50 mg
Każda kapsułka zawiera 50 mg cyklosporyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Etanol: 50 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym).
Glikol propylenowy: 90,36 mg/kapsułkę.
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 202,5 mg/kapsułkę.

Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsułki miękkie
Każda kapsułka zawiera 100 mg cyklosporyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Etanol: 100 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym).
Glikol propylenowy: 148,31 mg/kapsułkę.
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 405,0 mg/kapsułkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, miękka

Sandimmun Neoral, 10 mg
Żółtobiałe, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem “NVR 10”.

Sandimmun Neoral, 25 mg
Niebieskoszare, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 25mg”.

Sandimmun Neoral, 50 mg
Żółtobiałe, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 50mg”.

Sandimmun Neoral, 100 mg
Niebieskoszare, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 100mg”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Przeszczepianie
Przeszczepianie narządów miąższowych
Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych.
Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne.

Przeszczepianie szpiku
Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych.
Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease).

Wskazania pozatransplantacyjne
Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka
Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakażnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane.
Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.

Zespół nerczycowy
Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych.
Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów.

Reumatoidalne zapalenie stawów
Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczyca
Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane.

Atopowe zapalenie skóry
Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki.
Dobowe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Sandimmun Neoral był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków.
Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów.

Przeszczepianie
Przeszczepianie narządów miąższowych
Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych.
Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych).

Przeszczepianie szpiku
Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.
Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji.
Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację.
Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie produktu leczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie.
U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Wskazania pozatransplantacyjne
Podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru.
• Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać (patrz punkt 4.4).
• Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.
• Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości.
• Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania.
• We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek).

Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny.
Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym.
W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku.
U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać.

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka
Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę.
Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczym Sandimmun Neoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce.
W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.
Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka.

Zespół nerczycowy
Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych.
Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe:

• dorośli: 5 mg/kg mc.
• dzieci: 6 mg/kg mc.

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.
Jeżeli działanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy.
Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral.
Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci.
W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej.

Reumatoidalne zapalenie stawów
Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral przez okres do 12 tygodni.
W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją.
Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku.

Łuszczyca
Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną (patrz punkt 4.4).
Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzednio dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego.
W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Atopowe zapalenie skóry
Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral.
Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania.

Zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej
Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (Cmax) oraz zwiększone narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Sandimmun Neoral w postaci doustnej charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku produktu leczniczego Sandimmun w postaci doustnej.
Ponieważ zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad:

• U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej. Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4 do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej. Ponadto, w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie.
• U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej, dawkę leku należy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4). W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować minimalne stężenia we krwi.

Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny
Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Wszystkie wskazania
Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Wskazania pozatransplantacyjne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowych środków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkte 4.4). U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane.
Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)
Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę w postaci doustnej, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥ 50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.
Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.

Sposób podawania
Podanie doustne
Kapsułki Sandimmun Neoral należy połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
• Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadzór medyczny
Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, w tym regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolę laboratoryjnych parametrów, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe
Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku.
Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem.
Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci powinni ograniczyć narażenie na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe (UV), nosząc ochronną odzież i stosując kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej.

Zakażenia
Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenia wirusowe (w tym zakażenie wirusem Epsteina-Barr [EBV] i zakażenie wirusem opryszczki), zakażenia grzybicze i bakteryjne, które mogą prowadzić do poważnych, a nawet śmiertelnych następstw. Zakażenia wirusem EBV są związane z rozwojem chłoniaka po transplantacji (PTLD).
W przypadku wystąpienia zakażenia w czasie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral, należy zastosować odpowiednie leczenie, a rozważenie zmniejszenia lub przerwania leczenia immunosupresyjnego powinno być uwzględnione w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze jest częstym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących cyklosporynę. Może ono wystąpić w różnym czasie po rozpoczęciu leczenia, a czasem nawet po kilku miesiącach. W związku z tym, podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego, należy wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.5).

Nefrotoksyczność
Cyklosporyna może powodować zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą i (lub) przewlekłą nefropatię, stwardnienie kłębuszków nerkowych, martwicę kanalików nerkowych, zespół hemolityczno-mocznicowy i śródmiąższowe zwłóknienie nerek.
Zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek, mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral, szczególnie u pacjentów po transplantacji, którzy otrzymują duże dawki leku. W większości przypadków zaburzenia czynności nerek są odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.
U pacjentów po transplantacji, którzy otrzymują cyklosporynę przez dłuższy czas, może rozwinąć się strukturalne uszkodzenie nerek (np. stwardnienie kłębuszków nerkowych, zmiany włókniste w kanalikach i śródmiąższu). Te zmiany mogą prowadzić do upośledzenia czynności nerek, które w niektórych przypadkach jest nieodwracalne.
Zaburzenia czynności nerek związane z podawaniem cyklosporyny zwykle zależą od dawki. W związku z tym, podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować czynność nerek. W przypadku pogorszenia czynności nerek należy zmniejszyć dawkę leku. W niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia.
W przypadku stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral we wskazaniach pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać dodatkowych środków ostrożności opisanych w punkcie 4.2.

Hiperkaliemia
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może wystąpić hiperkaliemia. Należy unikać podawania leków, które mogą powodować hiperkaliemię (np. niektóre leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, blokery kanału wapniowego, niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki zawierające trimetoprym) lub produktów zawierających potas. W przypadku wystąpienia hiperkaliemii należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie.

Hipomagnezemia
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może wystąpić hipomagnezemia. W przypadku wystąpienia hipomagnezemii należy rozważyć suplementację magnezu.

Hiperurykemia i dna moczanowa
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może wystąpić hiperurykemia. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie. U pacjentów z dną moczanową może być konieczne leczenie przeciwdną.

Hiperlipidemia
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może wystąpić hiperlipidemia. W przypadku wystąpienia hiperlipidemii należy rozważyć leczenie dietetyczne i (lub) farmakologiczne.

Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może wystąpić zaburzenie czynności wątroby. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha. W przypadku wystąpienia tych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia neurologiczne
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia neurologiczne, takie jak drżenie, bóle głowy, parestezje, drgawki. W przypadku wystąpienia tych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia hematologiczne
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne, takie jak małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna. W przypadku wystąpienia tych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia metaboliczne i żywieniowe
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia metaboliczne i żywieniowe, takie jak hiperglikemia, cukrzyca, hipokaliemia, hipomagnezemia. W przypadku wystąpienia tych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia układu immunologicznego
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia układu immunologicznego, takie jak reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. W przypadku wystąpienia tych reakcji należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Zaburzenia układu oddechowego
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia układu oddechowego, takie jak kaszel, duszność. W przypadku wystąpienia tych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak nadciśnienie tętnicze, tachykardia. W przypadku wystąpienia tych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak bóle mięśni, bóle stawów. W przypadku wystąpienia tych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, takie jak nadmierne owłosienie, trądzik. W przypadku wystąpienia tych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia naczyniowe
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia naczyniowe, takie jak zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepica. W przypadku wystąpienia tych zaburzeń należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral mogą wystąpić zaburzenia ogólne, takie jak osłabienie, zmęczenie. W przypadku wystąpienia tych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Interakcje z innymi lekami
Cyklosporyna wchodzi w interakcje z wieloma lekami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral z innymi lekami, szczególnie z tymi, które są metabolizowane przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) lub są substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp). Interakcje te mogą prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi, co może wpływać na jej skuteczność i bezpieczeństwo. Szczegółowe informacje dotyczące interakcji znajdują się w punkcie 4.5.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi
Monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jest zalecane u pacjentów po transplantacji, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów otrzymujących leki, które mogą wchodzić w interakcje z cyklosporyną, oraz u pacjentów z nietypową odpowiedzią kliniczną. Stężenie cyklosporyny we krwi powinno być mierzone w sposób standaryzowany, a wyniki interpretowane przez doświadczonych klinicystów.

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych
We wszystkich wskazaniach pozatransplantacyjnych, przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru.
Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać.
Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.
Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości.
Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania.
We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek).

Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie zostały ustalone. W przypadku stosowania u dzieci z zespołem nerczycowym, należy zachować szczególną ostrożność i regularnie monitorować czynność nerek, ciśnienie tętnicze krwi oraz inne parametry laboratoryjne.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.

Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Sandimmun Neoral na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, biorąc pod uwagę działania niepożądane, takie jak zaburzenia widzenia, drżenie, bóle głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna jest substratem dla cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp). Leki, które hamują lub indukują CYP3A4 i (lub) P-gp, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny we krwi. Ponadto, cyklosporyna może hamować CYP3A4 i P-gp, co może prowadzić do zwiększenia stężenia innych leków, które są substratami dla tych enzymów lub transporterów.

Leki, które mogą zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi:

• Makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna)
• Azole przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, worykonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, indynawir, sakwinawir)
• Blokery kanału wapniowego (np. diltiazem, werapamil, nikardypina)
• Glukokortykoidy (np. metyloprednizolon)
• Amiodaron
• Aloksyn
• Dane dotyczące interakcji z innymi lekami są ograniczone. W przypadku stosowania innych leków, które mogą hamować CYP3A4 lub P-gp, należy zachować ostrożność i monitorować stężenie cyklosporyny we krwi.

Leki, które mogą zmniejszać stężenie cyklosporyny we krwi:

• Rifampicyna
• Rifabutyna
• Karbamazepina
• Fenytoina
• Fenobarbital
• Okskarbazepina
• Nafcylina
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Dane dotyczące interakcji z innymi lekami są ograniczone. W przypadku stosowania innych leków, które mogą indukować CYP3A4 lub P-gp, należy zachować ostrożność i monitorować stężenie cyklosporyny we krwi.

Leki, których stężenie może być zwiększone przez cyklosporynę:

• Digoksyna
• Kolchicyna
• Sirolimus
• Ewerolimus
• Aliskiren
• Bozentan
• Eteksylan dabigatranu
• Leki będące substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP)
• Niektóre statyny (np. lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna)
• NLPZ (np. diklofenak)
• Leki, które mogą zwiększać ryzyko nefrotoksyczności (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, cyklosporyna, takrolimus, NLPZ)
• Leki, które mogą zwiększać ryzyko hiperkaliemii (np. inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, blokery kanału wapniowego, niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki zawierające trimetoprym, produkty zawierające potas)

Inne interakcje:

• Stosowanie cyklosporyny z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek.
• Stosowanie cyklosporyny z lekami, które mogą powodować hiperkaliemię, może zwiększać ryzyko hiperkaliemii.
• Stosowanie cyklosporyny z lekami immunosupresyjnymi może zwiększać ryzyko zakażeń i nowotworów.
• Stosowanie cyklosporyny z żywymi szczepionkami jest przeciwwskazane.

Przed rozpoczęciem lub przerwaniem stosowania jakiegokolwiek leku w skojarzeniu z produktem leczniczym Sandimmun Neoral, należy skonsultować się z lekarzem.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral w ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Dane dotyczące stosowania cyklosporyny u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie embriotoksyczne i teratogenne. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.
W przypadku stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w ciąży, należy monitorować czynność nerek i ciśnienie tętnicze krwi u noworodka.

Karmienie piersią
Cyklosporyna przenika do mleka kobiecego. Ze względu na potencjalne działania niepożądane u dziecka, należy unikać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral.

Płodność
W badaniach na zwierzętach wykazano, że cyklosporyna może wpływać na płodność. Wpływ na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Sandimmun Neoral na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, biorąc pod uwagę działania niepożądane, takie jak zaburzenia widzenia, drżenie, bóle głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są wymienione według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia
Niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna mikronaczyniowa, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia
Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy

Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcje nadwrażliwości
Rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hiperurykemia, hiperglikemia, cukrzyca, hipomagnezemia, hiperkaliemia
Często: anoreksja, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne
Często: lęk, splątanie, depresja, bezsenność, koszmary senne
Niezbyt często: psychoza

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy, drżenie
Często: drgawki, parestezje, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa
Niezbyt często: encefalopatia, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, śpiączka, porażenie nerwu twarzowego, niedowład połowiczy

Zaburzenia oka
Często: zaburzenia widzenia
Niezbyt często: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

Zaburzenia ucha i błędnika
Często: szum w uszach, zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca
Często: tachykardia
Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: nadciśnienie tętnicze
Często: udar mózgu, zakrzepica
Niezbyt często: zatorowość płucna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel, duszność

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha
Często: zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzód trawienny
Niezbyt często: niedrożność jelit, perforacja jelita

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny
Często: żółtaczka, zapalenie wątroby
Niezbyt często: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: nadmierne owłosienie, trądzik
Często: świąd, wysypka, rumień, łysienie
Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: bóle mięśni, bóle stawów
Często: skurcze mięśni, osłabienie mięśni
Niezbyt często: rabdomioliza

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zaburzenia czynności nerek
Często: niewydolność nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy
Niezbyt często: martwica kanalików nerkowych, śródmiąższowe zwłóknienie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: osłabienie, zmęczenie, gorączka
Często: obrzęk, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne
Bardzo często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zmniejszenie stężenia magnezu w surowicy
Często: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia lipidów w surowicy

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, w tym działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce, należy skontaktować się z lekarzem.

5. DZIAŁANIA FARMACEUTYCZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD01

Cyklosporyna jest cyklicznym polipeptydem składającym się z 11 aminokwasów. Jest silnym lekiem immunosupresyjnym, który w sposób odwracalny hamuje odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T. W warunkach in vitro cyklosporyna hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny-2 (IL-2). W warunkach in vivo cyklosporyna hamuje odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T, taką jak allogeniczny odczyn przeszczep przeciwko gospodarzowi, opóźniona nadwrażliwość, odrzucanie allogenicznych przeszczepów, a także niektóre reakcje autoimmunologiczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Sandimmun Neoral jest lepsze niż z produktu leczniczego Sandimmun. Biodostępność względna produktu leczniczego Sandimmun Neoral w stosunku do produktu leczniczego Sandimmun wynosi około 174%. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) jest osiągane po 1,5 do 2 godzinach. Wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Sandimmun Neoral charakteryzuje się mniejszą zmiennością niż z produktu leczniczego Sandimmun.

Dystrybucja
Cyklosporyna jest szeroko rozprowadzana w organizmie. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%, głównie z lipoproteinami.

Metabolizm
Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównymi metabolitami są monohydroksylowane, dihydroksylowane i N-demetylowane pochodne. Metabolity mają słabe działanie immunosupresyjne.

Eliminacja
Cyklosporyna jest wydalana głównie z żółcią. Tylko około 6% dawki jest wydalane z moczem. Okres półtrwania wynosi około 6 do 12 godzin.

Specjalne populacje pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę.

Dzieci
Farmakokinetyka cyklosporyny u dzieci jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku
Farmakokinetyka cyklosporyny u pacjentów w podeszłym wieku nie była badana.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności wielokrotnego podawania u szczurów, psów i małp, głównymi narządami docelowymi toksyczności były nerki, wątroba, trzustka, układ limfatyczny i układ sercowo-naczyniowy. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie embriotoksyczne i teratogenne. W badaniach kancerogenności u szczurów i myszy, cyklosporyna zwiększała częstość występowania nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków i nowotworów skóry.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sandimmun Neoral, 10 mg
Substancje pomocnicze: etanol, glikol propylenowy, makrogologlicerolu hydroksystearynian/uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, żelatyna, glicerol (E422), tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172).

Sandimmun Neoral, 25 mg
Substancje pomocnicze: etanol, glikol propylenowy, makrogologlicerolu hydroksystearynian/uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, żelatyna, glicerol (E422), tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E172), żelaza tlenek żółty (E172).

Sandimmun Neoral, 50 mg
Substancje pomocnicze: etanol, glikol propylenowy, makrogologlicerolu hydroksystearynian/uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, żelatyna, glicerol (E422), tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172).

Sandimmun Neoral, 100 mg
Substancje pomocnicze: etanol, glikol propylenowy, makrogologlicerolu hydroksystearynian/uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, żelatyna, glicerol (E422), tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E172), żelaza tlenek żółty (E172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Kapsułki w blistrach z folii PVC/PVDC. Opakowania zawierają 30, 50 lub 100 kapsułek.

6.6 Wszelkie inne specjalne środki ostrożności

Nie dotyczy.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandimmun Neoral, 10 mg, kapsułki miękkie: EU/1/96/007/001-003
Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsułki miękkie: EU/1/96/007/004-006
Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsułki miękkie: EU/1/96/007/007-009
Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsułki miękkie: EU/1/96/007/010-012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 stycznia 1996
Data odnowienia pozwolenia: 24 stycznia 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU ULOTKI

Data zatwierdzenia tekstu ulotki: {data}

11. LEK WIELKOOPAKOWANIOWY

Nie dotyczy.