Holoxan, Proszek (1 g)

Ulotka: Holoxan, Proszek (1 g)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Holoxan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 1 g ifosfamidu.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

• Rak jądra – W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię.
• Rak jajnika – W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna.
• Rak szyjki macicy – W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów.
• Rak piersi – W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi.
• Niedrobnokomórkowy rak płuc – W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami.
• Drobnokomórkowy rak płuc – W chemioterapii skojarzonej.
• Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) – W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii.
• Mięsak Ewinga – W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego.
• Chłoniak złośliwy nieziarniczy – W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami.
• Ziarnica złośliwa – W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.
• Dzieci i młodzież – (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%.

Podawanie frakcjonowane: W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka w cyklu wynosi 6 – 12 g/m². Czas wlewu: około 30 do 120 min.

Podawanie we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg mc.) w postaci 24-godzinnego wlewu. Dawka maksymalna w cyklu: 8 g/m². Uwaga: W terapii skojarzonej może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw.

W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy. Aby zapobiec krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną.

Czas trwania terapii: Cykle leczenia można powtarzać co 3-4 tygodnie.

Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania:

• Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o wytyczne dla osób dorosłych.
• Pacjenci w podeszłym wieku: Doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Może być konieczne dostosowanie dawki. Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Może być konieczne dostosowanie dawki.

Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego
• Zapalenie pęcherza moczowego
• Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu
• Ostre zakażenia
• Ciąża i laktacja

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia: Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi. Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do ciężkich zakażeń.

Encefalopatia i toksyczne działanie na OUN: Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne (splątanie, senność, śpiączkę, omamy, drgawki). W przypadku wystąpienia należy przerwać podawanie ifosfamidu.

Kardiotoksyczność: Odnotowano przypadki toksycznego działania na serce prowadzące do zgonu (arytmie, kardiomiopatia, niewydolność serca).

Zaburzenia żołądka i jelit: Należy zwracać uwagę na higienę jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych.

Tok-syczne działanie na nerki i nabłonek pęcherza moczowego: Przed terapią, w trakcie i po zakończeniu leczenia oceniać czynność nerek. W trakcie leczenia konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek i moczu. W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z krwiomoczem, leczenie należy przerwać.

Wpływ na płodność: Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.

Reakcje anafilaktyczne: Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nasilone działanie toksyczne może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu z: inhibitorami ACE, karboplatyną, cisplatyną, natalizumabem (działanie na krew); antracyklinami, naświetlaniem okolicy serca (kardiotoksyczność); amiodaronem, G-CSF, GM-CSF (płuca); acyklowirem, aminoglikozydami, amfoterycyną B, cisplatyną (nerki); busulfanem, naświetlaniem pęcherza (krwotoczne zapalenie pęcherza).

Induktory enzymów (karbamazepina, kortykosteroidy, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec) mogą zwiększać produkcję metabolitów. Inhibitory CYP 3A4 (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol) mogą wpływać na metabolizm.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża: Podawanie kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Nie zaleca się stosowania w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze.

Karmienie piersią: Ifosfamid przenika do mleka matki – nie jest wskazane karmienie piersią.

Płodność: Ifosfamid zaburza oogenezę i spermatogenezę. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Objawy działania toksycznego na OUN mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana.

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: często – zakażenie; niezbyt często – zapalenie płuc, sepsa.
• Nowotwory: niezbyt często – nowotwory wtórne, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka.
• Zaburzenia krwi: bardzo często – leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, mielosupresja.
• Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna; rzadko – reakcja nadwrażliwości.
• Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko – SIADH.
• Zaburzenia metabolizmu: często – zmniejszony apetyt, kwasica metaboliczna; niezbyt często – anoreksja; rzadko – odwodnienie, hiponatremia.
• Zaburzenia psychiczne: niezbyt często – omamy, psychozy depresyjne, dezorientacja, splątanie.
• Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – encefalopatia, ospałość; niezbyt często – senność, zawroty głowy; rzadko – śpiączka, drgawki.
• Zaburzenia serca: niezbyt często – arytmia, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, niewydolność serca, kardiomiopatia.
• Zaburzenia naczyniowe: rzadko – niedociśnienie tętnicze.
• Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko – niewydolność oddechowa, śródmiąższowe zapalenie płuc.
• Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – nudności/wymioty; niezbyt często – biegunka; rzadko – zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki.
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – hepatotoksyczność; bardzo często – zaburzenia czynności wątroby.
• Zaburzenia skóry: bardzo często – łysienie; rzadko – zapalenie skóry, wysypka grudkowa.
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często – krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, mikrohematuria, zaburzenia czynności nerek; często – makrohematuria, nefropatie.
• Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często – brak miesiączki; rzadko – azoospermia; często – zaburzenia spermatogenezy.
• Zaburzenia ogólne: często – zapalenie żyły, gorączka neutropeniczna, zmęczenie; bardzo często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia/wlewu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy: toksyczne działanie na OUN i nerki, mielosupresja, zapalenie błony śluzowej. Brak specyficznego antidotum. W przypadku znacznego przedawkowania rozważyć hemodializę. Stosować mesnę w profilaktyce zapalenia pęcherza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Ifosfamid jest alkilującym związkiem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn. Działa cytotoksycznie na komórki nowotworowe poprzez alkilację DNA. U dzieci i młodzieży dawki mieszczą się w zakresie 0,8-3 g/m² pc. na dobę przez 2-5 dni. Konieczne jest podawanie mesny (80-120% dawki ifosfamidu) i przewodnienie (co najmniej 3000 ml/m²).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu dożylnym ifosfamid wykrywany jest w tkankach w ciągu kilku minut. Liniowa zależność stężenia od dawki.

Dystrybucja: Objętość dystrybucji 0,5-0,8 l/kg. Okres półtrwania w osoczu 4-7 godzin. Przenika przez barierę krew-mózg. Wiązanie z białkami około 20%.

Metabolizm: Ulega hydroksylacji do 4-hydroksy-ifosfamidu (głównie CYP 3A4), a następnie rozpadowi do akroleiny i iperytu izofosfamidu.

Wydalanie: Głównie przez nerki. W ciągu 72 godzin 57-80% dawki jest wydalane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ifosfamid wykazuje toksyczność ostrą i przewlekłą wobec układu krwiotwórczego, pokarmowego, pęcherza moczowego, nerek, wątroby i gonad. Działa mutagenne i onkogenne. Działa embriotoksycznie i teratogennie.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Nie zawiera żadnych substancji pomocniczych.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność ifosfamidu.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przygotowany roztwór przechowywać w temp. 2-8°C i zużyć w ciągu 24 godzin. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki zawierające 1 g ifosfamidu. Opakowanie kartonowe zawiera 1 lub 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Stężenie gotowego roztworu nie może być większe niż 4%. Rozpuścić 1 g proszku w 25 ml wody do wstrzykiwań. Do wlewu rozcieńczyć 5% glukozą, 0,9% NaCl lub płynem Ringera. Roztwór zachowuje stabilność przez 48 h w 25°C, ale ze względów mikrobiologicznych zużyć niezwłocznie lub przechowywać max 24 h w 2-8°C.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY

Baxter Polska Sp. z o.o., ul. Kruczkowskiego 8, 00-380 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: R/2411

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA I DATA PRZEDŁUŻENIA

Data wydania: 03.06.1981, Data ostatniego przedłużenia: 22.10.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

03.03.2023