Romazic, Tabletki powlekane (20 mg)

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

• U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.
• U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów.

Tabletki 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Romazic u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku
Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Romazic w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby
Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatyne u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatyne (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa
U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatyne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zalecana dawka początkowa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny
Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatyne (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Pacjenci predysponowani do miopatii
U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Terapia współistniejąca
Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania rozuwastatyny i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Romazie jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem powyżej górnej granicy normy (GGN) aktywności jednej z nich;
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• u pacjentów z miopatią;
• u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną;
• u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:

• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny;
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi;
• azjatyckie pochodzenie;
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie na nerki
U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej wizyty u lekarza.

Działanie na mięśnie
U pacjentów leczonych rozuwastatyną, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, w postaci bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność, jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, bowiem może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym aktywność CK przekracza pięciokrotnie GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia
Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:

• zaburzenia czynności nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny;
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek powyżej 70 lat;
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2);
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

W tej grupie pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia
Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą.
Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM=immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami.
Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nie wolno stosować produktu Romazic jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.
Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Romazic i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować produktu Romazic, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub usposabiające do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Działanie na czynność wątroby
Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.
Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa
W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy
Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowania produktu Romazic u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jak i możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki produktu Romazic u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, jeśli dawkowanie rozuwastatyny nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowe zapalenie płuc
W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m[2], ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, w większości u pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosilo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z cozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując produkt, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Romazie i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Romazie, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Dzieci i młodzież
Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (ang. body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat. Po dwóch latach stosowania leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badań klinicznych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja laktozy
Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2).

Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny stężenie rozuwastatyny w osoczu było średnio 7 razy większe niż u pacjentów przyjmujących samą rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu Romazic z cyklosporyną jest przeciwwskazane.

Inhibitory proteazy
Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, równoczesne stosowanie inhibitorów proteazy z rozuwastatyną może znacznie zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu. W badaniu farmakokinetycznym, równoczesne podawanie rozuwastatyny (10 mg raz na dobę) i kombinacji dwóch inhibitorów proteazy (400 mg lopinawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę) zdrowym ochotnikiem spowodowało około dwukrotne zwiększenie AUC (0-24) i Cmax rozuwastatyny. Wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny w przypadku stosowania kombinacji inhibitorów proteazy z rytonawirem nie jest dobrze poznany, ale może być większy niż w przypadku stosowania pojedynczego inhibitora proteazy. Równoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawkowanie rozuwastatyny nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Gemfibrozyl i inne fibraty
Jednoczesne stosowanie 80 mg rozuwastatyny i gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę) powodowało 2,2-krotne zwiększenie AUC (0-t) rozuwastatyny i 1,1-krotne zwiększenie AUC (0-t) gemfibrozylu. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, ale może obejmować hamowanie glukuronydacji. Jednoczesne stosowanie innych leków z grupy fibratów może zwiększać ryzyko miopatii. Z tego powodu jednoczesne stosowanie produktu Romazic w dawce 40 mg i leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu lub innych fibratów jest nieuniknione, zalecana dawka produktu Romazic powinna wynosić 10 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Ezetymib
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibu (10 mg) powodowało zwiększenie AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym (DREAM) nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ze strony mięśni, gdy rozuwastatyna (40 mg) była stosowana jednocześnie z ezetymibem (10 mg) w porównaniu z pacjentami stosującymi samą rozuwastatynę (40 mg).

Leki zobojętniające
Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniej nasilone, gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny po rozuwastatynie. Nie wiadomo, czy to zmniejszenie stężenia wpływa na skuteczność kliniczną.

Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie AUC (0-t) rozuwastatyny o 20% i zmniejszenie Cmax rozuwastatyny o 30%. Zmiany te są uważane za mało znaczące klinicznie i prawdopodobnie są wynikiem zwiększenia ruchliwości jelit spowodowanego przez erytromycynę.

Kwas fusydowy
Jednoczesne stosowanie statyn z kwasem fusydowym może zwiększać ryzyko rabdomiolizy, w tym rabdomiolizy zakończonej zgonem, prawdopodobnie w wyniku zahamowania transportu statyn do wątroby. Jeśli podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki

Warfaryna
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, rozuwastatyna (w pojedynczej dawce 20 mg i w wielokrotnych dawkach 40 mg) nie wpływała na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) po podaniu pojedynczej dawki 25 mg warfaryny. Jednakże w badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem pacjentów, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z warfaryną powodowało niewielkie zwiększenie INR. U pacjentów otrzymujących kumarynowe leki przeciwzakrzepowe, należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i w początkowym okresie leczenia.

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego zwiększało stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu o około 30% i 20%. Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia stężeń przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego u kobiet stosujących rozuwastatynę.

Digoksyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (w wielokrotnych dawkach 10 mg) i digoksyny (w pojedynczej dawce 0,5 mg) powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu u zdrowych ochotników. U pacjentów otrzymujących digoksynę, należy ją monitorować przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i w trakcie leczenia.

Cyklosporyna
U pacjentów otrzymujących cyklosporynę (średnie stężenie 150 ng/ml) jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (w wielokrotnych dawkach 10 mg) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Jednoczesne stosowanie produktu Romazic z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Fibraty
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (80 mg) i gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę) powodowało 1,9-krotne zwiększenie AUC (0-t) kwasu gemfibrozylu i 1,2-krotne zwiększenie AUC (0-t) jego metabolitu. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Jednoczesne stosowanie produktu Romazic w dawce 40 mg i leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas leczenia rozuwastatyną. Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do zajścia w ciążę, należy natychmiast przerwać stosowanie leku. Kobiety planujące ciążę powinny zaprzestać stosowania leku na jeden miesiąc przed planowanym poczęciem.

Brak jest danych dotyczących stosowania rozuwastatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w ciąży nie zostało ustalone. Nie zaleca się stosowania rozuwastatyny u kobiet w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji ani u kobiet planujących ciążę. Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do zajścia w ciążę, należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rozuwastatyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują, że rozuwastatyna i jej metabolity mogą przenikać do mleka. Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak na podstawie właściwości farmakodynamicznych jest mało prawdopodobne, aby produkt Romazic miał niekorzystny wpływ na te czynności.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były na ogół łagodne i przemijające. Częstość występowania działań niepożądanych nie była zależna od dawki, czasu trwania leczenia, wieku, masy ciała, rasy ani płci.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: cukrzyca u pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m[2], ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym)

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: bezsenność
Rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Rzadko: zaburzenia czucia obwodowego (w tym parestezje)

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko: duszność
Częstość nieznana: kaszel, śródmiąższowe zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zaparcie, nudności, ból brzucha
Rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby
Bardzo rzadko: śmiertelne i nieśmiertelne przypadki niewydolności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: świąd, wysypka, pokrzywka
Rzadko: wypadanie włosów
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle mięśni
Niezbyt często: osłabienie siły mięśniowej
Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza
Bardzo rzadko: zapalenie stawów i ścięgien
Częstość nieznana: martwicze miopatie o podłożu immunologicznym (IMNM)

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badań klinicznych u osób dorosłych.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: białkomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie

Badania
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Rzadko: zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwi
Częstość nieznana: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy

W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych ze strony mięśni i zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy była większa w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 40 mg niż w grupach otrzymujących mniejsze dawki.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również następujące działania niepożądane: zaburzenia erekcji, depresja, zespół pozapiramidowy, zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zaburzenia pamięci, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, zwiększenie aktywności lipazy w surowicy, zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA07

Rozuwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Reduktaza HMG-CoA katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, co jest wczesnym etapem w szlaku biosyntezy cholesterolu. Głównym działaniem rozuwastatyny jest zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Rozuwastatyna zwiększa również stężenie cholesterolu HDL i zmniejsza stężenie triglicerydów. Zmniejsza stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i triglicerydów w sposób zależny od dawki.

W badaniach klinicznych wykazano, że rozuwastatyna w dawce 40 mg (maksymalna zalecana dawka dobowa) powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 52% u pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, podczas gdy atorwastatyna w dawce 80 mg powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 51%.

W badaniu klinicznym JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano skuteczność rozuwastatyny w dawce 20 mg w porównaniu z placebo w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów bez klinicznych objawów choroby sercowo-naczyniowej i bez hiperlipidemii, ale ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (hsCRP ≥2 mg/l). Badanie zostało przedwcześnie zakończone po uzyskaniu istotnej statystycznie korzyści w grupie leczonej rozuwastatyną. W badaniu JUPITER wzięło udział 17 802 pacjentów, którzy byli obserwowani przez okres do 5 lat.

Wyniki badania JUPITER przedstawiono w poniższej tabeli:

W badaniu JUPITER zaobserwowano również zmniejszenie całkowitej śmiertelności o 20% (współczynnik ryzyka 0,80; 95% CI: 0,67-0,97; p=0,02).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. W badaniu wzięło udział 177 pacjentów, którzy byli leczeni przez 12 tygodni. Skuteczność rozuwastatyny w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL była podobna do obserwowanej u dorosłych. Bezpieczeństwo i tolerancja rozuwastatyny u dzieci i młodzieży były ogólnie podobne do obserwowanych u dorosłych.

W innym badaniu klinicznym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W badaniu wzięło udział 18 pacjentów, którzy byli leczeni przez 12 tygodni. Skuteczność rozuwastatyny w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL była podobna do obserwowanej u dorosłych. Bezpieczeństwo i tolerancja rozuwastatyny u dzieci i młodzieży były ogólnie podobne do obserwowanych u dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Rozuwastatyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 5 godzinach od podania. Biodostępność absolutna wynosi około 20%.

Dystrybucja
Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą) w około 90%. Objętość dystrybucji wynosi około 134 l.

Metabolizm
Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). Głównym metabolitem jest N-dwumetylowana pochodna, która jest farmakologicznie mniej aktywna niż rozuwastatyna. Głównym izoenzymem cytochromu P450 zaangażowanym w metabolizm rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu CYP2C19 i CYP3A4.

Wydalanie
Rozuwastatyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z kałem (90%). Okres półtrwania wynosi około 19 godzin. Klirens metaboliczny wynosi około 66 l/h.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stwierdzono zwiększenie stężenia rozuwastatyny w stanie stacjonarnym o około 30% w porównaniu z młodymi dorosłymi. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między mężczyznami i kobietami.

Pacjenci z niewydolnością nerek
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie rozuwastatyny w osoczu nie ulegało zmianie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu było 3-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby
U pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę.

Rasa
Stężenia leku w osoczu u pacjentów pochodzenia azjatyckiego były około 2-krotnie większe niż u rasy kaukaskiej.

Polimorfizm genetyczny
U pacjentów z genotypem SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC stwierdzono około 2-krotnie większe stężenie rozuwastatyny w osoczu w porównaniu z pacjentami z genotypem c.521TT.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności, genotoksyczności i kancerogenności.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

• Laktoza jednowodna
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Sodu cytrynian
• Krospowidon (Typ B)
• Krzemionka koloidalna, bezwodna
• Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

• Hypromeloza 6 cP
• Laktoza jednowodna
• Makrogol 3 350
• Triacetyna
• Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/OPA/Aluminium/PVC.
3 blistry zawierające po 10 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Romazic 5 mg: Pozwolenie nr 18851
• Romazic 10 mg: Pozwolenie nr 18852
• Romazic 20 mg: Pozwolenie nr 18853
• Romazic 40 mg: Pozwolenie nr 18854

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.11.2011 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24.06.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO