Noclaud, Tabletki

Ulotka: Noclaud, Tabletki

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Noclaud, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Bez zapachu lub prawie bez zapachu, białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki o ściętych brzegach, bez fizycznych wad, plamek ani innej obcej materii na powierzchni tabletki. Tabletki po jednej stronie mają wytłoczoną stylizowaną literę E oraz liczbę 602 bez oznaczenia po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 8 mm, wysokość tabletki jest nie większa niż 3,23 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Noclaud jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a).

Noclaud jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę.

Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4)

Lekarz powinien ponownie zbadać pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje odpowiedniej poprawy lub złagodzenia objawów.

Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych.

U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz lub leki silnie hamujące CYP2C19, na przykład omeprazol (patrz punkty 4.4 i 4.5), zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę.

Osoby w podeszłym wieku
Brak szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cylostazolu u dzieci.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 25 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodną postacią choroby wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób podawania
Cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i kolacją. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny ≤ 25 ml/min
• Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby
• Zastoinowa niewydolność serca
• Ciąża
• Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie opanowane nadciśnienie tętnicze)
• Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni, oraz pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc
• Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie
• Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban)
• Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawału mięśnia sercowego w ostatnich 6 miesiącach lub interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja.

Z uwagi na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o około 5 do 7/min; u pacjentów z grupy ryzyka może to wywołać dusznicę bolesną.

Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca lub interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach lub po przebyciu ciężkiej tachyarytmii (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania sińców w trakcie leczenia. W razie wystąpienia krwawienia do siatkówki należy przerwać podawanie cylostazolu. Dodatkowe informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5.

Z uwagi na działanie hamujące agregację płytek przez cylostazol, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.

Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano nieprawidłowości hematologiczne, w tym małopłytkowość, leukopenię, agranulocytozę, pancytopenię i niedokrwistość aplastyczną (patrz punkt 4.8). Stan większości pacjentów powracał do normy po odstawieniu cylostazolu. Jednakże w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu.

Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania sińców, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów przedmiotowych, które mogłyby również sugerować wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W przypadku podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych nieprawidłowości krwi należy wykonać pełną morfologię krwi. Stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać, jeśli istnieją kliniczne lub laboratoryjne dowody nieprawidłowości hematologicznych.

U pacjentów otrzymujących silne inhibitory cytochromów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się cylostazol w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji, patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienia krwi, z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowego efektu hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5 .

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki hamujące agregację płytek
Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie spowodował wydłużenia czasu krwawienia.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)
Krótkotrwałe (< 4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu sugerowało zmniejszenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA.
Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równorzędne dawki ASA.

Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe
Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia przy monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność przy równoległym stosowaniu cylostazolu z dowolnym lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia.
Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość krwotoków w trakcie jednoczesnego leczenia klopidogrelem, ASA i cylostazolem.

Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna
W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Niemniej jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia wymagane jest częste monitorowanie.
Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP)
Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który wykazuje się 4- do 7-krotnie większą siłą działania niż cylostazol w zakresie hamowania agregacji płytek, powstaje głównie w wyniku działania enzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit, wykazujący się jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C19. Z tego względu leki hamujące enzymy CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej, IPP) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i potencjalnie mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Z tego powodu, u pacjentów jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zaleca się dawkę 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

• Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 6% wartości AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 119% AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyna), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.
• Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu prowadziło do wzrostu o 117% wartości AUC cylostazolu, czemu towarzyszyło zmniejszenie o 15% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 87% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazol), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.
• Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 4% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 43% wartość AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki.
• Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor enzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol.
• Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 68% wartości AUC dehydrometabolitu i zmniejszenie o 36% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia omeprazolem, zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.

Substraty układu enzymów cytochromu P-450
Wykazano, że cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%.
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cisapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne sporyszu). Zalecana jest ostrożność w przypadku równoległego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, na przykład simwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny.

Induktory układu enzymów cytochromu P-450
Nie oceniono wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie może nastąpić zmiana działania przeciwpłytkowego, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie podczas równoległego stosowania cylostazolu z induktorami CYP3A4 i CYP2C19.
W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.

Inne potencjalne interakcje
Zaleca się ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze z uwagi na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować leku Noclaud w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania leku Noclaud w okresie karmienia piersią.

Płodność
Cylostazol nie wpływał na płodność w badaniach na zwierzętach.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy powiadomić o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Reakcje te zwykle miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki.

Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu są przedstawione w tabeli poniżej.
Częstości występowania:
Bardzo często (≥1/10)
Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
Bardzo rzadko (< 1/10 000)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Częstość reakcji zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu uważa się za nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często Niezbyt często Rzadko Nieznana	Wybroczyny Niedokrwistość Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często Niezbyt często	Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia Hiperglikemia, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Stany lękowe
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana	Bóle głowy Zawroty głowy Bezsenność, koszmary senne Niedowład, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nieznana	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Nieznana	Szumy uszne
Zaburzenia serca	Często Niezbyt często	Kołatanie serca, częstoskurcz, dusznica bolesna, arytmia, ekstrasystolia komorowa Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często Nieznana	Krwotok w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, hipotonia ortostatyczna Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, hipotensja, krwotok w mózgu, krwotok w płucach, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych, krwotok w tkance podskórnej
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Niezbyt często Nieznana	Nieżyt nosa, zapalenie gardła Duszność, zapalenie płuc, kaszel Śródmiąższowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Często Niezbyt często	Biegunka, nieprawidłowe stolce Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, ból brzucha Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieznana	Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Nieznana	Wysypka, świąd Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko Nieznana	Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Krwiomocz, częstomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Niezbyt często Nieznana	Ból w klatce piersiowej, astenia Dreszcze, złe samopoczucie Gorączka, ból
Badania diagnostyczne	Nieznana	Podwyższone stężenie kwasu moczowego, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi

Zwiększenie częstości występowania kołatania serca i obrzęku obwodowego zaobserwowano po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np. dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego.
Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥ 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1%).
Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równolegle stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania.
Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą.
U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można się spodziewać takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, częstoskurcz i zaburzenia rytmu serca.
Pacjentów należy objąć obserwacją i zapewnić im leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitor agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01A C23

Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 2274 pacjentów, wykazano, że cylostazol znacząco zwiększa maksymalny dystans marszu bez wystąpienia bólu w porównaniu z placebo. W badaniach tych stosowano różne protokoły, w tym różne metody oceny, różne dawki cylostazolu (50 mg, 100 mg dwa razy na dobę) i różne okresy leczenia (12 do 24 tygodni). W 8 z 9 badań zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. W jednym badaniu nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w porównaniu z placebo, co mogło wynikać z małej liczebności grupy (n = 63).

W dwóch badaniach wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział łącznie 1751 pacjentów, wykazano, że cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę znacząco zwiększa maksymalny dystans marszu bez wystąpienia bólu w porównaniu z placebo. W jednym z tych badań średni procentowy wzrost maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu wynosił 28% dla grupy otrzymującej placebo, 61% dla grupy otrzymującej 100 mg cylostazolu dwa razy na dobę i 48% dla grupy otrzymującej 50 mg cylostazolu dwa razy na dobę. W drugim badaniu średni procentowy wzrost maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu wynosił 15% dla grupy otrzymującej placebo, 51% dla grupy otrzymującej 100 mg cylostazolu dwa razy na dobę i 38% dla grupy otrzymującej 50 mg cylostazolu dwa razy na dobę. W obu badaniach różnice między grupą otrzymującą 100 mg cylostazolu dwa razy na dobę a grupą otrzymującą placebo były istotne statystycznie (p < 0,001).

W badaniu CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) porównywano długoterminowe bezpieczeństwo cylostazolu (100 mg dwa razy na dobę) i kwasu acetylosalicylowego (ASA, 75-100 mg na dobę) u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych (PAD) w stadium II wg Fontaine’a. W badaniu wzięło udział 1441 pacjentów, których obserwowano przez okres do 3 lat. W badaniu CASTLE nie wykazano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (wszystkie zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia) pomiędzy grupami leczonymi cylostazolem i ASA. Nie zaobserwowano również istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego bez zgonu, udaru bez zgonu) pomiędzy grupami leczonymi cylostazolem i ASA. W grupie leczonej cylostazolem zaobserwowano mniej krwotocznych udarów mózgu w porównaniu z grupą ASA (2 przypadki w porównaniu z 10 przypadkami).

W badaniu z udziałem pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdzono poprawy po 3 miesiącach leczenia, kontynuacja leczenia przez kolejne 3 miesiące nie przyniosła dodatkowej poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu.

W badaniu z udziałem pacjentów z chromaniem przestankowym, u których stwierdzono poprawę po 3 miesiącach leczenia, przerwanie leczenia spowodowało utratę korzyści uzyskanych w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu.

Mechanizm działania, za pomocą którego cylostazol poprawia objawy chromania przestankowego, nie został w pełni wyjaśniony. Cylostazol i jego metabolity są inhibitorami fosfodiesterazy III. Działanie to powoduje rozkurcz naczyń krwionośnych i hamowanie agregacji płytek krwi. Cylostazol powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych w tętnicach kończyn dolnych, zmniejszając opór obwodowy. Cylostazol zwiększa przepływ krwi w kończynach dolnych, nie wpływając na przepływ krwi w naczyniach mózgowych i wieńcowych. Cylostazol nie wpływa na parametry hemodynamiczne centralne. Cylostazol hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, co może przyczyniać się do jego korzystnego działania w chromaniu przestankowym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Cylostazol jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około 3 godzin. Wchłanianie cylostazolu jest spowalniane przez obecność pokarmu, ale jego biodostępność nie ulega zmianie. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa Cmax, co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych. Z tego względu cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i kolacją.

Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Głównymi metabolitami są dehydrometabolit (OPC-13015) i 4’-trans-hydroksymetabolit (OPC-13217). Dehydrometabolit wykazuje się 4- do 7-krotnie większą siłą działania niż cylostazol w zakresie hamowania agregacji płytek, podczas gdy 4’-trans-hydroksymetabolit wykazuje się jedną piątą siły działania cylostazolu. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w stanie równowagi stanowią odpowiednio około 50% i 25% stężenia cylostazolu.

Okres półtrwania cylostazolu i dehydrometabolitu wynosi około 12 godzin, a 4’-trans-hydroksymetabolitu około 13 godzin. W ciągu 96 godzin po podaniu pojedynczej dawki cylostazolu około 30% dawki jest wydalane z moczem, a około 60% z kałem. Mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu i około 40% w kale.

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzono o około 60% wyższe stężenia cylostazolu w porównaniu z osobami młodymi. Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu były odpowiednio o około 40% i 30% wyższe.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 25 ml/min) stężenia cylostazolu i dehydrometabolitu były o około 30% wyższe, a stężenia 4’-trans-hydroksymetabolitu o około 70% wyższe w porównaniu z osobami zdrowymi.

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby stężenia cylostazolu były o około 50% wyższe, a stężenia dehydrometabolitu o około 20% niższe w porównaniu z osobami zdrowymi. Stężenia 4’-trans-hydroksymetabolitu były o około 70% wyższe.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności powtarzanego podawania u szczurów i psów stwierdzono zmiany w sercu, w tym martwicę i/lub zwłóknienie, które są charakterystyczne dla inhibitorów fosfodiesterazy III. W badaniach na szczurach stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sutka u samic szczurów, którym podawano cylostazol w dawce 500 mg/kg/dobę (około 20-krotność zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała). W badaniach na myszach nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania nowotworów.

Cylostazol nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vitro i in vivo.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność i rozwój zarodka. U samic szczurów poddanych działaniu cylostazolu w dawce 1000 mg/kg/dobę stwierdzono zmniejszenie liczby implantacji i żywych płodów. U samców szczurów poddanych działaniu cylostazolu w dawce 100 mg/kg/dobę stwierdzono zmniejszenie masy jąder i częstotliwości kopulacji. W badaniach na królikach stwierdzono zwiększoną częstość występowania wad sercowo-naczyniowych u płodów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), hypromeloza, talk, magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych informacji.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania zawierają 20, 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Inne szczególne informacje o produkcie

Brak.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Postępu 21B
02-676 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/2629

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 14.07.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TREŚCI CHARAKTERYSTYKI

21.06.2023 r.

Niniejszy produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w procedurze wzajemnego uznania. Kompetentną władzą jest Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.