Trexan Neo, Tabletki (2,5 mg)

Ulotka: Trexan Neo, Tabletki (2,5 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki
Trexan Neo, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki:
Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum) w postaci metotreksatu disodowego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 77,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Trexan Neo, 10 mg, tabletki:
Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum) w postaci metotreksatu disodowego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 311,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki:
Żółta, okrągła, niepowlekana, płaska tabletka z linią podziału i oznakowaniem „ORN 57” wytłoczonym po jednej stronie, o średnicy 6 mm. Linia podziału na tabletec ułatwia tylko jej przelamanie w celu łatwiejszego polknięcia, a nie podział na równe dawki.

Trexan Neo, 10 mg, tabletki:
Żółta, w kształcie kapsułki, niepowlekana, wypukła tabletka z oznakowaniem „ORN 59” wytłoczonym po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie, o długości 14 mm i szerokości 6 mm.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Działanie przeciwreumatyczne: czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.
• Działanie przeciwłuszczycowe: ciężka, oporna na leczenie i zaburzająca funkcjonowanie łuszczyca, która nie reaguje odpowiednio na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, PUVA i retinoidy, a także ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych.
• Działanie cytostatyczne: leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 3 lat i powyżej).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem.

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Trexan Neo (metotreksat):
W leczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lub ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów produkt leczniczy Trexan Neo (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Trexan Neo (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lub ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów metotreksat podawany jest tylko raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

U pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłuchowy), eliminacja metotreksatu jest zmniejszona. W przypadku tych pacjentów konieczna jest uważna obserwacja w celu wykrycia objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki lub w niektórych przypadkach przerwanie podawania metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Reumatoidalne zapalenie stawów

Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Dawkę można stopniowo dostosowywać w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nie należy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydzień. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Następnie należy ją zmniejszać do najniższej skutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tygodni.

Łuszczyca

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5 do 5,0 mg w celu wykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tygodnia wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkę tygodniową do 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Następnie należy ją zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie z odpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie od 4 do 8 tygodni.

Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią, a lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem, a następnie powtarzając je w trakcie trwania terapii, jak opisano w punkcie 4.4, w części „Zalecane badania i środki ostrożności”. Celem leczenia powinno być zmniejszenie dawki produktu leczniczego do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwie długich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać.

Działanie cytostatyczne

Dawkowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej

Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku 3 lat i powyżej, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokolami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m² powierzchni ciała (pc.) i zazwyczaj podawana jest raz w tygodniu.

Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo.

Dzieci i młodzież

Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnymi protokolami terapeutycznymi u dzieci.

Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta, a leczenie podtrzymujące jest leczeniem długotrwałym.

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje pacjentów

Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku
Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na obniżoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:
Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawka
≥ 60	100%
30–59	50%
< 30	Nie należy stosować metotreksatu

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:
Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadach, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłuchowy)
W przypadku pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni, okres półtrwania metotreksatu może być wydłużony czterokrotnie, zatem konieczne może być zmniejszenie dawki, a u niektórych pacjentów przerwanie leczenia za pomocą metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Informacja specjalna
W przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego z doustnej na pozajelitową, może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi terapii.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1
• Istotne zaburzenia czynności wątroby
• Choroba alkoholowa
• Istotne zaburzenia czynności nerek
• Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość
• Ciężkie ostre lub przewlekle zakażenia bądź zespół niedoboru odporności
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
• Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem.

Dodatkowo we wskazaniach nieonkologicznych

• Ciąża (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dawkowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów:

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów produkt leczniczy stosuje się wyłącznie raz na tydzień.

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien określić dzień przyjęcia na recepcie.

Lekarz przepisujący ten produkt leczniczy powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że metotreksat należy przyjmować tylko raz na tydzień.

Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania produktu leczniczego raz na tydzień.

Ostrzeżenia

Metotreksat musi być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD np. leflunomid) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym.

Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwację pacjenta. W trakcie leczenia należy odpowiednio monitorować pacjentów tak, aby możliwe było wykrycie potencjalnych skutków toksycznych lub działań niepożądanych i ich ocena z minimalnym opóźnieniem.

Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza narządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osób w zaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku związanym z leczeniem (włącznie z określeniem wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności) i zalecanych środkach ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania oraz o konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badań laboratoryjnych w regularnych odstępach).

Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nich metotreksat wyłącznie w małych dawkach (patrz punkt 4.2).

Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była – związana z zażywaniem alkoholu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Wpływ na płodność i reprodukcję

Płodność
Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończenia leczenia.

Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości
U ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego, należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozród, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6.

Zalecane badania i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu
Należy wykonać pełną morfologię krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i wirusowe zapalenie wątroby typu B i C.

Podczas leczenia
Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc; potem, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące.

Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.2).

• Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.
• Pełna morfologia krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leftunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi.
• Badania czynności wątroby – należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów sugerujących hepatotoksyczność. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono stałe lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, w innych nieinwazyjnych badaniach stopnia zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby.

U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminazy jest prawidłowa. Dlatego, oprócz badań laboratoryjnych czynności wątroby należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne w celu monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie u każdego pacjenta, mając na uwadze choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z wykonaniem biopsji. Czynniki ryzyka toksycznego działania na wątrobę obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążenia rodzinne w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.

W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy ściślej kontrolować aktywność enzymów wątrobowych.

Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego żadnego zwiększenia aktywności transaminaz.

• Należy monitorować czynność nerek, wykonując badania czynności nerek i badanie ogólne moczu. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy stosować metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach w przypadku, gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Co najmniej przez pierwsze 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu, kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynoszącą co najmniej 6,8).

• Ocena układu oddechowego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania objawów zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby wykonać badania czynności płuc. Objawy ze strony układu oddechowego (a zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub nieswoiste zapalenie płuc występujące w trakcie leczenia metotreksatem mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagać zaprzestania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zróżnicowany, u pacjentów z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat, zazwyczaj występuje gorączka, kaszel, duszność lub hipoksemia. Należy wykonać RTG klatki piersiowej, w celu wykluczenia zakażenia. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią, zgłaszane były wypadki zgonów. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub utrzymującej się duszności.

Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia w obrębie pęcherzyków płucnych podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

U pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego należy przerwać leczenie metotreksatem i wykonać gruntowne badania (w tym RTG klatki piersiowej), aby wykluczyć zakażenie i zmiany nowotworowe. W razie podejrzenia, że choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów i nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia metotreksatem.

Objawy ze strony układu oddechowego wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą pojawić się nagle w dowolnym momentcie w trakcie leczenia, nie zawsze są całkowicie odwracalne i obserwowano ich występowanie w przypadku przyjmowania wszystkich dawek (w tym także małych dawek wynoszących 7,5 mg na tydzień).

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc, wywołane zakażeniem Pneumocystis jiroveci, które może prowadzić do zgonu. U pacjentów z zaburzeniami odpechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia Pneumocystis jiroveci.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby.

Zaburzenie czynności nerek i pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzenia czynności nerek
Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

Jeśli istnieje możliwość zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) konieczne jest monitorowanie w krótszych odstępach czasu. Jest to szczególnie istotne w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzeń hematopoezy (patrz punkt 4.5).

Jeśli występują czynniki ryzyka, takie, jak zaburzenia czynności nerek, w tym łagodne zaburzenie czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu (patrz: monitorowanie czynności nerek).

Układ odpornościowy
Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek.

Chłoniaki złośliwe
U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi.

Wysięk opłuchowy lub wodobrzusze
U pacjentów z wysiękiem opłuchowym i wodobrzuszem należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.2).

Stany prowadzące do odwodnienia, takie, jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia objawów.

Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.

Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelita i zgon z powodu perforacji jelita. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu.

Suplementacja kwasu foliowego
Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może ograniczyć toksyczne działania metotreksatu, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B12, zwłaszcza u dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego może maskować niedobór witaminy B12.

Preparaty witaminowe
Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu z preparatami witaminowymi zawierającymi kwas foliowy lub jego pochodne, chyba że jest to wskazane w celu zmniejszenia toksyczności metotreksatu.

Dzieci
Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji.

Zawartość laktozy
Produkt leczniczy Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki zawiera 77,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) w jednej tabletce.
Produkt leczniczy Trexan Neo, 10 mg, tabletki zawiera 311,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) w jednej tabletce.
Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Metotreksat może wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować działania niepożądane podobne do działań niepożądanych metotreksatu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak salicylany, ibuprofen, indometacyna i ketoprofen, mogą zmniejszać klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy i toksyczności. Stosowanie NLPZ i metotreksatu w skojarzeniu może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności szpiku kostnego, w szczególności małopłytkowość i zaburzenia czynności przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i NLPZ, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Leki przeciwbakteryjne
Niektóre antybiotyki, takie jak penicyliny, tetracykliny, chloramfenikol i nieabsorbowalne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu z przewodu pokarmowego lub zwiększać jego stężenie w surowicy poprzez zmniejszenie klirensu nerkowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i antybiotyków.

Leki moczopędne
Leki moczopędne, takie jak furosemid i tiazydy, mogą zmniejszać klirens metotreksatu i zwiększać jego toksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków moczopędnych, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Leki wpływające na czynność nerek
Leki, które mogą wpływać na czynność nerek, takie jak cyklosporyna, takrolimus i aminoglikozydy, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez zmniejszenie jego klirensu nerkowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i tych leków.

Leki wpływające na metabolizm kwasu foliowego
Leki, takie jak trimetoprim, sulfametoksazol i sulfasalazyna, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez hamowanie metabolizmu kwasu foliowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i tych leków.

Leki hepatotoksyczne
Leki o działaniu hepatotoksycznym, takie jak izoniazyd, ryfampicyna i niektóre leki przeciwgrzybicze, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu wobec wątroby. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i tych leków.

Leki wpływające na układ krwiotwórczy
Leki, które mogą wpływać na układ krwiotwórczy, takie jak leflunomid, azatiopryna i merkaptopuryna, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu wobec szpiku kostnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i tych leków.

Leki białkowe
Metotreksat może wypierać z wiązania z białkami osocza inne leki, takie jak doustne leki przeciwzakrzepowe, sulfonamidy i pochodne sulfonylomocznika, co może prowadzić do zwiększenia ich stężenia wolnego i toksyczności. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i tych leków.

Leki żywieniowe i suplementy diety
Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu z preparatami witaminowymi zawierającymi kwas foliowy lub jego pochodne, chyba że jest to wskazane w celu zmniejszenia toksyczności metotreksatu.

Alkohol
Spożywanie alkoholu może zwiększać toksyczność metotreksatu wobec wątroby. Należy unikać spożywania alkoholu podczas leczenia metotreksatem.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Działanie teratogenne
Metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego, należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozród, utraty ciąży i wad wrodzonych.

Przed zastosowaniem metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

W przypadku kobiet leczonych metotreksatem z powodu chorób nowotworowych, należy rozważyć możliwość przerwania ciąży ze względu na ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może powodować działania niepożądane u dziecka. Nie należy stosować metotreksatu podczas karmienia piersią.

Płodność
Metotreksat może powodować zaburzenia płodności u mężczyzn i kobiet. U mężczyzn może powodować oligospermię, a u kobiet zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania. Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metotreksat może powodować zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, aż do momentu, gdy nie będą już odczuwać tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane metotreksatu są częste i mogą być ciężkie, a nawet śmiertelne. Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależą od dawki i czasu trwania leczenia.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość.
Często: pancytopenia, agranulocytoza.
Niezbyt często: aplazja szpiku, megaloblastoza.
Rzadko: hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia infekcyjne i pasożytnicze
Często: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci.
Niezbyt często: posocznica.
Rzadko: inne zakażenia oportunistyczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: jadłowstręt.
Często: hiperurykemia.

Zaburzenia psychiczne
Często: zmęczenie, osłabienie.
Niezbyt często: depresja.
Rzadko: zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy.
Często: zawroty głowy, senność.
Niezbyt często: neuropatia obwodowa.
Rzadko: drgawki, encefalopatia.

Zaburzenia oka
Niezbyt często: zaburzenia widzenia.
Rzadko: zapalenie spojówek.

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca
Rzadko: zapalenie osierdzia.

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: zakrzepica.
Rzadko: zatorowość.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: suchy kaszel, duszność.
Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc.
Rzadko: zwłóknienie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
Często: owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha.
Niezbyt często: zapalenie jelit, krwawienie z przewodu pokarmowego.
Rzadko: martwica jelit, perforacja jelita.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Często: zwłóknienie wątroby, marskość wątroby.
Niezbyt często: zapalenie wątroby.
Rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: wysypka, świąd.
Często: łysienie, pokrzywka.
Niezbyt często: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona.
Rzadko: rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Niezbyt często: niewydolność nerek.
Rzadko: śródmiąższowe zapalenie nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: zaburzenia miesiączkowania.
Niezbyt często: bezpłodność.
Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: gorączka.
Często: dreszcze.
Niezbyt często: reakcje w miejscu podania.

Uszkodzenia, zatrucia i powikłania proceduralne
Rzadko: martwica tkanek w miejscu podania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, należy przerwać leczenie metotreksatem i skontaktować się z lekarzem.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Objawy przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, krwawienie, zaburzenia czynności wątroby i nerek.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć leczenie wspomagające, w tym podanie kwasu folinowego (leukoworyny). Dawka kwasu folinowego powinna być równa lub większa od dawki metotreksatu i powinna być podana jak najszybciej, najlepiej w ciągu godziny od podania metotreksatu. W przypadku ciężkiego przedawkowania może być konieczna hemodializa.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści kwasu foliowego, kod ATC: L01BA01

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który hamuje reduktazę dihydrofolianową, prowadząc do zahamowania syntezy puryn i pirymidyn, a tym samym do hamowania syntezy DNA, RNA i białek. Działa cytotoksycznie na szybko dzielące się komórki, takie jak komórki nowotworowe, komórki szpiku kostnego, komórki nabłonkowe i limfocyty.

W małych dawkach metotreksat wykazuje działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, które jest wykorzystywane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Metotreksat jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Biodostępność wynosi około 60%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach. Metotreksat wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm zachodzi w wątrobie. Wydalany jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Okres półtrwania wynosi około 3-10 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby okres półtrwania może być wydłużony.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Metotreksat wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i kancerogenne w badaniach na zwierzętach. Działa toksycznie na narządy rozrodcze i może powodować bezpłodność.

6. DANE FARMAACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki:
Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, powidon, magnezu stearynian.

Trexan Neo, 10 mg, tabletki:
Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, powidon, magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki pakowane w blistry z folii PVC/Al. Opakowania zawierają 10, 20, 30, 50, 60 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być wprowadzone do obrotu.

6.6 Instrukcja stosowania i postępowania

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. W przypadku tabletek z linią podziału, tabletkę można podzielić na równe dawki, jeżeli jest to konieczne.
Należy przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących dawkowania.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki: EU/1/13/863/001-006
Trexan Neo, 10 mg, tabletki: EU/1/13/863/007-012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 16.05.2014
Data ostatniego przedłużenia: 16.05.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA TREŚCI

16.05.2019

11. KLASYFIKACJA W CELU WYSTAWIANIA RECEPT

Produkt leczniczy wydawany na receptę.