Ezehron Duo, Tabletki (30 mg + 10 mg)

Ulotka: Ezehron Duo, Tabletki (30 mg + 10 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ezehron Duo, 15 mg + 10 mg, tabletki
Ezehron Duo, 30 mg + 10 mg, tabletki
Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ezehron Duo 15 mg + 10 mg: każda tabletka zawiera 15,60 mg rozuwastatyny wapnia (co odpowiada 15 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Ezehron Duo 30 mg + 10 mg: każda tabletka zawiera 31,20 mg rozuwastatyny wapnia (co odpowiada 30 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Ezehron Duo 40 mg + 10 mg: każda tabletka zawiera 41,60 mg rozuwastatyny wapnia (co odpowiada 40 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ezehron Duo 15 mg + 10 mg: każda tabletka zawiera 104,74 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 99,5 mg laktozy).

Ezehron Duo 30 mg + 10 mg: każda tabletka zawiera 140,47 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 133,5 mg laktozy).

Ezehron Duo 40 mg + 10 mg: każda tabletka zawiera 164,30 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 156,1 mg laktozy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Ezehron Duo 15 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, sześciokątna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 9 x 8 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E3”.

Ezehron Duo 30 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o kształcie prostokąta, o wymiarach 12 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „X”.

Ezehron Duo 40 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, eliptyczna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 13 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E6”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna
Produkt leczniczy Ezehron Duo, jako uzupełnienie diety, jest wskazany do leczenia substytucyjnego u dorosłych, u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest wskazane w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1), jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak dawki zawarte w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Produkt leczniczy Ezehron Duo jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów, u których hipercholesterolemia jest odpowiednio kontrolowana za pomocą oddzielnie podawanych preparatów jednoskładnikowych w takich samych dawkach, jak zalecane leczenie skojarzone.
Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i kontynuować tę dietę podczas leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo.

Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Produkt leczniczy Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo. Produkty lecznicze Ezehron Duo w tabletkach o mocy 15 mg + 10 mg, 30 mg +10 mg nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatymy w dawce 40 mg.

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować albo ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności połączenia rozuwastatymy i ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku
U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) zalecana początkowa dawka rozuwastatymy wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie rozuwastatymy w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 do 6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowaną (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktów w skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.4 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3) jest przeciwwskazane.

Rasa
U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecana początkową dawką rozuwastatyny jest 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Polimorfizmy genetyczne
Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których stwierdzono występowanie takich specyficznych rodzajów polimorfizmów, zaleca się mniejszą dawkę dobową produktu Ezehron Duo.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii
Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Jednocześnie stosowana terapia
Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko wystąpienia miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy produkt leczniczy Ezehron Duo jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu ze względu na interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym skojarzenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; (patrz punkty 4.4 i 4.5).
O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, a w razie potrzeby czasowe przerwanie leczenia produktem Ezehron Duo. W sytuacjach, w których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych i produktu Ezehron Duo, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z równoczesnym leczeniem i dostosowanie dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posilkiem lub niezależnie od posiłków.
Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

• U pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).
• U pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotność górnej granicy normy (GGN)
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
• U pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4).
• U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5)
• U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
• Niedoczynność tarczycy.
• Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
• Nadużywanie alkoholu.
• Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu.
• Pacjenci pochodzący z Azji.
• Jednoczesne stosowanie fibratów.
  Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie skórne działania niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcje na lek z cozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku pacjentom należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Ezehron Duo, nie wolno wznawiać leczenia rozuwastatyną u tego pacjenta w żadnym momencie.

Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami > 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMGCoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny, po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po podaniu dawki 40 mg.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jednak rabdomiolizę zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.
W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i wszystkich tych innych leków, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem Ezehron Duo należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, które mogą zakłócić interpretację wyniku. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony na początku badania (> 5× GGN), należy przeprowadzić test potwierdzający w ciągu 5 – 7 dni. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli powtórne badanie potwierdzi wyjściową CK > 5× GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy.
Do takich czynników należą:

• zaburzenia czynności nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMGCoA lub leków z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• wiek > 70 lat,
• sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2),
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.

W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5× GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK wynosi ≤ 5× GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwarstatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione.
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwarstatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

W niewielu przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej miastenie lub miastenie oczną (patrz punkt 4.8). Stosowanie leku Ezehron Duo należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwarstatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym oraz azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwarstatyny i gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwarstatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwarstatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produkt leczniczy Ezehron Duo nie może być podawany jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym.
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statyną (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statynami można wznowić siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwale stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego podawania leku Ezehron Duo i kwasu fusydowego należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie dla każdego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować leku Ezehron Duo, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę wątroby w wywiadzie.

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących czetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3× GGN).
Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3× GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na czetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, gdzie w większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
Ocenę czynności nerek należy rozważyć podczas rutynowej obserwacji pacjentów leczonych dawką rozuwastatyny 40 mg.

Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię, wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego powodu przepywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m[2], podwyższone stężenie tróiglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie otrzymującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 5,6 – 6,9 mmol/l.

Śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów za pomocą leku Ezehron Duo u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny zostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Fibraty
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek Ezehron Duo i fenofibrat wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe
W przypadku dodania Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna
Patrz punkty 4.3 i 4.5.

Rasa
Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z rozuwastatyną u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się ich stosowania w tej grupie wiekowej.

Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera lakiozę jednowodną i sód
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane połączenia
Cyklosporyna
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze względu na rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensen krcatyniny >50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych ochotników. W badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie ezetymibu (20 mg raz na dobę przez 8 dni) i cyklosporyny (100 mg raz na dobę przez 4 dni w dniach 5 – 8 leczenia ezetymibem) spowodowało średnio 15-krotne zwiększenie AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z ezetymibem stosowanym samodzielnie. W badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę przez 10 dni) i cyklosporyny (jednorazowa dawka 100 mg w dniu 7) spowodowało średnio 3,4-krotne zwiększenie AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z ezetymibem stosowanym samodzielnie.

Sofosbuwir/velpataswir/voxilaprewir
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z sofosbuwirem w skojarzeniu z welpataswirem i woksylaprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Połączenia niezalecane
Fibraty
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo z fibratami nie jest zalecane, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z mięśniami, w tym rabdomiolizy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
W badaniu przeprowadzonym u 32 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) i gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę) zwiększyło średnią AUC ezetymibu całkowitego 1,7 raza i średnią AUC ezetymibu-fenolu całkowitego 1,9 raza. Zwiększenie AUC ezetymibu całkowitego przy jednoczesnym stosowaniu z innymi fibratami nie zostało zbadane, ale może być większe. Nie określono wpływu gemfibrozylu na farmakokinetykę rozuwastatyny. Jednakże, w badaniu przeprowadzonym u 16 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (80 mg) i fenofibratu (67 mg trzy razy na dobę) przez 7 dni spowodowało zwiększenie AUC rozuwastatyny o 2,2 raza i Cmax o 2,3 raza (patrz Tabela 1).

Kwas fusydowy
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo z kwasem fusydowym nie jest zalecane, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z mięśniami, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Połączenia wymagające ostrożności
Inhibitory proteazy
Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały znaczący wpływ inhibitorów proteazy na ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (20 mg) i skojarzenia dwóch inhibitorów proteazy (400 mg lopinawiru + 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 5 dni) spowodowało zwiększenie średniej AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 2 razy i o 4,6 raza (patrz Tabela 1).
W innym badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (10 mg) i skojarzenia inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru + 100 mg rytonawiru raz na dobę przez 5 dni) spowodowało zwiększenie średniej AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 1,5 raza i o 2,4 raza (patrz Tabela 1).
W innym badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (10 mg) i skojarzenia inhibitorów proteazy (400 mg fosamprenawiru + 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 5 dni) spowodowało zmniejszenie średniej AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 10% i 30% (patrz Tabela 1).
W innym badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (10 mg) i skojarzenia inhibitorów proteazy (400 mg tipranawiru + 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 5 dni) spowodowało zwiększenie średniej AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 2,2 raza i o 4,4 raza (patrz Tabela 1).
Wyniki tych badań sugerują, że interakcje farmakokinetyczne między rozuwastatyną a inhibitorami proteazy są zmienne i zależą od kombinacji stosowanych leków.
W związku z tym, jeśli produkt Ezehron Duo jest podawany jednocześnie z inhibitorami proteazy, w szczególności skojarzeniami zawierającymi typranawir plus rytonawir, atazanawir plus rytonawir, lopinawir plus rytonawir lub simeprewir, należy rozważyć zmniejszenie dawki rozuwastatyny. W przypadku stosowania z simeprewirem zaleca się maksymalną dawkę rozuwastatyny 10 mg. Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem i monitorować pacjentów pod kątem objawów ze strony mięśni (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Gemfibrozyl
Patrz połączenia niezalecane.

Erytromycyna
Erytromycyna jest inhibitorem zarówno cytochromu P450 3A4, jak i transportu glikoproteiny P. W badaniu przeprowadzonym u 10 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (80 mg) i erytromycyny (500 mg cztery razy na dobę przez 7 dni) spowodowało zwiększenie AUC rozuwastatyny o 1,3 raza i Cmax rozuwastatyny o 1,6 raza (patrz Tabela 1).

Fenofibrat
Patrz połączenia niezalecane.

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego
Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z lekiem zobojętniającym zawierającym wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu spowodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Zmniejszenie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający podano 2 godziny po rozuwastatynie. Nie wiadomo, czy zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu zmniejsza jej skuteczność. Leki zobojętniające należy przyjmować co najmniej 2 godziny po podaniu produktu Ezehron Duo.

Leki przeciwzakrzepowe
W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i warfarynę nie obserwowano istotnego działania na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Jednak po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i ezetymib. W przypadku dodania produktu Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR.

Kolestypol
Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) i kolestypolu (10 g dwa razy na dobę) spowodowało zmniejszenie średniej AUC ezetymibu całkowitego o około 55%. Dodatkowy wpływ zmniejszenia stężenia lipidów może być ograniczony przez to oddziaływanie.

Cyklosporyna
Patrz przeciwwskazane połączenia.

Glitazony (tiazolidynodiony)
W badaniu farmakokinetycznym nie wykazano istotnej interakcji między rozuwastatyną a glitazonami.

Digoksyna
W badaniu farmakokinetycznym nie wykazano istotnej interakcji między rozuwastatyną a digoksyną.

Leki stosowane w leczeniu cukrzycy (np. metformina, glibenklamid)
W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano istotnej interakcji między rozuwastatyną a tymi lekami.

Fenylobutazon
W badaniu farmakokinetycznym nie wykazano istotnej interakcji między rozuwastatyną a fenylobutazonem.

Leki wpływające na transport przez OATP1B1 lub BCRP
Rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych OATP1B1 i BCRP. Jednoczesne podawanie leków, które są inhibitorami białka transportowego OATP1B1 lub BCRP, może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Inne
W badaniach interakcji nie wykazano istotnych interakcji między rozuwastatyną a itrakonazolem, cytydyną, omeprazolem, terfenadyną, kwasem walproinowym, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (noretysteron i etynyloestradiol) i teofiliną.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego podawania różnych leków na farmakokinetykę rozuwastatyny (zmiany w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną)

Jednocześnie stosowany lek i schemat dawkowania	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana w AUC rozuwastatyny	Zmiana w Cmax rozuwastatyny
Cyklosporyna – ustalona dawka 75 mg – 200 mg dwa razy na dobę	10 mg raz na dobę przez 10 dni	Zwiększenie 7,1 raza*	Zwiększenie 11 razy*
Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę przez 7 dni	80 mg pojedyncza dawka	Zwiększenie 2,2 raza*	Zwiększenie 2,3 raza*
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę przez 7 dni	80 mg pojedyncza dawka	Zwiększenie 1,9 raza*	Zwiększenie 2,2 raza*
Rytonawir + atazanawir 300 mg/100 mg raz na dobę przez 5 dni	10 mg pojedyncza dawka	Zwiększenie 1,5 raza*	Zwiększenie 2,4 raza*
Rytonawir + lopinawir 400 mg/100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni	20 mg pojedyncza dawka	Zwiększenie 2,1 raza*	Zwiększenie 4,6 raza*
Rytonawir + fosamprenawir 400 mg/100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni	10 mg pojedyncza dawka	Zmniejszenie o 10%	Zmniejszenie o 30%
Rytonawir + typranawir 500 mg/200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni	10 mg pojedyncza dawka	Zwiększenie 2,2 raza*	Zwiększenie 4,4 raza*
Erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę przez 7 dni	80 mg pojedyncza dawka	Zwiększenie 1,3 raza*	Zwiększenie 1,6 raza*
Silymaryna 140 mg trzy razy na dobę przez 5 dni	10 mg pojedyncza dawka	Zmniejszenie o 5%	Zmniejszenie o 4%

*Badanie przeprowadzono z zastosowaniem rozuwastatyny w dawce 80 mg, ale z wyjątkiem badania z cyklosporyną, w którym zastosowano dawkę 10 mg rozuwastatyny.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Produkt Ezehron Duo jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny i ezetymibu u kobiet w ciąży nie zostało ustalone.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania rozuwastatyny u kobiet w ciąży. Nieliczne przypadki narażenia na rozuwastatynę w czasie ciąży są niewystarczające, aby umożliwić ocenę bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w ciąży. W badaniach na zwierzętach rozuwastatyna wywoływała toksyczność dla rozrodczości (patrz punkt 5.3).
W badaniach na zwierzętach ezetymib wykazał działanie embriotoksyczne. Nie ma danych dotyczących stosowania ezetymibu u kobiet w ciąży. Ezetymib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.
Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do zajścia w ciążę, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rozuwastatyna i ezetymib są wydzielane do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że rozuwastatyna i (lub) jej metabolity są wydzielane do mleka. Dostępne dane farmakologiczne i toksykologiczne dotyczące ezetymibu u zwierząt wskazują na wydzielanie ezetymibu i (lub) jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Produkt Ezehron Duo jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Ezehron Duo na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu rozuwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu ezetymibu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent prowadzi pojazdy lub obsługuje maszyny.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem rozuwastatyny w monoterapii były na ogół łagodne i przemijające. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych i przerw leczenia z powodu działań niepożądanych była niska.
W badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość występowania działań niepożądanych była podobna jak w grupie placebo.
W badaniach klinicznych z zastosowaniem rozuwastatyny i ezetymibu w skojarzeniu profil bezpieczeństwa był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa monoterapii statynami.
Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem rozuwastatyny, ezetymibu lub leku Ezehron Duo, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Ezehron Duo.

Poniższe działania niepożądane zgłaszane w trakcie leczenia produktem Ezehron Duo podano według klasy układu narządów i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: małopłytkowość.
Częstość nieznana: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zwiększenie stężenia glukozy we krwi*.

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: bezsenność.
Częstość nieznana: depresja, zaburzenia snu (w tym koszmary senne).

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy.
Niezbyt często: parestezje.
Bardzo rzadko: utrata pamięci.
Częstość nieznana: polineuropatia obwodowa.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Częstość nieznana: kaszel, duszność, w tym śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zaparcia, nudności, ból brzucha.
Niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej.
Bardzo rzadko: biegunka.
Częstość nieznana: niestrawność.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.
Rzadko: żółtaczka, zapalenie wątroby.
Bardzo rzadko: śmiertelne i nieśmiertelne przypadki niewydolności wątroby.
Częstość nieznana: kamica pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.4), zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: świąd, wysypka, pokrzywka.
Rzadko: wypadanie włosów.
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.
Częstość nieznana: reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), wysypka grudkowa.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból mięśni, ból pleców, ból stawów.
Niezbyt często: sztywność mięśni.
Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza.
Bardzo rzadko: artralgia, osłabienie mięśni.
Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4), miastenia, miastenia oczna (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: białkomocz.
Częstość nieznana: krwiomocz.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie.
Niezbyt często: obrzęk obwodowy.

Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST), zwiększenie stężenia bilirubiny.
Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi.
Bardzo rzadko: zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi.
Częstość nieznana: zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej we krwi, zwiększenie aktywności lipazy trzustkowej we krwi.

*Wyniki badań klinicznych i danych obserwacyjnych wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy, a u niektórych pacjentów z grupy ryzyka mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.4).

Opis wybranych działań niepożądanych
Rabdomioliza
Rabdomioliza z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, występowała bardzo rzadko podczas leczenia wszystkimi statynami, w tym rozuwastatyną. Rabdomiolizę zgłaszano również bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT i/lub AST) do wartości >3× GGN obserwowano u niewielkiego odsetka pacjentów leczonych rozuwastatyną w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem. Zwiększenia te były na ogół bezobjawowe, przemijające i nie prowadziły do przerwania leczenia. W badaniach klinicznych częstość występowania utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (>3× GGN w dwóch kolejnych pomiarach) wynosiła 0,1% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 5 mg – 40 mg. Częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy była większa u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg (0,5%).
W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3× GGN) (patrz punkt 4.4).

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości >10× GGN obserwowano u niewielkiego odsetka pacjentów leczonych rozuwastatyną w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem. Częstość występowania zwiększenia aktywności CK do wartości >10× GGN była większa u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg (0,5%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, kod ATC: C10BA05.

Mechanizm działania
Produkt Ezehron Duo jest lekiem złożonym, zawierającym rozuwastatynę i ezetymib. Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, a ezetymib inhibitorem wchłaniania cholesterolu w jelicie. Działanie obu składników jest uzupełniające, co skutkuje większym zmniejszeniem stężenia cholesterolu niż w przypadku każdego składnika stosowanego osobno.

Działanie farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych wykazano, że skojarzenie rozuwastatyny i ezetymibu powoduje dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z monoterapią każdym ze składników.
W badaniu z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią skojarzenie rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibu (10 mg) powodowało średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 59%, podczas gdy monoterapia rozuwastatyną (10 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała zmniejszenie odpowiednio o 46% i 19%. Skojarzenie rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibu (10 mg) powodowało średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63%, podczas gdy monoterapia rozuwastatyną (20 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała zmniejszenie odpowiednio o 52% i 19%. Skojarzenie rozuwastatyny (40 mg) i ezetymibu (10 mg) powodowało średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 69%, podczas gdy monoterapia rozuwastatyną (40 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała zmniejszenie odpowiednio o 58% i 19%.
Skojarzenie rozuwastatyny i ezetymibu powodowało również większe zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i apolipoproteiny B oraz większe zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z monoterapią każdym ze składników.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
Korzyści ze stosowania rozuwastatyny w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym wykazano w badaniu JUPITER, w którym uczestniczyli mężczyźni w wieku ≥50 lat i kobiety w wieku ≥60 lat z prawidłowym stężeniem cholesterolu LDL (<3,4 mmol/l) i zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (≥2 mg/l). W badaniu tym rozuwastatyna w dawce 20 mg zmniejszyła o 44% względne ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, będącego złożeniem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 0,56; 95% CI: 0,46 – 0,69; p<0,001).
Korzyści ze stosowania ezetymibu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym wykazano w badaniu IMPROVE-IT, w którym uczestniczyli pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym. W badaniu tym dodanie ezetymibu do simwastatyny zmniejszyło o 6,4% względne ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, będącego złożeniem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego (zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, rewaskularyzacji wieńcowej wykonanej co najmniej 30 dni po randomizacji) lub udaru niedokrwiennego mózgu (współczynnik ryzyka 0,936; 95% CI: 0,89 – 0,99; p=0,016).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Rozuwastatyna
Rozuwastatyna jest słabo rozpuszczalna w wodzie i ma niską biodostępność absolutną (około 20%). Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 3 – 5 godzinach od podania. Przyjmowanie z posiłkiem spowalnia wchłanianie, ale nie wpływa na biodostępność. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90%. Jest substratem dla białka transportowego OATP1B1 i BCRP. Metabolizowana jest głównie w wątrobie, a głównym metabolitem jest kwas rozuwastatynowy, który ma około 50% aktywności farmakologicznej rozuwastatyny. Okres półtrwania wynosi około 19 godzin. Wydalana jest głównie z kałem (90%) i w niewielkim stopniu z moczem (10%).

Ezetymib
Ezetymib jest szybko wchłaniany i ulega ekstensywnej glukuronidacji w jelicie i wątrobie. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 4 – 12 godzinach od podania. Biodostępność absolutna nie została określona. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie. Ezetymib i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w >90%. Okres półtrwania wynosi około 22 godzin. Wydalany jest głównie z kałem (78%) i w niewielkim stopniu z moczem (11%).

Interakcje farmakokinetyczne
Patrz punkt 4.5.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi, opartego na konwencjonalnych badaniach toksyczności dawki powtarzanej, genotoksyczności i rakotwórczości.
W badaniach na zwierzętach rozuwastatyna wywoływała toksyczność dla rozrodczości, w tym zmniejszenie liczby ciałek żółtych, implantacji i żywych płodów. W badaniach na zwierzętach ezetymib wykazywał działanie embriotoksyczne.
W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu rozuwastatyny i ezetymibu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancjami pomocniczymi są: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, butylohydroksyanizol (E 320).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania zawierają 28, 30, 50, 84, 90 lub 98 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania

Brak szczególnych instrukcji.

7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nazwa i adres posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Numery pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszej autoryzacji / odnowienia.

10. DATA AKTUALIZACJI CHARAKTERYSTYKI

Data ostatniej aktualizacji.