Rosulip Plus, Kapsułki twarde (10 mg + 10 mg)

Ulotka: Rosulip Plus, Kapsułki twarde (10 mg + 10 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde
Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde
Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze białym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; i jedną białą lub prawie białą, okrągłą, dwuwypukłą tabletką leku Rosuvastatin 5 mg z oznaczeniem „5” po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 10 mg z oznaczeniem []0[0] po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze karmelowym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 20 mg z oznaczeniem []0[0] po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna:
Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowonaczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktkach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym.

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus.

Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.
Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus. Produkty lecznicze Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, 10 mg +10 mg i 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde, nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg.

Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego
Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek.

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreaty­niny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozu­wastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.
Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.
Stosowanie rozu­wastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa
U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozu­wastaty­nę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozu­wastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Polimorfizmy genetyczne
Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozu­wastaty­nę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa produktu leczniczego Rosulip Plus.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii
Zalecana początkowa dawka rozu­wastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Jednocześnie stosowana terapia
Rozu­wastaty­na jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiołizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozu­wastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i(lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozu­wastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posilkiem lub niezależnie od posiłku.
Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany:

• u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatyne, ezetymiło) lub na którakolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy.
• w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży.
• u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min).
• u pacjentów z miopatłą.
• u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5).
• u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę.

(Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eczynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Rosulip Plus, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenie de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię, i rzadko rabdomiolizę.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.
Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

Myasthenia gravis, miastenia oczna
W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Oznaczanie kinazy kreatynowej
Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (ang. creatine kinase; CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników.
Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (> 5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku.

Przed leczeniem
Produkt leczniczy Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• upośledzenie czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
• toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie
• nadużywanie alkoholu
• wiek > 70 lat
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2)
• jednoczesne przyjmowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (> 5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

W czasie leczenia
Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (> 5 × górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤ 5 ×górna granica normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych.
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną.
W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Rosulip Plus i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosulip Plus z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej.

Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe).

Kwas fusydowy
Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.

Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Rosulip Plus w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Wpływ na wątrobę
W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących cz­c­ty­mib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy ponad górną granicę normy).
Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową.
Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na e­zet­ymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano bialkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).

Rasa
Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory proteazy
Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosulip Plus u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego Rosulip Plus nie będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc
Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać.

Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Fibraty
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymiou podawanego jednocześnie z fibratami.
Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe
Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna
Patrz punkt 4.3 i 4.5.

Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.

Choroba wątroby i alkohol
Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Rosulip Plus zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsulkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania
Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki, mających klirens kreatyniny > 50 mL/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n=17).

Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus z sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania
Gemfibrozyl
Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i gemfibrozylu zwiększa wartość AUC rozuwastatyny 2 razy i Cmax rozuwastatyny 1,9 razy. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę ezetymibu nie był badany. Jednakże jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg) i gemfibrozylu (600 mg 2 razy na dobę) zwiększało średnią wartość AUC całkowitego ezetymibu 1,7 razy i średnią wartość Cmax całkowitego ezetymibu 1,9 razy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z gemfibrozylem (patrz punkt 4.4).

Inne fibraty
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus z innymi fibratami zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (40 mg) i fenofibratu (67 mg 3 razy na dobę) przez 7 dni powodowało nieznaczne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę (AUC i Cmax zwiększyły się 1,2 razy).

W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (80 mg) i fenofibratu (200 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało nieznaczne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę (AUC i Cmax zwiększyły się 1,3 i 1,2 razy).
Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg) i fenofibratu (200 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało nieznaczne zwiększenie ekspozycji na ezetymib (AUC zwiększyła się 1,1 razy i Cmax zwiększyła się 1,7 razy).
W badaniu klinicznym (badanie DIAL) jednoczesne stosowanie ezetymibu i fenofibratu nie zwiększało częstości występowania nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby w porównaniu z samym fenofibratem.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z innymi fibratami. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus.

Interakcje wymagające dostosowania dawki produktu leczniczego Rosulip Plus
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z lekami zwiększającymi stężenie rozuwastatyny w osoczu, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najniższej zalecanej dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.2).

Inhibitory transportera OATP1B1, BCRP i/lub białka wiążącego aniony organiczne 2 (OAT2)
Rozuwastatyna jest substratem transportera OATP1B1, BCRP i OAT2. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z lekami, które są inhibitorami transportera OATP1B1, BCRP i/lub OAT2 może prowadzić do zwiększonego stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.
W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z lekami, które są inhibitorami OATP1B1, BCRP i/lub OAT2, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najniższej zalecanej dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.2).

Lopinawir z rytonawirem
U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (20 mg) i kombinacji lopinawiru z rytonawirem (400 mg/100 mg 2 razy na dobę) powodowało zwiększenie stężenia rozuwastatyny w stanie stacjonarnym (AUC(0-24) i Cmax odpowiednio 2,3 i 4,8 razy). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z lopinawirem z rytonawirem, chyba że dawka produktu leczniczego Rosulip Plus zostanie zmniejszona do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Atazanawir z rytonawirem
U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (10 mg) i kombinacji atazanawiru z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie stężenia rozuwastatyny w stanie stacjonarnym (AUC(0-24) i Cmax odpowiednio 3,1 i 7 razy). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z atazanawirem z rytonawirem, chyba że dawka produktu leczniczego Rosulip Plus zostanie zmniejszona do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Inne inhibitory proteazy
U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rozuwastatyny (20 mg) i kombinacji tipranawiru z rytonawirem (500 mg/200 mg 2 razy na dobę) powodowało zwiększenie stężenia rozuwastatyny w stanie stacjonarnym (AUC(0-12) i Cmax odpowiednio 2,2 i 4,4 razy). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z tipranawirem z rytonawirem, chyba że dawka produktu leczniczego Rosulip Plus zostanie zmniejszona do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z innymi inhibitorami proteazy, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najniższej zalecanej dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.2).

Erytromycyna
Jednoczesne podawanie rozuwastatyny (40 mg) i erytromycyny (500 mg 4 razy na dobę) powodowało zmniejszenie AUC(0-t) rozuwastatyny o 20% i zwiększenie Cmax rozuwastatyny o 30%. Te niewielkie zmiany są uważane za nieistotne klinicznie.

Itrakonazol
Itrakonazol (200 mg raz na dobę przez 5 dni) powodował zwiększenie AUC(0-24) i Cmax rozuwastatyny (40 mg pojedyncza dawka) odpowiednio o 28% i 36% u zdrowych ochotników. Te zmiany są uważane za nieistotne klinicznie.

Fibraty
Patrz punkt „Nie zaleca się stosowania” powyżej.

Niagyna
W badaniu klinicznym nie wykazano istotnych klinicznie interakcji między niacyną a rozuwastatyną.

Fenylobutazon
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus z fenylobutazonem może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z fenylobutazonem, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najniższej zalecanej dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.2).

Kwas fusydowy
Patrz punkt 4.4.

Leki przeciwzakrzepowe
W badaniu klinicznym u zdrowych ochotników rozuwastatyna (40 mg) podawana jednocześnie z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (warfaryna 25 mg) powodowała klinicznie nieistotne zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR) o 0,07. Jednakże po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i rozuwastatynę. W przypadku dodania produktu leczniczego Rosulip Plus do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus i w początkowym okresie leczenia.

Kolestypol
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus i kolestypolu powoduje zmniejszenie średniej AUC całkowitego ezetymibu o około 55%. Dodatkowy wpływ zmniejszenia stężenia lipidów może być ograniczony przez to oddziaływanie.

Cyklosporyna
Patrz punkt „Przeciwwskazania” powyżej.

Inhibitory glikoproteiny P
Ezetymib jest substratem glikoproteiny P. Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami glikoproteiny P może zwiększać dostępność ezetymibu.
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie cyklosporyny (w stabilnej dawce od 75 mg do 150 mg 2 razy na dobę) zwiększało średnią AUC całkowitego ezetymibu 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych ochotników otrzymujących sam ezetymib. W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki i z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 50 mL/min) będących na stałej dawce cyklosporyny, średnia wartość Cmax i AUC całkowitego ezetymibu były odpowiednio 12 razy i 3,7 razy większe niż wartości historyczne dla zdrowych ochotników otrzymujących sam ezetymib. Patrz punkt „Przeciwwskazania” powyżej.
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ezetymibu (20 mg) i amiodaronu (pojedyncza dawka 600 mg) powodowało nieznaczne zwiększenie ekspozycji na ezetymib (AUC zwiększyła się 1,5 razy).

Cholestyramina
Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejsza średnią AUC całkowitego ezetymibu o około 55%. Dodatkowy wpływ zmniejszenia stężenia lipidów może być ograniczony przez to oddziaływanie.

Fibraty
Patrz punkt „Nie zaleca się stosowania” powyżej.

Glukokortykosteroidy
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus z glukokortykosteroidami może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus z glukokortykosteroidami, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najniższej zalecanej dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.2).

Interakcje, dla których nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Rosulip Plus
W badaniach klinicznych rozuwastatyna była podawana jednocześnie z lekami zobojętniającymi, inhibitory pompy protonowej, blokerami receptora angiotensyny II, blokerami kanału wapniowego, inhibitorami konwertazy angiotensyny, beta-adrenolitykami, nitratami, diuretykami, lekami przeciwpłytkowymi i lekami zastępczymi stosowanymi w cukrzycy (takimi jak biguanidy, sulfonylomoczniki, inhibitory alfa-glukozydazy i tiazolidinediony) bez klinicznie istotnych interakcji.

W badaniu klinicznym nie wykazano istotnych klinicznie interakcji między niacyną a rozuwastatyną.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus z digoksyną nie powodowało istotnych zmian stężenia digoksyny w osoczu u zdrowych ochotników.

W badaniu klinicznym nie wykazano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a fluoksetyną (inhibitor izoenzymu CYP3A4 i CYP2C9).

W badaniu klinicznym nie wykazano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a cytonazolem (inhibitor izoenzymu CYP3A4).

W badaniu klinicznym nie wykazano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a werapamilem (inhibitor izoenzymu CYP3A4).

W badaniu klinicznym nie wykazano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a midazolamem (substrat izoenzymu CYP3A4).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).
Bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny i ezetymibu w czasie ciąży nie zostało ustalone.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus u kobiet w ciąży.
W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem rozuwastatyny wykazano śmiertelność wśród potomstwa i wady rozwojowe przy dawkach wywołujących toksyczność u matki. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu wykazano wady rozwojowe w dawkach powodujących toksyczność u matki.
W związku z tym produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u kobiet w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży, ani u kobiet karmiących piersią.
Jeśli w czasie leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus dojdzie do zajścia w ciążę, leczenie należy natychmiast przerwać.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.
Produkt leczniczy Rosulip Plus nie jest wskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że takie kobiety stosują odpowiednie metody zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rozuwastatyna i ezetymib są wydzielane do mleka kobiecego. Dane dostępne dla rozuwastatyny i ezetymibu wskazują, że substancje te mogą przenikać do mleka kobiecego. Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Rosulip Plus na płodność u ludzi.
W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu rozuwastatyny na płodność samców i samic. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu ezetymibu na płodność samców i samic.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Jednak podczas leczenia należy wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Rosulip Plus, które mogą wystąpić podczas leczenia. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy krwi (transaminaz) (ALT, AST)
Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi; żółtaczka; zapalenie wątroby

Zaburzenia psychiczne
Rzadko: depresja
Bardzo rzadko: zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy; zawroty głowy
Bardzo rzadko: utrata pamięci; neuropatia obwodowa

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zaparcie; nudności; ból brzucha
Bardzo rzadko: biegunka; zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko: kamica pęcherzyka żółciowego; zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: wysypka, pokrzywka; świąd
Bardzo rzadko: wypadanie włosów; rumień wielopostaciowy; zespół Stevensa-Johnsona; toksyczna nekroliza naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle mięśni
Niezbyt często: miopatia (w tym zapalenie mięśni)
Rzadko: rabdomioliza
Bardzo rzadko: bóle stawów; immunozależna miopatia martwicza; ból pleców
Częstość nieznana: bóle szyi; skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo rzadko: krwiomocz; białkomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie
Bardzo rzadko: obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Niezbyt często: białkomierz
Bardzo rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Częstość nieznana: miastenia; miastenia oczna

Opis wybranych działań niepożądanych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy krwi (transaminaz) (ALT, AST)
W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ALT i/lub AST) wynosiła 1,1% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 5-40 mg. W większości przypadków zwiększenie aktywności było niewielkie, bezobjawowe i przemijające.
W badaniach klinicznych częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ALT i/lub AST) wynosiła 2,7% u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii i 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ALT i/lub AST) wynosiła 2,7% u pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu ze statyną i 1,6% u pacjentów otrzymujących samą statynę.

Białkomocz
Bialkomocz wykrywany testem paskowym zaobserwowano u < 1% pacjentów na początku leczenia rozuwastatyną w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 40 mg. Bialkomocz jest najczęściej przemijający i nie wskazuje na ostre lub postępujące uszkodzenie nerek. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował w trakcie trwania leczenia lub po jego zakończeniu. Nie stwierdzono związku przyczynowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym uszkodzeniem nerek.

Miopatia i rabdomioliza
W badaniach klinicznych częstość występowania miopatii (zdefiniowanej jako bóle mięśni z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej > 10 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,2% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg i 0,1% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg. Częstość występowania rabdomiolizy (zdefiniowanej jako miopatia z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej > 40 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,1% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg i 0,1% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg.
W badaniach klinicznych częstość występowania miopatii (zdefiniowanej jako bóle mięśni z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej > 10 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,1% u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii i 0,4% u pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu ze statyną. Częstość występowania rabdomiolizy (zdefiniowanej jako miopatia z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej > 40 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,1% u pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu ze statyną.

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi
W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększenie stężenia glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę. Częstość występowania zwiększenia stężenia glukozy we krwi wynosiła 2,8% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg i 4,2% u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów, preparaty złożone zawierające inhibitor reduktazy HMG-CoA i inne leki obniżające stężenie lipidów.
Kod ATC: C10BA05

Mechanizm działania
Produkt leczniczy Rosulip Plus jest złożonym produktem leczniczym zawierającym rozuwastatynę i ezetymib. Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, a ezetymib jest inhibitorem wchłaniania cholesterolu w jelicie. Mechanizmy działania tych dwóch substancji są komplementarne, co pozwala na osiągnięcie dodatkowego efektu obniżenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z monoterapią każdą z tych substancji.

Ezetymib
Ezetymib lokalizuje się w rąbku szczoteczkowym enterocytów i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia transportu cholesterolu z jelita do wątroby. W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia zapasów cholesterolu w wątrobie i zwiększenia klirensu cholesterolu LDL z krwi.

Rozuwastatyna
Rozuwastatyna jest selektywnym, kompetencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym efektem działania rozuwastatyny jest zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Rozuwastatyna również zmniejsza stężenie triglicerydów i zwiększa stężenie cholesterolu HDL.

Efekt kliniczny
W badaniach klinicznych wykazano, że połączenie rozuwastatyny i ezetymibu powoduje dodatkowe obniżenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z monoterapią każdą z tych substancji. W badaniu z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, połączenie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 59%, podczas gdy samodzielnie rozuwastatyna w dawce 10 mg obniżała stężenie cholesterolu LDL o 46%, a samodzielnie ezetymib w dawce 10 mg obniżał stężenie cholesterolu LDL o 18%. Podobne dodatkowe korzyści obserwowano w przypadku innych dawek rozuwastatyny (5 mg, 20 mg, 40 mg) w połączeniu z ezetymibem.

W badaniu z udziałem pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, połączenie rozuwastatyny i ezetymibu powodowało zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Rozuwastatyna
Wchłanianie
Rozuwastatyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 5 godzinach od podania. Biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja
Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90%. Objętość dystrybucji wynosi około 134 l.

Metabolizm
Rozuwastatyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Głównym metabolitem jest metabolity nieaktywny. Rozuwastatyna jest substratem dla transportera OATP1B1, BCRP i OAT2.

Wydalanie
Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (90%) i w niewielkim stopniu z moczem (10%). Okres półtrwania wynosi około 19 godzin.

Ezetymib
Wchłanianie
Ezetymib jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 4-12 godzinach od podania. Biodostępność wynosi około 35-60%.

Dystrybucja
Ezetymib wiąże się z białkami osocza w ponad 90%. Objętość dystrybucji wynosi około 100 l.

Metabolizm
Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie i wątrobie poprzez glukuronidację. Głównym metabolitem jest ezetymib-glukuronid, który jest farmakologicznie aktywny.

Wydalanie
Ezetymib jest wydalany głównie z kałem (78%) i w niewielkim stopniu z moczem (11%). Okres półtrwania wynosi około 22 godzin.

Interakcje farmakokinetyczne
Patrz punkt 4.5.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancje pomocnicze w kapsułce:
Mikrokrystaliczna celuloza, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, laktoza jednowodna, butylohydroksyanizol (E 320).

Substancje pomocnicze w otoczce kapsułki:
Żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w kapsułkach 20 mg + 10 mg).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak szczególnych zaleceń.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Opakowania jednostkowe: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 kapsułek twardych w blistrach PVC/PVDC/Al.
Wielkości opakowań dostępne w obrocie: 28, 30, 56, 84, 90, 98 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania do stosowania

Brak szczególnych zaleceń.