Metotreksat Accord, Koncentrat

Ulotka: Metotreksat Accord, Koncentrat

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metotreksat Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 100 mg metotreksatu.

• 5 ml roztworu zawiera 500 mg metotreksatu.
• 10 ml roztworu zawiera 1000 mg metotreksatu.
• 50 ml roztworu zawiera 5000 mg metotreksatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przejrzysty, żółty roztwór o pH 7,0-9,0.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki nieziarnicze, kostniakomięsak, wspomagająco w zaawansowanym raku piersi, rak głowy i szyi z przerzutami lub wznową, kosmówczak i inne rodzaje choroby trofoblastycznej, zaawansowany rak pęcherza moczowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

OSTRZEŻENIA
Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta.
Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpująco poinformowani o działaniu toksycznym produktu.

Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo.

Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków.

Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotężniczo. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle przeliczana na m² powierzchni ciała lub masę ciała. Stosowanie dawek metotreksatu większych niż 100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia).

Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach.

Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskych dawkach zmieniają się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne i należy je traktować jako przykładowe. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Dawkowanie:
Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej.

Konwencjonalna terapia niskodawkowa: 15-50 mg/m² powierzchni ciała (pc.) na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m² powierzchni ciała (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym.

Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m² do 1000 mg/m² powierzchni ciała w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonablonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynoszące 100- 200 mg/m² pc. (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia).

Terapia wysokodawkowa: W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna, kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynoszące 1000 mg na m² powierzchni ciała lub większe, podawane w ciągu 24 godzin. Po podaniu wysokich dawek metotreksatu należy rozpocząć terapię ratunkową folinianem wapnia (patrz protokoły leczenia, terapia ratunkowa folinianem wapnia).

Wysokie dawki mogą powodować wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaleca się podawanie znacznych ilości płynów i alkalizację moczu do pH ≥ 7,0 poprzez doustne lub dożylne podanie wodorowęglanu sodu lub acetazolamidu, zgodnie z indywidualnymi protokołami leczenia jako środek zapobiegawczy lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi, aby uzyskać pożądane pH moczu.

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być większa niż wartości minimalne, odpowiednio (leukocyty 1000–1500/mikrolitr, płytki krwi 50–100 tys./mikrolitr). Stosując leczenie dużymi dawkami metotreksatu, należy regularnie kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy. Czas pobierania próbek i maksymalne wartości toksycznych stężeń metotreksatu w surowicy, które wymagają podjęcia działań takich jak zwiększenie dawki folinianu wapnia lub dożylnej podaży płynów, można uzyskać z indywidualnych protokołów leczenia. Podczas przeprowadzania cyklu terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu konieczne jest dożylne podawanie płynów i alkalizacja moczu, aby zapobiegać działaniu nefrotoksycznemu. Podczas wlewu metotreksatu należy monitorować ilość wydalanego moczu i wartość pH moczu.

Terapia ratunkowa folinianem wapnia
W związku z tym, że terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu, protokół leczenia metotreksatem określa dawkowanie folinianu wapnia w terapii ratunkowej. Dlatego też w celu zapoznania się z dawkowaniem i sposobem podawania folinianu wapnia należy zapoznać się z protokołem leczenia pośrednimi lub wysokimi dawkami metotreksatu.

Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiające szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego.

Podczas leczenia dużymi dawkami należy jednocześnie podawać kwas folinowy. Stężenie metotreksatu w surowicy jest cennym wskaźnikiem tego, jak długo należy kontynuować leczenie kwasem folinowym. Po upływie 48 godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu należy oznaczyć resztkowe stężenie metotreksatu. Jeśli stężenie resztkowe metotreksatu wynosi < 0,5 mikromol/l, nie ma potrzeby stosowania dodatkowego leczenia kwasem folinowym.

Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla folinianu wapnia. Jeśli wystąpią objawy leukopenii, wskazane jest tymczasowe przerwanie stosowania metotreksatu.

Przedstawione poniżej schematy leczenia stanowią jedynie przykłady.

Dorośli

Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. Acute lymphocytic leukaemia, ALL)
Metotreksat w niskich dawkach jest stosowany w szeregu złożonych protokołów terapeutycznych w celu utrzymania remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną. Pojedyncze dawki metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m² pc. Dawka podtrzymująca w ALL wynosi 15-30 mg/m² pc. raz lub dwa razy w tygodniu.
Inne przykłady dawkowania:

• 3,3 mg/m² pc. w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tygodni
• 2,5 mg/kg mc. co tydzień
• wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzane co 1-3 tygodnie
• 20 mg/m² pc. w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu

Rak piersi
W cyklicznym skojarzeniu z cyklofosfamidem, metotreksat i fluorouracyJ są stosowany jako leczenie uzupełniające radykalnej mastektomii w pierwotnym raku piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Dawka metotreksatu wynosząca 40 mg/m² pc. jest podawana dożylnie w pierwszym i ósmym dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tygodnie. Metotreksat, w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m² pc., może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi.

Kostniakomiesak
Skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych. Oprócz wysokiej dawki metotreksatu z folinianem wapnia, można podawać doksorubicynę, cisplatynę oraz skojarzenie belomycyny, cyklofosfamidu i daktynomycyny (BCD). Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12 000 mg/m² pc.) raz w tygodniu. Jeśli dawka jest niewystarcająca do osiągnięcia stężenia w surowicy 10^-3 mol/litr pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m² pc.podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomiesaka z przerzutami.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat dawkowania należy dostosować do klirensu kreatyniny i stężenia metotreksatu w surowicy.

• jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi > 50, można podawać 100% dawki MTX
• jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi 20-50, można podawać 50% dawki MTX
• jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi < 20, nie należy podawać MTX

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Metotreksat należy podawać ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, pacjentom z istotną czynną lub przebyta chorobą wątroby, zwłaszcza spowodowaną alkoholem. Metotreksat jest przeciwwskazany przy stężeniu bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l) (patrz punkt 4.3). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Pacjenci z patologiczną kumulacją płynu
Metotreksat jest powoli eliminowany z jam ciała z patologiczną kumulacją płynu (np. wysięk opłuchowy, wodobrzusze). Powoduje to wydłużenie okresu półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza i nieoczekiwaną toksyczność.
U pacjentów ze znaczną kumulacją płynu jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia należy usunąć nadmiar płynu stosując drenaż oraz zaleca się monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu.

Dzieci i młodzież
Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokolami terapeutycznymi dla dzieci (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2).
• Nadużywanie alkoholu.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min, patrz punkt 4.2).
• Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, malopłytkowość lub istotna niedokrwistość.
• Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV.
• Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa.
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki. Szczególną ostrożność należy zachować przy obliczaniu dawki (patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania).

Pacjenci w trakcie leczenia powinni być objęci odpowiednim nadzorem, aby można było jak najszybciej wykryć i ocenić objawy możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy, mających wiedzę i doświadczenie w stosowaniu terapii antymetabolitycznej, lub pod ich nadzorem.

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażających życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza.

Należy zachować ostrożność podczas podawania dużych dawek metotreksatu pacjentom otrzymującym terapię inhibitorami pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, IPP) (patrz punkt 4.5). Opisy przypadków i opublikowane badania farmakokinetyczne populacji sugerują, że jednoczesne stosowanie niektórych IPP, takich jak omeprazol, esomeprazol i pantoprazol, z metotreksatem (głównie w dużych dawkach), może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu hydroksymetotreksatu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu. W dwóch z tych przypadków obserwowano opóźnioną eliminację metotreksatu, gdy podawano metotreksat w dużych dawkach jednocześnie z IPP, ale nie obserwowano jej, gdy metotreksat podawano jednocześnie z raniydyną. Jednakże nie przeprowadzono żadnych formalnych badań interakcji metotreksatu z raniydyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) i metotreksatu w dużych dawkach, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, od bólu głowy do paraliżu, śpiączkę i epizody przypominające udar, głównie u dzieci i młodzieży przyjmujących jednocześnie leki zawierające cytarabinę.

Płodność
Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości
U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metotreksat Accord we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn – patrz punkt 4.6.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupersyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych.

Zespół rozpadu guza
Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagające i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania.

Metotreksat i NLPZ
Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz niesteroidowych leków przeciwzapałnych (NLPZ) zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy (patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji).

Nadwrażliwość na światło
U niektórych pacjentów przyjmujących metotreksat obserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nadmierną reakcją na oparzenia słoneczne (patrz punkt 4.8). Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane ze względów medycznych. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić się przed intensywnym światłem słonecznym.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.

Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy wykonać drenaż wysięku opłuchowego i wodobrzusza (patrz punkt 4.2).

Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, należy przerwać stosowanie metotreksatu ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksyczności metotreksatu.

Podczas stosowania dużych dawek, metotreksatu nie wolno mieszać z roztworami, które zawierają środki konserwujące (patrz także punkt 6.6).

Roztwory metotreksatu zawierające środek konserwujący – alkohol benzylowy, nie są zalecane do stosowania u niemowląt. Zgłaszano przypadki występowania „zespolu niewydolności oddechowej u niemowląt” (ang. gasping syndrome) ze skutkiem śmiertelnym po podaniu dożylnym roztworów zawierających środek konserwujący – alkohol benzylowy. Objawy zespołu obejmują nagłe wystąpienie trudności w oddychaniu, niedociśnienie, bradykardię i zapaść sercowo-naczyniową.

Zakażenia i zaburzenia immunologiczne
Metotreksat musi być stosowany bardzo ostrożnie w przypadku czynnego zakażenia i zwykle jest przeciwwskazany u pacjentów z jawną supresją odpowiedzi immunologicznej lub w przypadku niedoboru odporności, wykazanego w badaniach laboratoryjnych.
Może wystąpić zapalenie płuc (które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). W związku z leczeniem metotreksatem mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym zakażenie Pneumocystis jirovecii. Jeśli pacjent wykazuje objawy zaburzeń płucnych, należy rozważyć zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (patrz punkt 4.8).

Szczepienia
Metotreksat może wpływać na wyniki badań immunologicznych. Uodpornienie po szczepieniu może być mniej skuteczne podczas leczenia metotreksatem. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieczynnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Zazwyczaj nie zaleca się szczepienia żywymi wirusami.

Monitorowanie leczenia
Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie metotreksatem powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aby móc natychmiast wykryć działanie toksyczne. Przed leczeniem należy wykonać badania obejmujące pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, badania aktywności enzymów wątrobowych, badania na zakażenie WZW typu B i C, badanie czynności nerek oraz badanie RTG. Toksyczne działanie metotreksatu może występować nawet przy małych dawkach, toteż ważne jest, aby dokładnie kontrolować leczonych pacjentów. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie wykryte.

Po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawki lub w okresie, kiedy istnieje zwiększone ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu (np. odwodnienie), należy monitorować leczenie.

W razie konieczności należy wykonać biopsję szpiku kostnego.

Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi może znacznie zmniejszyć toksyczność metotreksatu; rutynowa kontrola stężenia metotreksatu w surowicy krwi jest konieczna w zależności od dawki lub protokołu leczenia.

Leukopenia i malopłytkowość występują zazwyczaj 4 -14 dni po podaniu metotreksatu. W rzadkich przypadkach może wystąpić nawrót leukopenii w ciągu 12 – 21 dni po podaniu metotreksatu. Leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.2).

Zahamowanie układu krwiotwórczego: Zahamowanie układu krwiotwórczego wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach. W przypadku jakiegokolwiek znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi, leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów wskazujących na zakażenie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hematotoksyczne (np. leflunomid, trimetoprym/sulfametoksazol i cytarabina), morfologia krwi oraz liczba płytek krwi powinny być ściśle kontrolowane.

Testy czynnościowe wątroby: Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy rozpoczynającego się toksycznego działania na wątrobę. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub w biopsji wątroby, lub jeśli występują one w czasie leczenia. Nieprawidłowości powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie można wznowić w zależności od decyzji lekarza. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy seryjne badania biochemiczne oraz badanie propeptydu kolagenu typu III mogą skutecznie wykryć toksyczny wpływ na wątrobę. Ocena ta powinna rozróżniać pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadmierne uprzednie spożycie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przebyte choroby wątroby, wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych chorób wątroby, cukrzyca, otyłość i wcześniejszy kontakt z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie skumulowanych dawek wynoszących 1,5 g lub więcej.

Badania przesiewowe aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, dwa lub trzy razy powyżej górnej granicy normy, zgłaszano z częstością 13 – 20%. W przypadku stałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapię.

Cukrzyca insulinozależna
Pacjenci chorzy na cukrzycę insulinozalczną powinni być starannie obserwowani, ponieważ może u nich wystąpić marskość wątroby oraz zwiększenie aktywności transaminaz.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, inne leki o działaniu hepatotoksycznym nie powinny być stosowane w trakcie leczenia metotreksatem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, a także należy unikać spożywania alkoholu lub znacznie je ograniczyć (patrz punkt 4.5). Ściślejsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki hepatotoksyczne (np. leflunomid). Należy to również brać pod uwagę, jeżeli podawane są jednocześnie leki hematotoksyczne.

Złośliwe chłoniaki mogą wystąpić u pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu. W takim przypadku należy przerwać leczenie metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego.

Czynność nerek: Podczas leczenia metotreksatem chorych z zaburzeniami czynności nerek należy wykonywać kontrolne badania czynnościowe nerek oraz badanie moczu, ponieważ zaburzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie wydalania metotreksatu, co może doprowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku możliwego zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), wymagane jest ściśle monitorowanie czynności nerek. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wpływają na wydalanie metotreksatu i powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub które mogą potencjalnie prowadzić do zaburzeń układu krwiotwórczego (patrz punkt 4.5).

W przypadku stosowania dużych dawek metotreksatu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i alkalizację moczu (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak nudności, wymioty i biegunka, należy przerwać leczenie metotreksatem, ponieważ może dojść do odwodnienia, co może prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy krwi i wystąpienia toksyczności.

Zaburzenia układu nerwowego: W przypadku wystąpienia zaburzeń układu nerwowego, należy przerwać leczenie metotreksatem i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia układu oddechowego: W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak suchy, nieproduktywny kaszel lub duszność, należy przerwać leczenie metotreksatem, ponieważ może to wskazywać na wystąpienie toksycznego działania na płuca. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy przeprowadzić dokładną diagnostykę, aby wykluczyć zakażenie. W przypadku potwierdzenia toksycznego działania na płuca, należy wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym kortykosteroidy.

Zaburzenia skórne: W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, należy przerwać leczenie metotreksatem i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia metaboliczne: Metotreksat może wpływać na metabolizm kwasu moczowego. W przypadku stosowania dużych dawek metotreksatu, może dojść do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co może prowadzić do wystąpienia dny moczanowej. W takim przypadku należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia elektrolitowe: W przypadku stosowania dużych dawek metotreksatu, może dojść do zaburzeń elektrolitowych, takich jak hipokaliemia. Należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy krwi i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego, takich jak ból w klatce piersiowej, należy przerwać leczenie metotreksatem i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia układu rozrodczego: Metotreksat może wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Pacjenci w wieku rozrodczym powinni być poinformowani o tym ryzyku i stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).

Inne: Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z owrzodzeniami jamy ustnej i przewodu pokarmowego, ponieważ może dojść do zaostrzenia tych stanów.

Metotreksat może powodować zawroty głowy i zmęczenie, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o tym ryzyku.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Metotreksat może wchodzić w interakcje z wieloma lekami. Poniżej przedstawiono niektóre z nich:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Mogą zwiększać toksyczność metotreksatu, zwłaszcza hematotoksyczność, poprzez zmniejszenie jego klirensu nerkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub zachować szczególną ostrożność.
• Leki zmniejszające wydalanie kanalikowe: Leki takie jak probenecyd, sulfmpyrazon, penicyliny i cefalosporyny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu i zwiększać jego toksyczność.
• Leki wpływające na metabolizm kwasu foliowego: Leki takie jak trimetoprym, sulfametoksazol (kotrimoksazol) mogą nasilać działanie toksyczne metotreksatu.
• Leki hepatotoksyczne: Jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych (np. leflunomid, retinoidy, azatiopryna, sulfasalazyna) zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Leki nefrotoksyczne: Leki takie jak cyklosporyna, aminoglikozydy, cysplatyna mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez uszkodzenie nerek.
• Inhibitory pompy protonowej (IPP): Mogą opóźniać eliminację metotreksatu, zwłaszcza w wysokich dawkach, prowadząc do zwiększonej toksyczności (patrz punkt 4.4).
• Leki zawierające alkohol: Należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ zwiększa on ryzyko hepatotoksyczności.
• Żywe szczepionki: Metotreksat może osłabiać odpowiedź immunologiczną na szczepionki i zwiększać ryzyko zakażenia po podaniu żywych szczepionek.
• Leki wpływające na wiązanie z białkami osocza: Metotreksat jest w dużym stopniu związany z białkami osocza. Leki wypierające metotreksat z wiązania z białkami (np. salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, chloramfenikol, fenylobutazon) mogą zwiększać stężenie wolnego metotreksatu i jego toksyczność.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym tych dostępnych bez recepty oraz suplementach diety.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Metotreksat jest teratogenny i embriotoksyczny. Może powodować poronienia i wady wrodzone u płodu. Metotreksat jest przeciwwskazany w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy jej doradzić co do ryzyka dla płodu. Mężczyźni przyjmujący metotreksat powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu, ze względu na potencjalne ryzyko genotoksyczności.

Karmienie piersią
Metotreksat przenika do mleka kobiecego w stężeniach, które mogą być szkodliwe dla dziecka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej tydzień po zakończeniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metotreksat może powodować zawroty głowy, zmęczenie i zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność, aż poznają swoją reakcję na lek.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są wymienione według częstości i klasy układów narządowych. Częstość definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość.
Często: pancytopenia, agranulocytoza, eozynofilia.
Rzadko: aplazja szpiku, hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia układu immunologicznego:
Rzadko: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania:
Bardzo często: utrata apetytu.
Rzadko: cukrzyca, ciężka hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne:
Często: depresja, zmęczenie.
Rzadko: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy, senność.
Często: zawroty głowy.
Rzadko: encefalopatia, drgawki, neuropatia obwodowa, porażenie, śpiączka.

Zaburzenia oka:
Rzadko: zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika:
Rzadko: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca:
Rzadko: zapalenie osierdzia, obniżenie ciśnienia krwi.

Zaburzenia naczyniowe:
Rzadko: zakrzepica, zator.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często: zapalenie gardła.
Rzadko: śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa.

Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunka.
Często: zapalenie jelit, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie jamy ustnej.
Rzadko: martwica jelit, perforacja jelit.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Często: zwłóknienie wątroby, marskość wątroby.
Rzadko: ostra niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często: wysypka, świąd.
Często: łysienie, pokrzywka.
Rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Rzadko: ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: gorączka.
Często: złe samopoczucie.

Uszkodzenia, zatrucia i powikłania proceduralne:
Rzadko: zespół rozpadu guza.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, w tym niewymienionych w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści kwasu foliowego, kod ATC: L01BA01.
Metotreksat jest cytostatycznym antymetabolitem, który hamuje reduktazę dihydrofolianową, prowadząc do zahamowania syntezy puryn i pirymidyn, a w konsekwencji do hamowania syntezy DNA, RNA i białek. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Metotreksat jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, domięśniowym, dożylnym i dotętniczym. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50-60%. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Okres półtrwania wynosi około 3-10 godzin przy niskich dawkach i wydłuża się przy wysokich dawkach. Metabolizm zachodzi w wątrobie do aktywnych metabolitów.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Metotreksat wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i embriotoksyczne w badaniach na zwierzętach. Działa immunosupresyjnie i może sprzyjać rozwojowi nowotworów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wodorotlenek sodu
Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Zamknięte fiolki: 24 miesiące.
Fiolka po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast po otwarciu.

Po rozcieńczeniu:
Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu została wykazana w 5% roztworze glukozy oraz 0,9% roztworze NaCl dla stężeń 5 mg/ml i 20 mg/ml przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Rozcieńczony produkt jest stabilny w obu rozcieńczalnikach, w obu stężeniach, przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik; czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, potwierdzonych warunkach jałowych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

• 5 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i niebieskim kapslem.
• 10 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i pomarańczowym kapslem.
• 50 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i żółtym kapslem.

Wielkość opakowania:
1 fiolka o objętości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku.
5 fiolek o objętości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować jedynie przejrzysty roztwór, pozbawiony jakichkolwiek cząstek.

Roztwór metotreksatu do iniekcji można ponadto rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%).

W odniesieniu do postępowania z produktem należy uwzględnić następujące ogólne zalecenia:

• produkt powinien być stosowany i podawany wyłącznie przez przeszkolony personel;
• mieszanie roztworu powinno odbywać się w wyznaczonych miejscach, z zapewnieniem ochrony personelu i środowiska (np. kabiny bezpieczeństwa);
• powinna być noszona odzież ochronna (w tym rękawice, okulary ochronne i maski, jeśli to konieczne).

Kobiety w ciąży należące do personelu medycznego nie powinny przygotowywać i (lub) podawać leku Metotreksat Accord.

Metotreksat nie powinien mieć kontaktu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku zanieczyszczenia, skażona okolica musi zostać natychmiast przemyta dużą ilością wody, przez co najmniej dziesięć minut.

Produkt wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić. Odpady powinny być usuwane w odpowiednich oddzielnych pojemnikach, wyraźnie oznakowanych odnośnie zawartości (w płynach ustrojowych i wydalinach pacjenta mogą znajdować się znaczne ilości środków przeciwnowotworowych, toteż wskazane jest, aby zarówno one jak i materiały takie jak zanieczyszczona nimi pościel, były również traktowane jako odpady niebezpieczne). Wszelkie pozostałości niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami przez spalanie.

W razie przypadkowego zanieczyszczenia z powodu rozlania produktu, należy zastosować odpowiednie procedury; narażenie pracowników na działanie czynników przeciwnowotworowych powinno być rejestrowane i monitorowane.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24046

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 czerwca 2017
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 listopada 2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.01.2025