Ulotka: Sildenafil Sandoz, Tabletki
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sildenafil Sandoz, 100 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 100 mg syldenafilu (Sildenafilum) w postaci cytrynianu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Jasnoniebieska, okrągła, lekko nakrapiana tabletka z krzyżującymi się liniami podziału na obydwu stronach i wytłoczonym symbolem „100” na jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na cztery równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Syldenafil jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn z zaburzeniami wzwodu, które polegają na braku możliwości uzyskania lub utrzymania crekcji pracia wystarczającej do odbycia stosunku seksualnego.
Do skutecznego działania syldenafilu konieczna jest stymulacja seksualna.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Stosowanie u dorosłych
Zalecana dawka wynosi 50 mg przyjmowane w razie potrzeby na około 1 godzinę przed planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg, bądź zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego częściej niż raz na dobę. Jeśli syldenafil przyjmowany jest podczas posiłku, początek działania może być opóźniony w porównaniu do przyjmowania produktu na czczo (patrz punkt 5.2).
Szczególne grupy pacjentów
- Osoby w podeszłym wieku
Zmiana dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) nie jest konieczna. - Zaburzenia czynności nerek
Zalecenia dotyczące dawkowania opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych” dotyczą również pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (z klirensem kreatyniny od 30 do 80 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens syldenafilu jest zmniejszony, dlatego należy rozważyć stosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego dawkę można stopniowo zwiększyć do 50 mg, maksymalnie do 100 mg (w razie konieczności). - Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzenia czynności wątroby (np. z marskością) klirens syldenafilu jest zmniejszony, dlatego należy rozważyć stosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego dawkę można zwiększyć do 50 mg, maksymalnie do 100 mg (w razie konieczności). - Dzieci i młodzież
Syldenafil nie jest wskazany u osób w wieku poniżej 18 lat. - Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze
Z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4), u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4 należy rozważyć stosowanie dawki początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów przyjmujących leki alfa-adrenolityczne, stan takich pacjentów należy ustabilizować przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Ponadto należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg (patrz punkty 4.4. i 4.5).
Sposób podawania
Podanie doustne.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Zgodnie ze znanym wpływem syldenafilu na szlak tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil zwiększa hipotensyjne działanie azotanów i dlatego jego jednoczesne stosowanie z lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotan amylu) lub azotanami w dowolnej postaci jest przeciwwskazane.
- Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, z lekami pobudzającymi cyklarę guanylową, takimi jak riocyguat, gdyż może prowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
- Leków stosowanych w leczeniu zaburzeń wzwodu, w tym syldenafilu, nie należy stosować u mężczyzn, u których aktywność seksualna nie jest zalecana (np. u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).
- Stosowanie syldenafilu jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku na skutek nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nervu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy – NAION), niezależnie od tego, czy miało to związek z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), patrz punkt 4.4.
- Ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, syldenafil jest przeciwwskazany u pacjentów z następujących podgrup: z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z niedociśnieniem tętniczym (<90/50 mmHg), po niedawno przebytym udarze mózgu lub zawale mięśnia sercowego oraz stwierdzonymi dziedzicznymi zaburzeniami degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak retinopatia barwnikowa (u niewielkiej części tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W celu rozpoznania zaburzeń wzwodu oraz określenia ich możliwych przyczyn, przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego należy zebrać wywiad oraz zbadać pacjenta.
Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka
Przed rozpoczęciem leczenia zaburzeń wzwodu lekarz powinien wziąć pod uwagę stan układu naczyniowo-sercowego pacjenta, gdyż z aktywnością seksualną wiąże się pewne ryzyko zaburzeń czynności serca. Syldenafil ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, powodujące niewielkie i przemijające zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem syldenafilu lekarz powinien starannie rozważyć, czy ze względu na współistniejące choroby rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwłaszcza w skojarzeniu z aktywnością seksualną, nie wpłynie ujemnie na stan pacjenta. Do pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na leki rozszerzające naczynia krwionośne należą pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem ujścia aorty, kardiomiopatią przerostową zawężającą) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej, charakteryzującym się ciężkim zaburzeniem kontroli ciśnienia tętniczego krwi przez autonomiczny układ nerwowy.
Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano ciężkie i pozostające w związku czasowym ze stosowaniem syldenafilu zdarzenia naczyniowo-sercowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagły zgon sercowy, komorowe zaburzenia rytmu serca, udar krwotoczny mózgu, przemijający napad niedokrwiemy, nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze powiązane czasowo z zastosowaniem syldenafilu. U większości (ale nie u wszystkich) z tych pacjentów istniały wcześniej stwierdzone czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Wiele zdarzeń występowało podczas lub wkrótce po stosunku płciowym, a kilka obserwowano wkrótce po zażyciu syldenafilu, zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie można określić, czy zdarzenia te były związane bezpośrednio z tymi czynnikami czy też z innymi czynnikami.
Priapizm
Leki stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu, w tym syldenafil, należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami prącia (takimi jak zakrzywienie prącia, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami, które mogą sprzyjać wystąpieniu priapizmu (takimi jak niedokrwistość sterpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).
W okresie po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu opisywano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli wzwód utrzymuje się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. Niepodjęcie natychmiastowe leczenia może spowodować uszkodzenie tkanek penisa i trwałą utratę potencji.
Jednoczesne podawanie syldenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zburzeń wzwodu
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania syldenafilu z innymi inhibitorami PDE5, z zawierającymi syldenafil produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH) lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń wzwodu. Z tego względu takie leczenie skojarzone nie jest zalecane.
Wpływ na wzrok
Istnieją spontaniczne zgłoszenia przypadków zaburzeń widzenia w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Przypadki rzadkiej choroby, nietętniczej postaci przedniej niedokrwiennej neuropatii nervu wzrokowego, były zgłaszane spontanicznie i notowane w badaniach obserwacyjnych podczas stosowania syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia przerwali stosowanie syldenafilu i niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem
Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z lekami alfa-adrenolitycznymi
Należy zachować ostrożność, gdy syldenafil przyjmowany jest jednocześnie z alfa-adrenolitykami, gdyż tego typu terapia skojarzona może u niektórych podatnych osób prowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Jest to najbardziej prawdopodobne w ciągu 4 godzin od przyjęcia syldenafilu. W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego stan pacjenta przyjmującego leki alfa-adrenolityczne powinien być hemodynamicznie stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien doradzić pacjentowi, co robić w przypadku wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.
Wpływ na krwawienie
Badania z użyciem ludzkich płytek krwi wykazały, że syldenafil nasila przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu w warunkach in vitro. Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynnym wrzodem trawiennym. Z tego względu syldenafil można stosować u tych pacjentów jedynie po starannym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści związanych z leczeniem.
Kobiety
Syldenafil nie jest wskazany do stosowania u kobiet.
Sildanafil Sandoz zawiera sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny do sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil
Badania in vitro
W metabolizmie syldenafilu biorą udział głównie izoenzymy CYP3A4 (główna ścieżka) i CYP2C9 (ścieżka poboczna) układu cytochronu P450. Dlatego inhibitory i induktory tych izoenzymów mogą, odpowiednio, zmniejszać i zwiększać klirens syldenafilu.
Badania in vivo
Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, ertyromycyna, cymetydyna). Wprawdzie nie obserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu i inhibitorów CYP3A4, u pacjentów stosujących jednocześnie te leki należy rozważyć podanie dawki początkowej 25 mg.
Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru (silnego inhibitora cytochronu P450) w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg) powodowało zwiększenie o 300% (4-krotne) wartości Cmax i zwiększenie o 1000% (11-krotne) wartości AUC syldenafilu w osoczu. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Dane te są zgodne z obserwowanym silnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochronu P450. Syldenafil nie wpływal na farmakokinetykę rytonawiru. Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z rytonawirem (patrz punkt 4.4) i pod żadnym warunkiem maksymalna dawka syldenafilu w tym przypadku nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.
Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru (inhibitora CYP3A4) w stanie równowagi (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg) powodowało zwiększenie wartości Cmax syldenafilu o 140%, a AUC o 210%. Syldenafil nie wpływal na farmakokinetykę sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Należy przypuszczać, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mają silniejsze działanie.
Po podaniu pojedynczej dawki syldenafilu 100 mg z erytromycyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) obserwowano zwiększenie układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartość AUC, Cmax, tmax, stałej eliminacji lub okres półtrwania syldenafilu i jego głównego krążącego metabolitu. Cymetydyna w dawce 800 mg (inhibitor cytochromu P450, nieswoisty inhibitor CYP3A4), podawana z 50 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%.
Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem metabolizmu w ścianie jelita z udziałem CYP3A4 i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.
Pojedyncze dawki leków zobojetniających (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.
Wprawdzie nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji ze wszystkimi lekami, jednak analiza danych farmakokinetycznych wykazała brak wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2C9 (takimi jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorami CYP2D6 (takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trópiereścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowymi i pokrewnymi lekami moczopędnymi, petlowymi lekami moczopędnymi i lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, inhibitorami konwertazy angiotensyny, inhibitorami wapnia, antagonistami receptorów beta-adrenergicznych lub lekami pobudzającymi metabolizm z udziałem cytochromu P450 (takimi jak rytampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie antagonisty endoteliny, bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) i syldenafilu w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC и Cmax syldenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego można spodziewać się, że jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak rytampina, spowoduje znaczniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.
Nikorandył jest hybrydowym połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować ciężkie interakcje z syldenafilem.
Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze
Badania in vitro
Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 >150 µM). Przy założeniu, że największe stężenie syldenafilu w osoczu po przyjęciu zaleconej dawki wynosi około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil zmieniał kli rem substratów tych izoenzymów.
Brak danych dotyczących interakcji syldenafilu i nieswoistych inhibitorów fosfodiesterazy, takich jak teofilina lub dipirydamol.
Badania in vivo
Zgodnie ze znanym wpływem na szlak tlenek azotu/cGMP (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil zwiększa hipotensyjne działanie azotanów i dlatego jego jednoczesne stosowanie z lekami uwalniającymi tlenek azotu lub azotanami w dowolnej postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Riocyguat: Badania niekliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić u nielicznych, podatnych osób do objawowego niedociśnienia tętniczego. Jest to najbardziej prawdopodobne w ciągu 4 godzin od przyjęciu syldenafilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach interakcji lekowych alfa-adrenolityk doksazosynę (4 mg i 8 mg) oraz syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) podawano jednocześnie pacjentom z łagodnym rozrostem gruczotu krokowego, ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W badanych populacjach observowano średnie dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, zaś w pozycji stojącej odpowiednio 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Gdy pacjentom ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną podawano jednocześnie syldenafil i doksazosynę, rzadko donoszono o przypadkach objawowego niedociśnienia ortostatycznego. W raportach tych opisywano zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, ale nie omdlenia.
Nie wykazano istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg); obydwoma lekami metabolizowanymi przez CYP2C9.
Syldenafil (50 mg) nie potęgował wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).
Syldenafil (50 mg) nie zwiększał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu 80 mg/dl.
W porównaniu z placebo nie wykazano różnic w profilu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących jednocześnie syldenafil i leki przeciwnadeiśnieniowe należące do następujących klas: leki moczopedne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonisti angiotensyny II, leki przeciwnadeiśnieniowe rozszerzające naczynia i działające ośrodkowo, leki blokujące neurony adrenergiczne, antagonisti wapnia i leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne. W swoistym badaniu interakcji, w którym pacjentom z nadciśnieniem tętniczym podawano syldenafil (100 mg) i amlodypine, stwierdzano dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia w pozycji leżącej o 8 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg. To dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego było podobne do obserwowanego przy podawaniu syldenafilu jako jedynego leku zdrowym ochotnikom (patrz punkt 5.1).
Syldenafil (100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę w stanie równowagi inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.
U zdrowych ochotników syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC i Cmax bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) odpowiednio o 49,8% i 42%.
Dodanie pojedynczej dawki syldenafilu do sakubitrylu/walsartanu w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadeiśnieniem tętniczym wiązało się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z podawaniem samego sakubitrylu/walwalsartanu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania syldenafilu u pacjentów leczonych sakubitrylem/walwalsartanem.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie produktu Sildenafil Sandoz u kobiet nie jest wskazane.
Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
Nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych w badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów i królików po doustnym podaniu syldenafilu.
Podanie jednorazowej doustnej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie spowodowało zmian w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 5.1).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Syldenałil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na doniesienia z badań klinicznych o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia, pacjenci powinni sprawdzić swoją reakcję po przyjęciu syddenafilu, zanim podejmą prowadzenie samochodu bądź obsługę urządzeń mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa syddenafilu oparto na danych z 74 kontrolowanych placebo badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 9570 pacjentów. W badaniach tych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, zaczerwienienie, niestrawność, przekrwienie błony śluzowej nosa, zawroty głowy, nudności, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia, widzenie na niebiesko i niewyraźne widzenie.
Dane o działaniach niepożądanych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu były gromadzone przez ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, nie można wiarygodnie ustalić ich częstości .
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które w badaniach klinicznych występowały częściej niż po zastosowaniu placebo. Działania te pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów: występujące bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko |
|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarążenia pasożytnicze | Zapalenie błony śluzowej nosa | |||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Reakcje nadwrażliwości | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | Senność, niedoczulica | Udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny*, napady drgawek*, nawracające napady drgawek*, omdlenie |
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia barwnego**, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie | Zaburzenia wydzielania łez***, ból oka, światłowstręt, fotopsja, przekrwienie oka, widzenie jaskrawe, zapalenie spojówek | Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION)*, zamknięcie naczyń siatkówki*, krwotok do siatkówki, retinopatia miażdżycowa, zaburzenia siatkówki, jaskra, ubytki pola widzenia, podwójne widzenie, zmniejszona ostrość wzroku, krótkowzroczność, osłabienie siły wzroku, męty ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, rozszerzenie ćrenic, widzenie halo, obrzęk oka, zaburzenia widzenia w ciemności, obrzęk powiek, suchość oka | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Szum w uszach, ból ucha, nagła utrata słuchu*, zaburzenia słuchu | ||
| Zaburzenia serca | Kołatanie serca, tachykardia | Nieregularne bicie serca, stabilna dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa*, zawał mięśnia sercowego*, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu serca | Zatrzymanie krążenia*, nagły zgon sercowy*, migotanie komór*, wstrząs kardiogenny* | |
| Zaburzenia naczyniowe | Zaczerwienienie | Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze | Zakrzepica żylna* | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Przekrwienie błony śluzowej nosa | Krwioplucie, nieżyt nosa, astma, duszność, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie krtani | Krwawienie z nosa | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niestrawność, nudności | Zgaga, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zapalenie żołądka, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia połykania, hemoroidy | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka | Pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, zwiększona potliwość, obrzęk naczynioruchowy*, obrzęk twarzy | Rumień wielopostaciowy*, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczna nekroliza naskórka* | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból pleców | Ból mięśni, ból kończyn, sztywność mięśni, ból szyi | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zakażenie dróg moczowych, nykturia, częstomocz, zatrzymanie moczu, krwiomocz | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uderzenia gorąca | Ból, obrzęk obwodowy, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, ból, uczucie ciepła | Nagłe zgon* | |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
** Zaburzenia widzenia barwnego, w tym chromatopsja (widzenie przedmiotów w odcieniach koloru niebieskiego), zwiększona zdolność postrzegania odcieni koloru niebieskiego, nieprawidłowe postrzeganie koloru niebieskiego przedmiotów lub świateł.
*** Zaburzenia wydzielania łez, w tym suche oczy, zwiększone wydzielanie łez, podrażnienie oczu.
Opis wybranych działań niepożądanych
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION) u pacjentów przyjmujących inhibitory PDE5, w tym syldenafil (patrz punkt 4.4). NAION jest stanem, który powoduje zmniejszenie lub utratę wzroku w jednym lub obydwu oczach. Ten stan zdarza się rzadko i może wystąpić u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak niskie ciśnienie perfuzji nerwu wzrokowego, współistniejące choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, wiek powyżej 50 lat, dysk nerwu wzrokowego „zatkany”.
Zgłaszano przypadki utraty słuchu (w tym nagłej utraty słuchu) u pacjentów przyjmujących inhibitory PDE5, w tym syldenafil (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach utrata słuchu była towarzyszącym objawem szumu w uszach i zawrotów głowy. Czas utraty słuchu był różny, od godzin do dni po przyjęciu inhibitora PDE5. W większości przypadków utrata słuchu była jednostronna. Przyczyna utraty słuchu nie jest znana.
Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka, u pacjentów przyjmujących syldenafil.
Zgłaszano przypadki krwawienia z ciałka szklistego i krwotoku do siatkówki u pacjentów przyjmujących syldenafil.
Zgłaszano przypadki zakrzepicy żylnej u pacjentów przyjmujących syldenafil.
4.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych pojedyncze dawki do 800 mg były dobrze tolerowane. Profil działań niepożądanych w przypadku przedawkowania był podobny do obserwowanego przy niższych dawkach, ale występowały częściej i miały większe nasilenie.
W przypadku przedawkowania należy stosować standardowe leczenie podtrzymujące. Hemodializa nie przyspiesza klirensu syldenafilu, ponieważ jest on silnie wiązany z białkami osocza i nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w zaburzeniach czynności seksualnych, kod ATC: G04BE03.
Syldenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), specyficznej dla cGMP. Mechanizm działania syldenafilu polega na zwiększeniu działania tlenku azotu (NO) przez hamowanie PDE5, która rozkłada cGMP. W warunkach stymulacji seksualnej uwalnianie NO w ciałach jamistych prącia prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do ciał jamistych, co umożliwia uzyskanie wzwodu. Syldenafil nie ma działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.
W badaniach in vitro wykazano, że syldenafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. Jego działanie wobec PDE5 jest ponad 1000-krotnie silniejsze niż wobec innych znanych izoenzymów fosfodiesteraz (PDE1, PDE2, PDE4). Działanie syldenafilu wobec PDE5 jest około 10-krotnie silniejsze niż wobec PDE6, ale ponad 10 000-krotnie silniejsze niż wobec PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 i PDE11. Selektywność wobec PDE3 ma znaczenie, ponieważ PDE3 bierze udział w kontroli kurczliwości mięśnia sercowego.
U zdrowych ochotników po podaniu doustnym syldenafil powoduje zależne od dawki zwiększenie tolerancji wysiłku podczas wykonywania ćwiczeń w pozycji leżącej, co jest związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. U pacjentów ze stabilną dławicą piersiową syldenafil w dawce 100 mg nie wpływał na całkowity czas trwania wysiłku do momentu wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego. Syldenafil (100 mg) nie wpływał na parametry elektrokardiograficzne ani nie powodował niedokrwienia u pacjentów z ciężką chorobą wieńcową.
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na ruchliwość i morfologię plemników.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym syldenafil szybko się wchłania. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga średnio w ciągu 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po podaniu doustnym na czczo. Po podaniu doustnym wchłanianie jest niemal całkowite. Średnia biodostępność bezwzględna wynosi 41% (zakres 25-63%).
Wchłanianie syldenafilu z przewodu pokarmowego spowalnia się po podaniu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, co powoduje zmniejszenie Cmax o średnio 29% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o średnio 60 minut, jednak nie ma to istotnego wpływu na ogólną ekspozycję (AUC).
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) syldenafilu po podaniu dożylnym wynosi 105 litrów, co wskazuje na dystrybucję leku do tkanek. Syldenafil i jego główne krążące metabolity N-demetylowany (około 56%) wiążą się z białkami osocza. Wiązanie z białkami jest niezależne od stężenia całkowitego leku. Białkowe wiązanie syldenafilu i jego głównego metabolitu jest podobne u zdrowych ochotników i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng) znajduje się w nasieniu 90 minut po podaniu.
Metabolizm
Syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP3A4 (główna ścieżka) i CYP2C9 (ścieżka poboczna) układu cytochromu P450. Głównym krążącym metabolitem pochodzącym z tych przemian jest N-demetylowany analog syldenafilu, który jest dalej metabolizowany. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40% stężenia syldenafilu. Metabolity N-demetylowany ma selektywność wobec PDE podobną do syldenafilu i in vitro wykazuje działanie wynoszące około 50% działania syldenafilu pod względem hamowania PDE5. Dlatego farmakologiczne działanie metabolitu N-demetylowanego stanowi około 20% całkowitego działania syldenafilu. Metabolity N-demetylowany jest dalej metabolizowany, a ich klirens z osocza jest około 10-krotnie szybszy niż klirens syldenafilu.
Wydalanie N-demetylowanego metabolitu lub dalszych metabolitów następuje głównie z kałem i, w mniejszym stopniu, w moczu.
Eliminacja
Ogólny klirens syldenafilu wynosi 41 litrów na godzinę, a końcowy okres półtrwania wynosi 3-5 godzin. Po podaniu doustnym lub dożylnym syldenafil jest wydalany w postaci metabolitów głównie z kałem (około 80% podanej dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13% podanej dawki).
Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) klirens syldenafilu jest zmniejszony, a stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są o około 84% wyższe niż u młodszych ochotników (18-45 lat). Ze względu na dużą zmienność nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤80 ml/min) stężenia syldenafilu w osoczu są zwiększone, a klirens jest zmniejszony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie syldenafilu w osoczu było znacznie zwiększone o 100% w porównaniu z osobami w tym samym wieku bez zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) klirens syldenafilu jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia stężenia syldenafilu w osoczu (AUC zwiększone o 84%). Wpływ cięższych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę syldenafilu nie był badany.
6. DANE FARMAKACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia dwuzasadowy, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu.
Skład otoczki: hypromeloza, makrogol 400, dwutlenek tytanu (E171), barwnik indygotyna (E132).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania
Blister z folii z PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania zawierają 1, 2, 4, 8, 12 lub 20 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Inne informacje
Nie dotyczy.
7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria
8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
PLWMiPB: 9330
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data pierwszego pozwolenia: 24.11.2011
Data odnowienia: 24.11.2016
10. DATA ZATWIERDZENIA (LUB OSTATNIEJ REWIZJI) TEKSTU
2023-06-21
