Erlotinib Zentiva, Tabletki powlekane (150 mg)

Ulotka: Erlotinib Zentiva, Tabletki powlekane (150 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eriotinib Zentiva, 25 mg, tabletki powlekane
Eriotinib Zentiva, 100 mg, tabletki powlekane
Eriotinib Zentiva, 150 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Eriotinib Zentiva, 25 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 17,7 mg laktozy jednowodnej.

Eriotinib Zentiva, 100 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 70,7 mg laktozy jednowodnej.

Eriotinib Zentiva, 150 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 106 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

• Eriotinib Zentiva, 25 mg, tabletki powlekane: Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym po jednej stronie symbolem „E9OB”, a po drugiej „25”, o średnicy około 6 mm.
• Eriotinib Zentiva, 100 mg, tabletki powlekane: Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z linią podziału po obydwu stronach, wytłoczonym po jednej stronie tabletki symbolem „E9OB” powyżej linii podziału i „100” poniżej linii podziału, o średnicy około 10 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
• Eriotinib Zentiva, 150 mg, tabletki powlekane: Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym po jednej stronie symbolem „E9OB”, a po drugiej „150”, o średnicy około 10,4 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Produkt Eriotinib Zentiva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR.

Produkt Eriotinib Zentiva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.

Produkt Erlotinib Zentiva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Erlotinib Zentiva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie.

Przy przepisywaniu produktu Erlotinib Zentiva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.

Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1).

Rak trzustki
Produkt Erlotinib Zentiva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami.

Przy przepisywaniu produktu Erlotinib Zentiva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Erlotinib Zentiva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca
Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1).

Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Zentiva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku.

Pacjenci z rakiem trzustki
Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Zentiva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego gemcytabiny stosowanej w raku trzustki).
W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Erlotinib Zentiva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4).
Produkt Erlotinib Zentiva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg.
W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby
Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo, że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Erlotinib Zentiva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Erlotinib Zentiva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).

Nie należy stosować produktu Erlotinib Zentiva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5-razy większe niż górna granica wartości prawidłowych).
Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Zentiva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Zentiva u dzieci i młodzieży.

Stosowanie u palaczy tytoniu
Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%. Maksymalna tolerowana dawka produktu Erlotinib Zentiva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu.
Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena statusu mutacji EGFR
Rozważając zastosowanie erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta.

Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną.

W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.

Stosowanie u palaczy tytoniu
Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Śródmiąższowa choroba płuc
U pacjentów otrzymujących erlotynib z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej erlotynib . W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących erlotynib w porównaniu do 0,4% w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia erlotynibem. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii.

U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie erlotynibem do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD, erlotynib należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek
Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących erlotynib. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. W przypadku wystąpienia odwodnienia, należy zastosować doustne lub dożylne uzupełnianie płynów i elektrolitów. U pacjentów z ciężką lub uporczywą biegunką, nudnościami, wymiotami lub anoreksją, które mogą prowadzić do odwodnienia, należy rozważyć przerwanie leczenia erlotynibem. W takich przypadkach należy monitorować czynność nerek i stężenie elektrolitów w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia ostrej niewydolności nerek, należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Wysypka skórna
Wysypka skórna, zazwyczaj w postaci trądzikopodobnych zmian grudkowo-krostkowych, występowała u około 75% pacjentów z NDRP lub z rakiem trzustki, leczonych erlotynibem. Większość wysypek była łagodna lub umiarkowana. Wysypka pojawiała się zwykle w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępowała po kilku dniach do kilku tygodni po odstawieniu leczenia. W przypadku ciężkiej wysypki może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Leczenie miejscowe lub ogólne antybiotykami (np. minocykliną) może zmniejszyć nasilenie wysypki. Należy unikać stosowania miejscowych glikokortykosteroidów lub retinoidów. W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki skórnej, należy rozważyć przerwanie leczenia erlotynibem (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby przed rozpoczęciem leczenia, donoszono o przypadkach zaburzeń czynności wątroby (w tym o bardzo rzadkich przypadkach zakończonych zgonem) podczas leczenia erlotynibem. W badaniach klinicznych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby przed rozpoczęciem leczenia, u których w trakcie leczenia erlotynibem wystąpiły zaburzenia czynności wątroby, nie stwierdzono związku między dawką a częstością występowania zaburzeń czynności wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby przed rozpoczęciem leczenia, u których w trakcie leczenia erlotynibem wystąpiły zaburzenia czynności wątroby, nie stwierdzono związku między dawką a częstością występowania zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przerzutami do wątroby, należy zachować ostrożność. Należy okresowo monitorować aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AIAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności wątroby, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Perforacja przewodu pokarmowego
W badaniach klinicznych donoszono o niezbyt częstych przypadkach perforacji przewodu pokarmowego (w tym o bardzo rzadkich przypadkach zakończonych zgonem), w większości przypadków związanych z istniejącym wcześniej wrzodem trawiennym lub przerzutami do jelit. U pacjentów przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy i (lub) leki przeciwzakrzepowe, a także u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takich jak wcześniejsze wrzody trawienne lub przerzuty do jelit, może występować zwiększone ryzyko perforacji. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących perforację przewodu pokarmowego, należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zakrzepica naczyń krwionośnych
W badaniu dotyczącym stosowania erlotynibu w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z rakiem trzustki, w grupie otrzymującej erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną zaobserwowano zwiększoną częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych (zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. W grupie otrzymującej erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych wynosiła 11,9% w porównaniu z 9,1% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. W badaniu dotyczącym stosowania erlotynibu w monoterapii u pacjentów z NDRP nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących incydent zakrzepowo-zatorowy, należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zapalenie rogówki
U pacjentów leczonych erlotynibem donoszono o niezbyt częstych przypadkach zapalenia rogówki. W przypadku wystąpienia ostrych lub nasilających się objawów ze strony narządu wzroku, takich jak ból oka, należy skierować pacjenta do okulisty w celu przeprowadzenia badania. W przypadku rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy przerwać leczenie erlotynibem lub zmniejszyć dawkę. W przypadku zastosowania miejscowych kortykosteroidów, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8).

Krwiotoczne zapalenie pęcherzyków płucnych
U pacjentów leczonych erlotynibem donoszono o bardzo rzadkich przypadkach krwotocznego zapalenia pęcherzyków płucnych. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących krwotoczne zapalenie pęcherzyków płucnych, należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Pęcherzowe zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona/Toksyczna nekroliza naskórka
U pacjentów leczonych erlotynibem donoszono o niezbyt częstych przypadkach pęcherzowego zapalenia skóry i bardzo rzadkich przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących pęcherzowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczną nekrolizę naskórka, należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów leczonych erlotynibem donoszono o niezbyt częstych przypadkach ostrej niewydolności nerek (w tym o bardzo rzadkich przypadkach zakończonych zgonem), często wtórnych do ciężkiej biegunki z odwodnieniem, posocznicy, hipowolemii spowodowanej innymi schorzeniami lub towarzyszącej podstawowej chorobie nowotworowej. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ostrą niewydolność nerek, należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Laktoza
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) lub silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami dla CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, kwas mykofenolowy) lub CYP2C8 (np. repaglinid, piraksykam) (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub inne pochodne kumaryny, ze względu na zwiększone ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować biegunkę (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia skórne (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia oddechowe (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia metaboliczne (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia hematologiczne (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia neurologiczne (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia psychiczne (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia układu moczowo-płciowego (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia układu immunologicznego (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia endokrynologiczne (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia w badaniach laboratoryjnych (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono badań interakcji farmakodynamicznych.

Interakcje farmakokinetyczne
Erlotynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP1A2 oraz przez izoenzymy zależne od CYP1A1 i CYP1A2 w wątrobie i pozawątrobowo. Ponadto erlotynib jest inhibitorem CYP izoenzymów 3A4 i 2C8 in vitro. Erlotynib może również indukować aktywność CYP1A1 in vitro. Jednakże znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę erlotynibu
Silne inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na erlotynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy rozważyć zmniejszenie dawki erlotynibu o 50 mg. Dawkę należy zwiększyć do dawki początkowej po odstawieniu inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.4).
Silne induktory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na erlotynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu o 50 mg co 2 tygodnie, do maksymalnej dawki 450 mg. Dawkę należy zmniejszyć do dawki początkowej po odstawieniu induktora CYP3A4 (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP1A2: Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP1A2, takich jak cyprofloksacyna, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na erlotynib. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 (patrz punkt 4.4).
Induktory CYP1A2: Jednoczesne stosowanie induktorów CYP1A2, takich jak omeprazol, może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na erlotynib. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP1A2 (patrz punkt 4.4).
Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na erlotynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy z erlotynibem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy zachować odstęp co najmniej 4 godzin między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy a podaniem erlotynibu (patrz punkt 4.4).
Inhibitory pompy protonowej: Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol, może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na erlotynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej z erlotynibem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy rozważyć stosowanie erlotynibu w dawce 300 mg raz na dobę. Dawkę należy zmniejszyć do dawki początkowej po odstawieniu inhibitora pompy protonowej (patrz punkt 4.4).
H2-antagoniści: Jednoczesne stosowanie H2-antagonistów, takich jak famotydyna, może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na erlotynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania H2-antagonistów z erlotynibem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy zachować odstęp co najmniej 2 godzin między podaniem H2-antagonisty a podaniem erlotynibu (patrz punkt 4.4).
Leki wpływające na pH żołądka: Należy unikać jednoczesnego stosowania leków wpływających na pH żołądka z erlotynibem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Wpływ erlotynibu na farmakokinetykę innych leków
Substraty CYP3A4: Erlotynib jest inhibitorem CYP3A4 in vitro. Jednoczesne stosowanie erlotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, kwas mykofenolowy, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te leki. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.4).
Substraty CYP2C8: Erlotynib jest inhibitorem CYP2C8 in vitro. Jednoczesne stosowanie erlotynibu z substratami CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak repaglinid, piraksykam, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te leki. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z substratami CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.4).
Substraty CYP1A2: Erlotynib może indukować CYP1A1 in vitro. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z substratami CYP1A2 (patrz punkt 4.4).
Warfaryna: Jednoczesne stosowanie erlotynibu z warfaryną może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawień. Należy monitorować czas protrombinowy (INR) u pacjentów otrzymujących jednocześnie erlotynib i warfarynę (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub inne pochodne kumaryny, ze względu na zwiększone ryzyko krwawień (patrz punkt 4.4).
Leki wydłużające odstęp QTc: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące biegunkę: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować biegunkę (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia czynności wątroby: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia czynności nerek: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia elektrolitowe: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia rytmu serca: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia krzepnięcia krwi: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia widzenia: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia skórne: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia skórne (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia oddechowe: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia oddechowe (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia metaboliczne: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia metaboliczne (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia hematologiczne: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia hematologiczne (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia neurologiczne: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia neurologiczne (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia psychiczne: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia psychiczne (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia układu moczowo-płciowego: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia układu moczowo-płciowego (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia układu immunologicznego: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia układu immunologicznego (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia endokrynologiczne: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia endokrynologiczne (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (patrz punkt 4.4).
Leki powodujące zaburzenia w badaniach laboratoryjnych: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami, które mogą powodować zaburzenia w badaniach laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Interakcje z żywnością i napojami
Spożycie grejpfrutów lub soku grejpfrutowego może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na erlotynib. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas leczenia erlotynibem (patrz punkt 4.4).

Interakcje z alkoholem
Nie badano interakcji erlotynibu z alkoholem. Należy unikać spożywania alkoholu podczas leczenia erlotynibem (patrz punkt 4.4).

Interakcje z tytoniem
Palenie tytoniu może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na erlotynib. Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i (lub) płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania erlotynibu. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcyjne. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Laktacja

Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu erlotynibu na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania erlotynibu oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocenę bezpieczeństwa stosowania erlotynibu przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg erlotynibu w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (erlotynib stosowany w monoterapii)

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR
W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji. Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Leczenie podtrzymujące
W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), erlotynib był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemicterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny.

Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.

Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; erlotynib stosowany w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni.

Rak trzustki (erlotynib podawany jednocześnie z gemcytabiną)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych erlotynibem w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania ADR dotyczących erlotynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparte są na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.

Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często	depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często	suche zapalenie rogówki i spojówki
Często	zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często	zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko	perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	krwawienie z nosa
Niezbyt często	śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często	biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często	krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często	perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko	odma jelit
Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko	niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana	ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka*, świąd
Często	łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często	hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcje skórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko	zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek
Niezbyt często	zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, gorączka, dreszcze
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka
Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały).

Biegunka
Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

Badanie	Wskazanie	Wysypka (%)				Biegunka (%)
		Wszystkie	3	4	Podjęte działanie	Wszystkie	3	4	Podjęte działanie
ML20650	NDRP	80	9	0	Zak.1: 1 Mod.2: 11	57	4	0	Zak.1: 1 Mod.2: 7
BO18192	NDRP	49.2	6.0	0	Zak.1: 1 Mod.2: 8.3	20.3	1.8	0	Zak.1: <1 Mod.2: 3
BO25460	NDRP	39.4	5.0	0	Zak.1: 0 Mod.2: 5.6	24.2	2.5	0	Zak.1: 0 Mod.2: 2.5
BR.21	NDRP	76	8	0	Zak.1: 4 Mod.2: 11	55	6	1	Zak.1: 6 Mod.2: 6
PA.3	Rak trzustki	69	5	0	Zak.1: 1 Mod.2: 13	48	5	0	Zak.1: 2 Mod.2: 6
Zak.1: Zakończenie leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego; Mod.2: Modyfikacja dawki z powodu zdarzenia niepożądanego

Zakażenia
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z NDRP, zakażenia (w tym zapalenie płuc) były zgłaszane bardzo często. W badaniu BR.21, zakażenia były zgłaszane u 34% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 21% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, zakażenia były zgłaszane u 40% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 35% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby były zgłaszane bardzo często. W badaniu PA.3, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AST i/lub ALT) o dowolnym stopniu nasilenia wystąpiło u 70% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 29% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną. W badaniu BR.21, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AST i/lub ALT) o dowolnym stopniu nasilenia wystąpiło u 4% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 2% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Większość przypadków niewydolności wątroby była związana z przerzutami do wątroby lub innymi schorzeniami współistniejącymi. Jednakże w niektórych przypadkach nie można wykluczyć związku przyczynowego z erlotynibem.

Krwioplucie
W badaniu BR.21, krwioplucie o dowolnym stopniu nasilenia wystąpiło u 6% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Krwioplucie o nasileniu 3 lub 4 stopnia wystąpiło u 1% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Krwiak śródmiąższowy płuc (ILD)
W badaniach klinicznych, ILD była zgłaszana niezbyt często. W badaniu BR.21, ILD wystąpiła u 0,8% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, ILD wystąpiła u 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 0,8% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną. Większość przypadków ILD była związana z chorobą podstawową, radioterapią lub chemioterapią. Jednakże w niektórych przypadkach nie można wykluczyć związku przyczynowego z erlotynibem.

Perforacje przewodu pokarmowego
W badaniach klinicznych, perforacje przewodu pokarmowego były zgłaszane niezbyt często. W badaniu BR.21, perforacje przewodu pokarmowego wystąpiły u 0,2% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, perforacje przewodu pokarmowego wystąpiły u 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki SJS i TEN, w tym przypadki śmiertelne. Większość przypadków SJS i TEN była związana z innymi schorzeniami współistniejącymi lub stosowaniem innych leków. Jednakże w niektórych przypadkach nie można wykluczyć związku przyczynowego z erlotynibem.

Zaburzenia nerek
W badaniach klinicznych, niewydolność nerek była zgłaszana często. W badaniu BR.21, niewydolność nerek wystąpiła u 1% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 0,5% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, niewydolność nerek wystąpiła u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

Zaburzenia oka
W badaniach klinicznych, suche zapalenie rogówki i spojówki było zgłaszane bardzo często. W badaniu BR.21, suche zapalenie rogówki i spojówki wystąpiło u 12% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 2% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, suche zapalenie rogówki i spojówki wystąpiło u 12% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki zapalenia rogówki, owrzodzeń rogówki i perforacji rogówki. Większość przypadków była związana z suchym zapaleniem rogówki i spojówki lub stosowaniem soczewek kontaktowych. Jednakże w niektórych przypadkach nie można wykluczyć związku przyczynowego z erlotynibem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
W badaniach klinicznych, łysienie było zgłaszane często. W badaniu BR.21, łysienie wystąpiło u 14% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, łysienie wystąpiło u 16% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
W badaniach klinicznych, jadłowstręt i zmniejszenie masy ciała były zgłaszane bardzo często. W badaniu BR.21, jadłowstręt wystąpił u 52% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 38% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, jadłowstręt wystąpił u 69% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 58% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
W badaniach klinicznych, zmęczenie było zgłaszane bardzo często. W badaniu BR.21, zmęczenie wystąpiło u 52% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib i u 45% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W badaniu PA.3, zmęczenie wystąpiło u 73% pacjentów w grupie otrzymującej erlotynib z gemcytabiną i u 64% pacjentów w grupie otrzymującej placebo z gemcytabiną.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma specyficznej odtrutki w przypadku przedawkowania erlotynibu. W przypadku przedawkowania, należy przerwać podawanie leku i wdrożyć leczenie objawowe. W badaniach klinicznych, pojedyncze dawki erlotynibu do 300 mg były dobrze tolerowane. W przypadku przedawkowania, należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Dializa nie jest skuteczną metodą usuwania erlotynibu z organizmu, ponieważ erlotynib jest silnie związany z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), kod ATC: L01EB03.

Erlotynib jest wysoce aktywnym, odwracalnym, doustnie podawanym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, HER1/ErbB1). Erlotynib hamuje wewnątrzkomórkowe fosforylacje kinazy tyrozynowej EGFR. EGFR jest wyrażany na komórkach wielu nowotworów złośliwych i odgrywa ważną rolę w procesach proliferacji i przeżycia komórek nowotworowych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym, erlotynib jest wchłaniany wolno, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 4 godzinach. Biodostępność wynosi około 60% i jest zwiększana przez pokarm.

Rozprowadzanie: Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 93%, głównie z albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 232 l.

Metabolizm: Erlotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez izoenzymy CYP3A4 i, w mniejszym stopniu, przez CYP1A2 oraz izoformę CYP1A1 występującą w płucach.

Wydalanie: Okres półtrwania erlotynibu wynosi około 36 godzin. Wydalanie odbywa się głównie z kałem (83%), a w mniejszym stopniu z moczem (8%).

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane toksykologiczne erlotynibu uzyskano w badaniach na szczurach, myszach i królikach. W badaniach toksyczności wielokrotnego podawania, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, skóra, wątroba i nerki. W badaniach na zwierzętach, erlotynib wykazywał działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne, powodując zwiększenie śmiertelności zarodka i (lub) płodu oraz zmniejszenie masy ciała płodu. Erlotynib nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo. W badaniach na szczurach, erlotynib nie wpływał na płodność samic, ale powodował zmniejszenie liczby ciąż u samic i zmniejszenie liczby żywo urodzonych młodych. W badaniach na samcach szczurów, erlotynib powodował zmniejszenie liczby plemników i ruchliwości plemników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

• Laktoza jednowodna
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Wapnia wodorofosforan
• Karboksymetyloskrobia sodowa typ A
• Krzemionka koloidalna bezwodna
• Sodu laurylosiarczan
• Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

• Hypromeloza (2910), 6 mPas
• Hydroksypropyloceluloza
• Tytanu dwutlenek (E171)
• Makrogol 400

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.
Każde tekturowe pudełko zawiera 30 tabletek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.
U Kabelovny 130
Dolni Měcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

• Erlotinib Zentiva, 25 mg: 25604
• Erlotinib Zentiva, 100 mg: 25605
• Erlotinib Zentiva, 150 mg: 25606

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDLUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 17 października 2019
Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 5 grudnia 2023

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12/2023