Setinin, Tabletki powlekane (200 mg)

Ulotka: Setinin, Tabletki powlekane (200 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Setinin, 25 mg, tabletki powlekane
Setinin, 100 mg, tabletki powlekane
Setinin, 200 mg, tabletki powlekane
Setinin, 300 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Setinin, 25 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Laktoza jednowodna, co odpowiada 5,3 mg laktozy bezwodnej.

Setinin, 100 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Laktoza jednowodna, co odpowiada 21,2 mg laktozy bezwodnej.

Setinin, 200 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Laktoza jednowodna, co odpowiada 42,3 mg laktozy bezwodnej.

Setinin, 300 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Laktoza jednowodna, co odpowiada 63,5 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Setinin, 25 mg to tabletka powlekana, okrągła, o średnicy 5,5 mm, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa oraz z wytłoczeniem „Q” po jednej stronie.

Setinin, 100 mg to tabletka powlekana, okrągła, o średnicy 8,5 mm, obustronnie wypukła, żółta oraz z wytłoczeniem „Q” po jednej stronie.

Setinin, 200 mg to tabletka powlekana, owalna, o wymiarach 16 mm x 8,2 mm, obustronnie wypukła, biała oraz z wytłoczeniem „Q” po jednej stronie.

Setinin, 300 mg to tabletka powlekana, owalna, o wymiarach 19 mm x 7,6 mm, obustronnie wypukła, biała oraz z wytłoczeniem „Q” po jednej stronie i wytłoczeniem „300” po drugiej stronie.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Setinin jest wskazany w leczeniu:

• schizofrenii
• choroby dwubiegunowej:
  • leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej
  • leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej
  • zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Produkt leczniczy Setinin można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Dorośli

Leczenie schizofrenii

W leczeniu schizofrenii produkt leczniczy Setinin należy przyjmować dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.), 300 mg (dzień 4.).

Od 4. dnia dawka powinna być stopniowo zwiększana do dawki zazwyczaj skutecznej od 300 do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie, dawka może być zmieniana w zakresie od 150 do 750 mg na dobę.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej produkt leczniczy Setinin należy przyjmować dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa w trakcie pierwszych czterech dni leczenia wynosi 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.).

Następnie dawka powinna być stopniowo zwiększana aż do dawki dobowej 800 mg w 6. dniu leczenia; zwiększenie dawki nie powinno przekraczać 200 mg na dobę.

Zależnie od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji pacjenta dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od 200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna mieści się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.

Leczenie epizodów depresji o ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej

Produkt leczniczy Setinin należy przyjmować raz na dobę, wieczorem przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.), 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie pacjentów przyjmujących dawkę 600 mg na dobę w porównaniu do grupy pacjentów przyjmujących dawkę 300 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Niektórzy pacjenci mogą stosować dawki 600 mg na dobę. Dawki większe niż 300 mg na dobę powinny być zalecane przez lekarza doświadczonego w leczeniu choroby dwubiegunowej.

W badaniach klinicznych wykazano, że w indywidualnych przypadkach, w zależności od tolerancji pacjenta na lek, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów choroby dwubiegunowej

W zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych i depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej u pacjentów, którzy reagowali na leczenie kwetiapiną w leczeniu ostrej fazy choroby, należy kontynuować leczenie z zastosowaniem tej samej dawki. Dawkę należy dostosować w zakresie od 300 do 800 mg dwa razy na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. Jest ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, produkt leczniczy Setinin należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie dawkowania. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta, może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki i podawanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u pacjentów młodszych.

U pacjentów w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% w porównaniu z wartościami u młodszych pacjentów.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Setinin nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych potwierdzających stosowanie kwetiapiny w tej grupie wiekowej. Dane dostępne z kontrolowanych placebo badań klinicznych zamieszczono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego też kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania.

U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta, dawkę dziennie należy stopniowo zwiększać od 25 mg do 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina może być stosowana w różnych wskazaniach, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych potwierdzających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, że w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8) niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży (wzrost apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenia błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość), a także zaobserwowano działanie niepożądane, nie występujące wcześniej u pacjentów dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). Odnotowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy u dzieci i młodzieży.

Ponadto, nie prowadzono badań powyżej 26 tygodni dotyczących długotrwałego wpływu leczenia kwetiapiną na wzrost i rozwój. Brak danych dotyczących wpływu długotrwałego przyjmowania kwetiapiny na rozwój poznawczy i zachowawczy pacjenta.

Kontrolowane placebo badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę w leczeniu schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wykazały wzrost incydentów objawów pozapiramidowych (EPS, ang. extrapyramidal symptoms) podczas przyjmowania kwetiapiny w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia, z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych, należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znaczny stopień skłonności samobójczych, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone w porównaniu z placebo ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, myśli lub zachowania samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej, stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją, wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami podczas stosowania kwetiapiny z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano w toku badań klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do grupy pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, stosującej placebo (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny związane było z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Stosowanie kwetiapiny związane jest z wystąpieniem uczucia senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których obserwowano silne uczucie senności, mogą wymagać częstszych wizyt przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu.

Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniowo-mózgową lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą w tle chorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę raportowano występowanie zespołu bezdechu sennego. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których zdiagnozowano w przeszłości zespół bezdechu sennego lub są w grupie ryzyka jego wystąpienia, tj. mają nadwagę/otyłość lub są płci męskiej.

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak dostępnych danych dotyczących występowania napadów padaczki u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie produktu Setinin i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zespół serotoninowy, będący stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).

Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe.

Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z kwetiapiną niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczba neutrofili <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowało w ciągu paru miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie było to związane z dawką. W praktyce klinicznej, po wprowadzeniu do obrotu, zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem.

Do możliwych czynników ryzyka neutropenii włączono uprzednio istniejącą małą liczbę białych krwinek i przyjmowanie leku wywołującego neutropenię w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny u pacjentów z liczbą neutrofili <1,0 x 10⁹/l. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń oraz liczby neutrofili (aż do przekroczenia liczby 1,5 x 10⁹/l) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z objawami infekcji lub u których występuje gorączką (przy braku oczywistych przyczyn tych objawów) należy rozważyć wystąpienie neutropenii, którą należy poddać odpowiedniemu leczeniu.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę białych krwinek (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Skutkuje to wystąpieniem działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym, kiedy kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, gdy jest stosowana jednocześnie z innymi lekami antycholinergicznymi oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów, u których rozpoznano w przeszłości, lub obecnie, zatrzymanie moczu, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, u pacjentów z niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje

Patrz również punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, przyczynia się do wyraźnego zmniejszenia stężenia kwetiapiny, co z kolei może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną.

U pacjentów, u których stosowane są leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną należy rozpoczynać tylko wtedy, jeżeli lekarz stwierdzi, że korzyści wynikające z takiego leczenia przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekami indukującymi enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby każda zmiana w leczeniu lekiem indukującym enzymy wątrobowe była stopniowa i jeśli to konieczne, lek ten może zostać zastąpiony lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. sodu walproinian).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano wzrost masy ciała. Należy monitorować zmianę masy ciała i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię i (lub) zaostrzenie cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka. Znanych jest kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się stosowne monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takie jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą lub wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy należy kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). W przypadku wzrostu stężenia lipidów należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdziły związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem całkowitego odstępu QT. Po wprowadzeniu leku do obrotu, przy podawaniu dawek terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i podczas przedawkowania (patrz punkt 4.9), zgłaszano wydłużenie odstępu QT.

Podobnie jednak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT albo z lekami neuroleptycznymi, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym syndromem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią i hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP, ang. acute generalized exanthematous pustulosis), rumień wielopostaciowy (EM, ang. erythema multiforme) oraz polekową reakcję z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon. SCARs często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość z tych reakcji wystąpiło w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. W razie pojawienia się objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na występowanie tych ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywną metodę leczenia.

Objawy odstawienne

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienne, takie jak: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Wskazane jest stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8)

Pacjenci w podeszłym wieku z demencją związaną z psychozą

Kwetiapina nie jest wskazana w leczeniu objawów demencji związanych z psychozą. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, z zastosowaniem niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z demencją, obserwowano około 3-krotne zwiększenie występowania powikłań ze strony układu naczyniowego mózgu.

Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych grup pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru.

W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych odnotowano zwiększone ryzyko zgonu w grupie pacjentów w podeszłym wieku z demencją związaną z psychozą w porównaniu do grupy placebo. W dwóch trwających 10 tygodni badaniach dotyczących kwetiapiny, kontrolowanych placebo, z udziałem tej samej grupy pacjentów (n=710, średni wiek 83 lata, zakres wieku 56-99 lat), śmiertelność w grupie pacjentów stosujących kwetiapinę wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu umierali z różnych przyczyn, zgodnych z przewidywanymi w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji, wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. U pacjentów leczonych kwetiapiną odnotowano wystąpienie zaparć i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8), włącznie z raportowaniem zgonów pacjentów, którzy znajdowali się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym także tych pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i (lub) nie zgłaszali objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym (VTE, ang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, przed i podczas terapii kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć działania zapobiegające wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zapalenie trzustki

Podczas badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. Nie wszystkie raporty z okresu po wprowadzeniu do obrotu były oceniane pod kątem występujących u wielu pacjentów czynników ryzyka, mających związek z wystąpieniem zapalenia trzustki, takich jak: zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamica żółciowa i spożywanie alkoholu.

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem semisodu lub litem w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże skojarzone leczenie było dobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanie addycyjne.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Odnotowano przypadki niewłaściwego stosowania oraz nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu lub leków.

Laktoza

Setinin zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego jej stosowania z innymi lekami działającymi ośrodkowo lub z alkoholem.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (na receptory muskarynowe) (patrz punkt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem odpowiedzialnym głównie za metabolizm kwetiapiny z udziałem cytochromu P450. W badaniach interakcji na zdrowych ochotnikach, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC kwetiapiny o 5 do 8 razy. Dlatego też, jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną.

W badaniu z udziałem pacjentów, u których stosowano dawki wielokrotne, prowadzonym w celu określenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (znany induktor enzymów wątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu powodowało zmniejszenie dostępności układowej kwetiapiny (mierzonej jako AUC) do średnio 13% dostępności obserwowanej podczas stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów stosujących induktory enzymów wątrobowych, rozpoczęcie leczenia kwetiapiną może nastąpić tylko wtedy, gdy lekarz określi, że korzyści wynikające z terapii kwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia induktorami enzymów wątrobowych. Ważne, aby jakakolwiek zmiana dawkowania induktorów enzymów wątrobowych była wprowadzana stopniowo, a w razie konieczności induktory należy zastąpić produktami nieindukującymi enzymów wątrobowych (np. sodu walproinian) (patrz także punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z przeciwdepresyjną imipraminą (znanym inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP 3A4 i CYP 2D6) nie wykazywało znaczącego wpływu na farmakokinetykę kwetiapiny.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z przeciwpsychotycznym rysperydonem lub haloperydolem nie zmieniały znacząco parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%.

Jednoczesne podawanie kwetiapiny z cymetydyną nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę kwetiapiny.

Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. Trwające 6 tygodni randomizowane badanie porównujące lit i kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z placebo i kwetapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że objawy pozapiramidowe (zwłaszcza drżenie), senność i zwiększenie masy ciała występuje częściej w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit niż w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne stosowanie sodu walproinianu i kwetiapiny nie zmieniało znacząco klinicznie farmakokinetyki obu substancji. Badania retrospektywne z udziałem dzieci oraz dorosłych, którzy otrzymywali kwas walproinowy, kwetiapinę lub obie substancje jednocześnie, wykazały zwiększoną częstotliwość występowania leukopenii i neutropenii w grupie otrzymującej kombinację leków w porównaniu z grupami pacjentów stosującymi leki w monoterapii.

Nie prowadzono badań interakcji z często stosowanymi lekami sercowo-naczyniowymi.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu i trójpierścieniowych antydepresantów u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z ekspozycją na kwetiapinę (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w związku ze stosowanym leczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznego wniosku na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie na rozród (patrz punkt 5.3). Z tego względu kwetiapinę można stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Trzeci trymestr

U noworodków narażonych na działanie leków antypsychotycznych (w tym kwetiapinę) w trzecim trymestrze ciąży występuje ryzyko reakcji niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawiennych, które mogą różnić się ciężkością i czasem trwania po porodzie. Obserwowano: pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych badań na temat wydzielania kwetiapiny do mleka kobiecego, wielkość wydzielania kwetiapiny do mleka podczas jej stosowania w dawkach terapeutycznych wydaje się niespójna. Ze względu na brak solidnych danych, decyzję o tym czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia kwetiapiną.

Płodność

Oddziaływanie kwetiapiny na płodność u ludzi nie było badane. U szczurów obserwowano efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyniki te nie są bezpośrednio istotne w odniesieniu do ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kwetiapina może wpływać na czynności wymagające uwagi, w związku z jej działaniem na ośrodkowy układ nerwowy. Dlatego należy ostrzec pacjentów przed prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn do czasu poznania ich reakcji na lek.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) były: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w ustach, objawy odstawienia (przerwania leczenia), zwiększenie poziomu triglicerydów, zwiększenie poziomu cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), zmniejszenie poziomu cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie poziomu hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zostały podane w formacie zgodnym z zaleceniami Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995).

Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w sposób następujący: bardzo często (≥l/10), często (≥l/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥l/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Klasa układów narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny22
	Często	Leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie liczby eozynofili27
	Niezbyt często	Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13
	Rzadko	Agranulocytoza26
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (w tym skórne reakcje alergiczne)
	Bardzo rzadko	Reakcje anafilaktyczne5
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitego i wolnego T424, zmniejszenie stężenia całkowitego T324, wzrost stężenia TSH24
	Niezbyt często	Zmniejszenie stężenia wolnego T324, niedoczynność tarczycy21
	Bardzo rzadko	Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretyncznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi10, 30, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)11, 30, zmniejszenie poziomu cholesterolu HDL17, 30, zwiększenie masy ciała8, 30
	Często	Zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia glukozy we krwi do wartości hiperglikemii6, 30
	Niezbyt często	Hiponatremia19, cukrzyca1,5, zaostrzenie istniejącej cukrzycy
	Rzadko	Zespół metaboliczny29
Zaburzenia psychiczne	Często	Nietypowe sny, koszmary senne, myśli samobójcze, zachowania samobojcze20
	Rzadko	Lunatykowanie i podobne rodzaje zachowań takie jak: mówienie we śnie, zaburzenia odżywiania związane ze snem
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy4, 16, senność2, 16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,21
	Często	Dyzartria
	Niezbyt często	Drgawki1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia4,16, stan splątania
Zaburzenia serca	Często	Tachykardia4, kołatanie serca23
	Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT1, 12, 18, bradykardia32
	Częstość nieznana	Kardiomiopatia, zapalenia mięśnia sercowego
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie ortostatyczne4, 16
	Rzadko	Zakrzepica żył głębokich
	Częstość nieznana	Udar mózgu33
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność23
	Niezbyt często	Zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Suchość w ustach
	Często	Zaparcia, niestrawność, wymioty25
	Niezbyt często	Dysfagia7
	Rzadko	Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy alaninowej (AlAT)3, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)3
	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)3
	Rzadko	Żółtaczka5, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo rzadko	Obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa-Johnsona5
	Częstość nieznana	Martwica toksyczna-rozpływana naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo rzadko	Rabdomioliza
Zaburzenia układu moczowego	Niezbyt często	Zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	Częstość nieznana	Objawy odstawienia u noworodków31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Zaburzenia seksualne
	Rzadko	Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Objawy odstawienia1, 9
	Często	Łagodna astenia, obrzęki obwodowe, rozdrażnienie, gorączka
	Rzadko	Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia
Badania diagnostyczne	Rzadko	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej14

¹ patrz punkt 4.4
² senność może wystąpić zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zwykle ustępuje wraz z kontynuowaniem leczenia kwetiapiną
³ bezobjawowe zwiększenie aktywności (zmiany od wartości prawidłowych do >3 razy górnej granicy normy (ULN, ang. upper limit of normal, w dowolnym momencie)) enzymów wątrobowych w surowicy (AlAT, AspAT) lub gamma-glutamylotransferazy obserwowano u niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę. Zwiększona aktywność zwykle powracała do normy podczas dalszego leczenia kwetiapiną.
⁴ tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych blokujących receptory alfa-1 adrenergiczne, kwetiapina może często indukować niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy, częstoskurcz i u niektórych pacjentów omdlenia, zwłaszcza w początkowym okresie ustalania dawki (patrz punkt 4.4)
⁵ wyliczenia przypadków tych działań niepożądanych dokonano tylko na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu
⁶ stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) co najmniej w jednym przypadku
⁷ zwiększenie częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu do placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej
⁸ na podstawie >7% wzrostu masy ciała w porównaniu do punktu wyjściowego. Występuje głównie u dorosłych podczas pierwszych tygodni leczenia.
⁹ najczęściej występującymi objawami odstawiennymi obserwowanymi w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii, których celem była obserwacja objawów odstawienia, były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszała się znacząco po tygodniu od przerwania terapii.
¹⁰ stężenie triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu
¹¹ stężenie cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Bardzo często obserwowano wzrost stężenia cholesterolu LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana stężenia u pacjentów, u których odnotowano ten wzrost wynosiła 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
¹² patrz tekst poniżej
¹³ liczba płytek ≤100 x 10⁹/l przynajmniej w jednym badaniu
¹⁴ zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej zgłaszane w badaniach klinicznych, niezwiązane z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego
¹⁵ stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet, w dowolnym czasie
¹⁶ może prowadzić do upadków
¹⁷ cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet, w dowolnym czasie
¹⁸ odsetek pacjentów, u których występuje przesunięcie odstępu QTc od < 450 milisekund do ≥ 450 milisekund ze wzrostem ≥ 30 milisekund. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, średnia zmiana i odsetek pacjentów, u których wystąpiło przesunięcie wartości do poziomu znamiennego klinicznie, są podobne dla kwetiapiny i placebo.
¹⁹ przejście od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej w jednym badaniu
²⁰ podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1)
²¹ patrz punkt 5.1
²² u 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną, zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.
²³ działania niepożądane często występowały w postaci: tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) zaburzenia serca/układu oddechowego
²⁴ na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie w dowolnym momencie po rozpoczęciu badania, we wszystkich badaniach. Zmiany stężeń całkowitej i wolnej T4 (tyroksyny), całkowitej i wolnej T3 (trójjodotyroniny) były zdefiniowane jako <0,8 x limit dolnej granicy normy (LLN, ang. lower limit of normal) (pmol/l) oraz zmiany stężenia TSH zdefiniowane jako >5 mIU/l w dowolnym czasie.
²⁵ na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat)
²⁶ na podstawie zmiany liczby neutrofili od ≥1,5 x 10⁹/l w warunkach wyjściowych do <0,5 x 10⁹/l w dowolnym momencie leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 10⁹/l) oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych (patrz punkt 4.4)
²⁷ na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w dowolnym momencie w trakcie badania, we wszystkich badaniach. Zmiany w liczbie eozynofilii zdefiniowane jako >1 x 10⁹ komórek/l w dowolnym momencie badania.
²⁸ na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w dowolnym momencie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany w liczbie białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) zdefiniowane jako ≤3 x 10⁹ komórek/l w dowolnym momencie badania.
²⁹ w oparciu o zgłoszenia zespołu metabolicznego jako działania niepożądanego we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny
³⁰ u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych zaobserwowano pogorszenie więcej niż jednego z czynników metabolicznych: masy ciała, poziomu glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt 4.4)
³¹ patrz punkt 4.6
³² bradykardia może wystąpić na początku leczenia i może powodować niedociśnienie i (lub) omdlenia. Częstotliwość występowania bradykardii podano w oparciu o raporty z działań niepożądanych i wszystkie przeprowadzone badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny.
³³ w oparciu o jedno retrospektywne, nierandomizowane badanie epidemiologiczne

Przypadki wydłużenia odstępu QT, arytmii komorowej, nagłej niewyjaśnionej śmierci, zatrzymania krążenia i częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes odnotowano przy jednoczesnym stosowaniu neuroleptyków i są one uważane za efekty klasy.

W związku z leczeniem kwetiapiną raportowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Dzieci i młodzież

Częstość występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie częstości działań niepożądanych u dorosłych. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z większą częstością u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane nie występujące wcześniej u pacjentów dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasa układów narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Objawy pozapiramidowe3,4
	Często	Omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Wzrost ciśnienia tętniczego krwi2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Rozdrażnienie3

¹ stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (1130,428 pmol/l) u kobiet, w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występowało zwiększenie stężenia prolaktyny >100 μg/l.
² na podstawie przekroczenia istotnych klinicznie wartości progowych (wg kryteriów stosowanych przez Narodowy Instytut Zdrowia) lub zwiększenia o >20 mmHg skurczowego lub o >10 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym momencie, w czasie trwania dwóch klinicznych (3 – 6 tygodni) kontrolowanych placebo badań u dzieci i młodzieży
³ uwaga: częstość występowania odpowiada częstości obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość może być związana z różnymi implikacjami klinicznymi u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych
⁴ patrz punkt 5.1

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Ogólnie, raportowano objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania, które wynikają z nasilonych, znanych działań farmakologicznych substancji czynnej obejmują senność i sedację, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze i działanie antycholinergiczne.

Przedawkowanie może powodować wydłużenia odstępu QT, napady drgawkowe, stany padaczkowe, rabdomiolizę, niewydolność oddechową, zatrzymanie moczu, splątanie, napady drgawkowe i (lub) pobudzenie, śpiączkę oraz zgon. U pacjentów z uprzednio istniejącymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi może występować zwiększone ryzyko wystąpienia objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 „Niedociśnienie ortostatyczne”).

Postępowanie po przedawkowaniu

Brak jest swoistej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia należy uwzględnić możliwość jednoczesnego zatrucia kilkoma lekami; zalecane jest zastosowanie procedur intensywnej opieki medycznej, w tym uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania i wentylacji, monitorowanie i podtrzymanie czynności układu sercowo-naczyniowego.

W oparciu o dane literaturowe, pacjentom z objawami napadów drgawkowych i pobudzenia oraz zespołem antycholinergicznym można podać 1-2 mg fizostygminy (pacjent powinien pozostawać pod stałą kontrolą EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe z powodu potencjalnie negatywnego wpływu fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygmina może być stosowana, jeśli u pacjenta nie występują zaburzenia w EKG, natomiast nie należy jej stosować w przypadku wystąpienia arytmii, bloku serca jakiegokolwiek stopnia lub w przypadku wydłużenia odcinka QRS.

Chociaż zapobieganie wchłonięciu leku po przedawkowaniu nie zostało poddane badaniom, w ciężkich zatruciach wskazane może być płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu godziny od przyjęcia produktu. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.

W przypadku przedawkowania kwetiapiny, w razie niedociśnienia opornego na leczenie, należy zastosować odpowiednie środki, takie jak płyny dożylne i (lub) środki sympatykomimetyczne. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie w przypadku alfa-blokady spowodowanej przez kwetiapinę.

Ścisły nadzór medyczny z monitorowaniem pacjenta należy kontynuować aż do powrotu do zdrowia pacjenta.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne