Kventiax SR, Tabletki (200 mg)

Ulotka: Kventiax SR, Tabletki (200 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Kventiax SR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Kventiax SR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Kventiax SR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Kventiax SR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Kventiax SR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. Skład jakościowy i ilościowy

Kventiax SR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Kventiax SR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Kventiax SR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Kventiax SR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Kventiax SR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 119,44 mg laktozy i 8,44 mg sodu.
150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 37,57 mg laktozy i 14,53 mg sodu.
200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50,09 mg laktozy i 19,38 mg sodu.
300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 75,15 mg laktozy i 29,06 mg sodu.
400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 14,73 mg laktozy i 23,46 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Białe lub prawie białe, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, ze ściętymi krawędziami z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie tabletki; wymiary tabletki: długość: 16,2 mm, grubość: 4,0-5,2 mm

150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Różowo pomarańczowe, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami; wymiary tabletki: średnica: 10 mm, grubość: 4,6-6,0 mm

200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Żółto brązowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane; wymiary tabletki: długość: 16 mm, grubość: 5,6-7,1 mm

300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Jasnobrązowo żółte, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki; wymiary tabletki: długość: 19,1 mm, grubość: 5,9-7,4 mm

400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „400” po jednej stronie; wymiary tabletki: długość: 18,7-19,5 mm, grubość: 5,5-7,1 mm

4.1. Wskazania do stosowania

Kventiax SR jest wskazany do stosowania:

• w leczeniu schizofrenii;
• w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym:
  • epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych;
  • epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych;
  • zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną;
• w terapii wspomagającej ciężkich epizodów depresyjnych u pacjentów z dużą depresją (ang. Major Depressive Disorder, MDD), którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na monoterapię lekiem przeciwdepresyjnym (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia klinicyści powinni uwzględnić profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Kventiax SR (patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii oraz epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Kventiax SR powinien być podawany przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka dobowa wynosi 600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawka powinna być dostosowana, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawki podczas terapii podtrzymującej w schizofrenii.

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Kventiax SR powinien być stosowany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania kwetiapiny w dawce 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. U niektórych pacjentów, w przypadku problemów wynikających z gorszej tolerancji leczenia, w badaniach klinicznych wykazano, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych
Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Kventiax SR w leczeniu ostrych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, powinni kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego Kventiax SR w tej samej dawce przed snem, w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych lub depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Dawka produktu leczniczego Kventiax SR może być dostosowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych w dużej depresji (MDD)
Kventiax SR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa na początku leczenia wynosi 50 mg w dniach 1. i 2., a 150 mg w dniach 3. i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 mg i 300 mg na dobę w krótkotrwałych badaniach klinicznych w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i po dawkach 50 mg na dobę w badaniach krótkookresowych w monoterapii. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych podczas stosowania kwetiapiny w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od 50 mg na dobę. Konieczność zwiększenia dawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinna wynikać z indywidualnej oceny stanu pacjenta.

Zmiana leczenia z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
W celu ułatwienia dawkowania, u pacjentów stosujących w dawkach podzielonych kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, możliwa jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Kventiax SR stosowany w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku
Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, Kventiax SR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Kventiax SR i stosowanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do czasu osiągnięcia dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w dużej depresji (MDD) dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę w dniu 4. i do 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Dzieci i młodzież
Kventiax SR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Kventiax SR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

Sposób podawania
Kventiax SR należy przyjmować raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ istnieje kilka wskazań do stosowania produktu leczniczego Kventiax SR, należy rozważyć profil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej dawki.

Nie ustalono długookresowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w terapii dodanej (wspomagającej) u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast długookresową skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których stosowano kwetiapinę w monoterapii (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak danych dotyczących stosowania kwetiapiny w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej niż u dorosłych (zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość), ponadto, wystąpiło jedno działanie niepożądane, które nie było obserwowane wcześniej w badaniach u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.

Ponadto, długookresowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długookresowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.

Dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży wykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, a także z powodu zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. W związku z tym, że poprawa może nie wystąpić w ciągu kilku pierwszych lub więcej tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo, lekarz prowadzący powinien uwzględnić ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.

Innym chorobom i zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tego powodu, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy podjąć te same środki ostrożności, jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci wykazujący przed rozpoczęciem leczenia skłonności samobójcze znacznego stopnia należą do grupy zwiększonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać uważnej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy uważnie obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich pojawienia się, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza.

W krótszych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). W badaniach klinicznych pacjentów z dużą depresją (MDD) częstość występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych pacjentów dorosłych (w wieku poniżej 25 lat) wynosiła 2,1% (3/144) w przypadku kwetiapiny i 1,3% (1/75) w przypadku placebo.

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z dużą depresją wykazano zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstwa u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których nie występowały w wywiadzie samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych
Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano w badaniach klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów, należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem akatyzji, stanu polegającego na subiektywnym odczuwaniu nieprzyjemnego lub dokuczliwego niepokoju ruchowego wraz z towarzyszącą niemożnością stania lub siedzenia w jednym miejscu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawi się niepokój psychoruchowy zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą pogłębić się lub nawet dopiero pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy
Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz dużą depresją (MDD) objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i przeważnie miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt podczas co najmniej pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy oraz konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne
Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego oraz towarzyszących mu zawrotów głowy (patrz punkt 4.8), które – podobnie jak senność – pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do dawki podtrzymującej. Może to zwiększać częstość przypadkowych urazów (upadek), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego powodu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania możliwych skutków działania tego produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą w tle chorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu sennego
Zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hamujące OUN oraz u których występował w przeszłości zespół bezdechu sennego lub należących do grupy ryzyka wystąpienia zespołu bezdechu sennego, tj. pacjentów z nadwagą/otyłością lub płci męskiej.

Napady padaczki
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny
Z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną, związane jest występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Zespół serotoninowy
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Kventiax SR i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zespół serotoninowy, będący stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza
W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak oczywistej zależności od dawki. Z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wynika, że w niektórych przypadkach nastąpił zgon. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ich liczba zwiększy się do ponad 1,5 x 10⁹/l) (patrz punkt 5.1).

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy brak czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne
Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do szeregu podtypów receptorów muskarynowych. Jest to przyczyną działań niepożądanych wynikających z działania przeciwcholinergicznego podczas podawania kwetiapiny w zalecanych dawkach, podawanej jednocześnie z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym lub przy przedawkowaniu. Kwetiapinę należy podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym leki o działaniu przeciwcholinergicznym. Należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny pacjentom, u których zdiagnozowano zatrzymanie moczu w przeszłości lub obecnie, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnych zaburzeń, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1).

Interakcje
Patrz także punkt 4.5.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).

Masa ciała
U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano występowanie zwiększenia masy ciała; u pacjentów należy kontrolować masę ciała i stosować postępowanie odpowiednie klinicznie, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 oraz 5.1).

Hiperglikemia
Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiem predysponującym. Zalecane jest stosowne monitorowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni dowolnym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy prowadzić regularne pomiary masy ciała.

Lipidy
W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL (patrz punkt 4.8). W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT
Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego wykazały, iż podawanie kwetiapiny nie było związane z utrzymującym się wydłużeniem absolutnego odstępu QT. Po wprowadzeniu do obrotu, wydłużenie odstępu QT obserwowano podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się u pacjentów z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy też zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub jednocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie skórne działania niepożądane
W trakcie leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR, ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. Toxic Epidermal Necrolysis), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP, ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis), rumień wielopostaciowy (EM, ang. Erythema Multiforme) oraz wysypkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. SCAR występują zazwyczaj pod postacią jednego lub więcej z następujących objawów: rozległej wysypki skórnej, która może być swędząca lub związana z krostkami, złuszczającego zapalenia skóry, gorączki, uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych i możliwej eozynofilii lub neutrofilii. Większość z tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na ciężkie reakcje skórne, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania kwetiapiny i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.

Objawy odstawienia
Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem
Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem. W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano w przybliżeniu 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% versus 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm
W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z dużą depresją wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Dysfagia
Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcia i niedrożność jelit
Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaparcia i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8), w tym również przypadki śmiertelne u pacjentów bardziej narażonych na wystąpienie niedrożności jelit, między innymi u tych, którzy przyjmują równolegle liczne leki zmniejszające motorykę jelit i (lub) którzy nie są w stanie zgłosić objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Zapalenie trzustki
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka, mające związek z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4.), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, choć nie wszystkie takie przypadki były związane z czynnikami ryzyka.

Dodatkowe informacje
Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproinianem lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Jednakże leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu stosowania.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie kwetiapiny
Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Może być konieczne zachowanie ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

Laktoza
Kventiax SR zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Produkt leczniczy zawiera 8,44 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 0,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Produkt leczniczy zawiera 14,53 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 0,73% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Produkt leczniczy zawiera 19,38 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 0,97% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Produkt leczniczy zawiera 29,06 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Produkt leczniczy zawiera 23,46 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,17% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę w skojarzeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo i z alkoholem.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4, powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także picia soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejsze działanie. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli w opinii lekarza korzyść z zastosowania kwetiapiny przewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby każda zmiana stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe odbywała się stopniowo, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był on zastąpiony innym lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu z lekiem przeciwdepresyjnym, imipraminą (inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (inhibitorem CYP 3A4 oraz CYP 2D6).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwpsychotycznymi, tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.

Farmakokinetyka soli litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym soli litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, versus placebo i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym zespołem maniakalnym, w grupie przyjmującej sole litu jednocześnie z kwetiapiną zgłaszano większą częstość zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności układu pozapiramidowego (w szczególności drżenia), senności oraz zwiększenia masy ciała niż w grupie przyjmującej kwetiapinę jednocześnie z placebo (patrz punkt 5.1).

Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniała się w stopniu klinicznie istotnym, w przypadku jednoczesnego stosowania. Badanie retrospektywne u dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub oba te leki wykazało większą częstość leukopenii i neutropenii w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z każdą z grup monoterapii.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji z produktami leczniczymi często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań immunoenzymatycznych dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Zaleca się potwierdzenie wątpliwych wyników testu immunoenzymatycznego odpowiednią metodą chromatograficzną.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr
Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ekspozycji na kwetiapinę w okresie ciąży (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wad u dziecka w związku ze stosowanym leczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznego wniosku na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko, jeżeli korzyści z jej stosowania usprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia.

Trzeci trymestr
U noworodków, których matki w trzecim trymestrze ciąży stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę), mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń pobierania pokarmu. W związku z tym noworodki należy ściśle monitorować.

Karmienie piersią
W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat przenikania kwetiapiny do mleka kobiet karmiących piersią, informacje o przenikaniu kwetiapiny stosowanej w dawkach terapeutycznych są niespójne. Ze względu na brak solidnych danych, decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Kventiax SR, należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia kwetiapiną.

Płodność
Oddziaływanie kwetiapiny na płodność u ludzi nie było badane. U szczurów obserwowano działanie związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyniki te nie są bezpośrednio istotne w odniesieniu do ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanie czynności wymagających sprawności psychicznej. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na lek i jego działania niepożądane.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie zawartości hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli poniżej (Tabela 1) podano częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny, zgodnie z zaleceniami CIOMS III Working Group 1995 (Council for International Organizations of Medical Sciences).

Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<10 000) oraz nieznana (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	zmniejszona zawartość hemoglobiny22	leukopenia1, 28, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów27	neutopenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13	agranulocytoza26
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość (w tym reakcje skórne)		reakcja anafilaktyczna5
Zaburzenia endokrynologiczne		hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T324, zwiększenie stężenia TSH24	zmniejszenie stężenia wolnej T324, niedoczynność tarczycy21		niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy10, 30, zwiększenie stężenia całkowitego cholesterolu (głównie LDL)11, 30, zmniejszenie stężenia HDL17, 30, zwiększenie masy ciała8, 30	zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenie glukozy we krwi do stanu hiperglikemicznego6, 30	hiponatremia19, cukrzyca1, 5, zaostrzenie istniejącej cukrzycy	zespół metaboliczny29
Zaburzenia psychiczne		nietypowe sny i koszmary senne, skłonności i zachowania samobójcze20		somnambulizm oraz reakcje powiązane, takie jak mówienie przez sen oraz zaburzenia odżywiania związane ze snem
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy4, 16, ból głowy, senność2, 16, objawy pozapiramidowe1, 21	dyzartria	drgawki1, zespół niespokojnych nóg, późna dyskineza1, 5, omdlenie4, 16, stan splątania
Zaburzenia oka		niewyraźnie widzenie
Zaburzenia serca		tachykardia4, palpitacje23	wydłużenie odstępu QT1, 12, 18, bradykardia32			kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne4, 16		żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1		udar33
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność23	zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	suchość błony śluzowej jamy ustnej	niestrawność, zaparcia, wymioty25	dysfagia7	zapalenie trzustki1, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy3, zwiększenie aktywności gamma-GT3	zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy3	żółtaczka5, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					obrzęk naczynioruchowy6, zespół Stevensa-Johnsona5	toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						noworodkowy zespół odstawienia31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			zaburzenia funkcji seksualnych	priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia menstruacji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	objawy odstawienia1, 9	astenia o łagodnym przebiegu, obrzęk obwodowy, drażliwość, gorączka		złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia
Badania diagnostyczne				zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi14

(1) Patrz punkt 4.4
(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny.
(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie od normy do >3-krotności górnej granicy normy w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGTP u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.
(4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może często powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).
(5) Częstość występowania tych działań niepożądanych wyliczono tylko na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu.
(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.
(7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.
(8) W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.
(9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, uczucie zawrotu głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszała się znacząco po tygodniu od zaprzestania leczenia.
(10) Stężenie triglicerydów >200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.
(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie wyniosła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l).
(12) Patrz tekst poniżej.
(13) Liczba płytek ≤100 x 10⁹/l przynajmniej w jednym badaniu.
(14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeń niepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi niezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.
(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 mmol/l) mężczyźni; >30 μg/l (>1304,34 mmol/l) kobiety w każdym wieku.
(16) Mogą prowadzić do upadków.
(17) Cholesterol frakcji HDL: <40 mg/ml (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/ml (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.
(18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od <450 ms do ≥450 ms ze zwiększeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu są porównywalne z wynikiem w grupie placebo.
(19) Zmiana od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l co najmniej w jednym badaniu.
(20) Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).
(21) Patrz punkt 5.1.
(22) Zmniejszenie zawartości hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn; do ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach obejmujących otwarte leczenie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie zawartości hemoglobin w dowolnym momencie wynosiło -1,50 g/dl.
(23) Te zgłoszenia często miały miejsce w sytuacji, gdy występowały częstoskurcz, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i (lub) współistniejąca uprzednio choroba układu krążenia lub układu oddechowego.
(24) Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 są definiowane jako <0,8 x dolnej granicy normy (pmol/l), a zmiana stężenia TSH jako >5 mIU/l w dowolnym momencie.
(25) Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym (w wieku ≥65 lat).
(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od ≥1,5 x 10⁹/l w warunkach wyjściowych do <0,5 x 10⁹/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 10⁹/l) oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4).
(27) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby eozynofilów są definiowane jako >1 x 10⁹ komórek/l w dowolnym momencie.
(28) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby krwinek białych (WBC) są definiowane jako ≤3 x 10⁹/l w dowolnym momencie.
(29) Na podstawie raportów o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego w czasie wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.
(30) U niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego, którymi są masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).
(31) Patrz punkt 4.6.
(32) Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mu towarzyszyć niedociśnienie oraz (lub) omdlenie. Częstość na podstawie raportów działań niepożądanych odnoszących się do bradykardii w czasie wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.
(33) W oparciu o jedno retrospektywne nierandomizowane badanie epidemiologiczne.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca oraz częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań niepożądanych, które opisano powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działania niepożądane, które występują częściej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych
Częstość występowania działań niepożądanych określona jest jako: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne	zwiększenie stężenia prolaktyny1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zwiększenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	objawy pozapiramidowe3, 4	omdlenie
Zaburzenia naczyniowe	zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		drażliwość3

(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 mmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 mmol/l) u kobiet w każdym wieku. Zwiększenie stężenia prolaktyny do >100 μg/l wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów.
(2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnych progów (przyjętych za kryteriami National Institutes of Health) lub zwiększenia o >20 mmHg w odniesieniu do ciśnienia skurczowego lub o >10 mmHg w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego podczas dowolnego pomiaru w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi.
(3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.
(4) Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy
Na ogół zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe wynikały z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, czyli była to senność, uspokojenie, tachykardia, niedociśnienie i objawy wynikające z działania przeciwcholinergicznego.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia psychicznego, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci ze współistniejącą uprzednio ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4 Niedociśnienie ortostatyczne).

Postępowanie w przypadku przedawkowania
Brak specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkich objawów, należy wziąć pod uwagę możliwość zażycia kilku leków; zalecane jest leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej, w tym utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej ilości tlenu i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia.

Na podstawie informacji w publicznie dostępnych źródłach wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą 1 do 2 mg (ze stosowaniem ciągłego monitorowania EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadne nieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w razie zaburzeń rytmu, dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.

Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak gdy podejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągu godziny od zażycia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W wypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno być leczone z zastosowaniem odpowiednich procedur, takich jak podawanie dożylne płynów oraz (lub) leków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może pogłębić niedociśnienie w warunkach wywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfa-adrenergicznych.

W przypadku przedawkowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu występuje opóźnienie maksymalnej sedacji i szczytowego tętna oraz wydłużenie czasu powrotu do zdrowia w porównaniu z przedawkowaniem kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoaru ze względu na gumowatą, lepką konsystencję masy.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.

Pacjent powinien