Indix Combi, Tabletki powlekane (10 mg + 2,5 mg)

Ulotka: Indix Combi, Tabletki powlekane (10 mg + 2,5 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Indix Combi, 10 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg peryndoprylu tozylanu (co odpowiada 6,816 mg peryndoprylu; przekształconego in situ do peryndoprylu sodu) oraz 2,5 mg indapamidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 296,224 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Białe, okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy ok. 10 mm, gładkie po obu stronach.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Indix Combi jest wskazany w zastępczym leczeniu nadciśnienia tętniczego samoistnego u pacjentów, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę ciśnienia podczas jednoczesnego stosowania peryndoprylu i indapamidu w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Jedna tabletka powlekana produktu Indix Combi o mocy 10 mg + 2,5 mg na dobę w dawce pojedynczej, najlepiej przyjmowana rano przed posiłkiem.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4)
  U pacjentów w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w osoczu należy skorygować według wieku, masy ciała i płci. Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć, jeśli czynność nerek jest prawidłowa oraz po uwzględnieniu reakcji ciśnienia tętniczego.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4)
  W przypadku ciężkich i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min), leczenie jest przeciwwskazane.
  Należy regularnie oznaczać stężenie kreatyniny i potasu w osoczu.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2)
  W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby leczenie jest przeciwwskazane.
  U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki.
• Dzieci i młodzież
  Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Indix Combi u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Nie należy stosować produktu Indix Combi u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania
Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne inhibitory ACE
• Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE (patrz punkt 4.4)
• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Indix Combi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania klebuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia peryndoprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.4 i 4.5).
• Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5)
• Znaczne obustronne zwężenie tętnie nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4).

Związane z indapamidem:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy
• Ciężkie i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min)
• Encefalopatia wątrobowa
• Ciężka zaburzenia czynności wątroby
• Hipokaliemia

Związane z produktem Indix Combi:

• Nadwrażliwość na którakolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z powodu braku wystarczającego doświadczenia terapeutycznego, produktu Indix Combi nie należy stosować:

• u pacjentów poddawanych dializoterapii,
• u pacjentów z nieleczoną niewyrównaną niewydolnością serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu:

Lit
Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid (patrz punkt 4.5).

Związane z peryndoprylem:

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas
Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, suplementów potasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/ agranulocytoza/ maloplytkwość/ niedokrwistość
U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE donoszono o wystąpieniu neutropenii i (lub) agranulocytozy, maloplytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamid, lub jeśli współistnieją te czynniki ryzyka, zwłaszcza jeśli występowało wcześniej zaburzenie czynności nerek.
U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach nie reagowały na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, należy okresowo oznaczać liczbę krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania jakichkolwiek objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe
Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopartującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka.
Zmniejszona czynność nerek może przebiegać jedynie z niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy
Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać leczenie peryndoprylem oraz wdrożyć odpowiedni nadzór, aby zapewnić całkowite ustąpienie objawów przed wypisaniem pacjenta do domu. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, objawy zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu ziagodzenia objawów.
Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. Jeśli wystąpi obrzęk języka, głośni lub krtani, mogący powodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast podać podskórnie roztwór adrenaliny 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) podtrzymywać drożność dróg oddechowych.
U pacjentów rasy czarnej, otrzymujących inhibitory ACE, donoszono o większej częstości występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów innych ras.
U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE, może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3).
Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów); w niektórych przypadkach nie było wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy a aktywność esterazy C1 była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany za pomocą następujących procedur: tomografii komputerowej brzucha, ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego, a objawy ustępowały po zaprzestaniu stosowania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, u których wystąpi ból brzucha.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki peryndoprylu. Nie rozpoczynać leczenia peryndoprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopertydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna).

Reakcje reckonoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego
U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadów blonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcji rzekomoanafilaktycznych, zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanych immunoterapii jadem owadów.
U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitora ACE, jak i leczenia odczulającego reakcji tych można jednak uniknąć poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przed leczeniem odczulającym.

Reakcje reckonoanafilaktyczne podczas aferezy LDL
Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje reckonoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.

Pacjenci poddawani hemodializoterapii
U pacjentów dializowanych z zastosowaniem blon o dużej przepuszczalności (np. AN 69^®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, donoszono o występowaniu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie blon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Pierwotny aldosteronizm
Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu.

Ciąża
Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE podczas ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorem ACE nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć inne leczenie przeciwnadciśnieniowe (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Związane z indapamidem:

Encefalopatia wątrobowa
W przypadkach zaburzenia czynności wątroby tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopedne mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatii należy natychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi.

Nadwrażliwość na światło
Po zastosowaniu tłazydowych i tłazydopodobnych leków moczopędnych odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się jego przerwanie. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnego jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonych na działanie słońca lub sztucznych promieni UVA.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu:

Zaburzenia czynności nerek
W przypadkach ciężkich i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) stosowanie produktu jest przeciwwskazane.
U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynności nerek, u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, należy przerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć albo od mniejszej dawki, albo tylko jednym ze składników.
U tych pacjentów, w ramach podstawowej kontroli medycznej należy okresowo oceniać stężenie potasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące, podczas całego leczenia. Niewydolność nerek była zgłaszana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą podstawową nerek, włączając zwężenie tętnicy nerkowej.
W przypadku obustronnego zwężenia tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki, zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu.

Niedociśnienie tętnicze i niedobory wody oraz elektrolitów
Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w przypadku występującego wcześniej niedoboru sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy regularnie kontrolować pacjentów, czy nie występuje u nich odwodnienie i niedobór elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu.
Znaczące niedociśnienie tętnicze może wymagać podania izotonicznego roztworu soli we wlewie dożylnym.
Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu odpowiedniej objętości krwi i ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie mniejszą dawką lub tylko jednym ze składników.

Stężenia potasu
Skojarzenie peryndoprylu i indapamidu nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu.

Związane z peryndoprylem:

Kaszel
U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obserwowano suchy kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia tego objawu należy rozważyć etiologie jatrogenną. Jeżeli leczenie inhibitorami ACE jest nadal wskazane, należy rozważyć możliwość jego kontynuacji.

Dzieci i młodzież
Nie ustalono skuteczności i tolerancji peryndoprylu w monoterapii i w skojarzeniu u dzieci i młodzieży.

Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoborów płynów i elektrolitów itp.)
Znaczną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwuje się zwłaszcza w przypadku dużego niedoboru płynów i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów z niskim wyjściowym ciśnieniem tętniczym, u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.
Hamowanie tego układu przez inhibitor konwertazy angiotensyny może zatem spowodować, zwłaszcza po pierwszej dawce i podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, wskazujące na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy może mieć ona nagły początek, choć występuje rzadko i w różnych momentach leczenia.
W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo.

Pacjenci w podeszłym wieku
Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkową należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkach niedoboru płynów i elektrolitów, aby uniknąć nagłego niedociśnienia.

Miażdżyca
Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwitemą serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małych dawek.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe
Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest rewaskularyzacja. Niemniej jednak, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowonerkowym oczekujących na operację korekcyjną lub gdy taka operacja nie jest możliwa.
Leczenie produktem Indix Combi nie jest odpowiednie dla pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, ponieważ leczenie powinno być rozpoczynane w szpitalu od mniejszej dawki niż zawarta w produkcie Indix Combi.

Niewydolność serca/ ciężka niewydolność serca
Stosowanie produktu Indix Combi o mocy 10 mg + 2,5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) nie jest odpowiednie, ponieważ leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza od mniejszej dawki początkowej. Nie należy przerywać leczenia β-adrenolitykiem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową: inhibitor ACE należy dodać do leku β-adrenolitycznego.

Pacjenci z cukrzycą
Stosowanie produktu Indix Combi o mocy 10 mg + 2,5 mg u pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje tendencja do zwiększenia stężenia potasu) nie jest odpowiednie, ponieważ leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza od mniejszej dawki początkowej.
U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne
Tak jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę peryndopryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem małej aktywności reninowej osocza.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie
Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie tętnicze w przypadku znieczulenia, zwłaszcza, gdy środek znieczulający ma właściwości hipotensyjne.
Jeśli możliwe, zaleca się przerwać leczenie długo działającymi inhibitorami ACE, takimi jak peryndopryl, na dobę przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej/ kardiomiopatia przerostowa
Inhibitory ACE należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Niewydolność wątroby
Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu.
Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których rozwinęła się żółtaczka cholestatyczna, lub u których obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Hiperkalientia
U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, współistniejące zaburzenia, zwłaszcza odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, jak również innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyny, kotrimoksazol – zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, inne inhibitory ACE, antagonist receptora angiotensyny II, kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę, inhibitory COX-2 i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus; trimetoprim) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny.
Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkalientia może powodować ciężkie, czasami kończące się zgonem arytmie. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas oraz antagonistów receptora angiotensyny, należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych produktów uważa się za właściwe, zaleca się ostrożność i częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Związane z indapamidem:

Równowaga wodno-elektrolitowa

Stężenie sodu
Przez rozpoczęciem leczenia, należy oznaczyć stężenie sodu w osoczu, a następnie regularnie je kontrolować. Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego niezbędna jest regularna kontrola. Oznaczenia stężenia sodu powinny być częstsze u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Wszystkie leki moczopędne mogą powodować poważne w skutkach zmniejszenie stężenia sodu. Hiponatremia z towarzyszącą hipowolemią mogą powodować odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Współistniejąca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej, kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość i nasilenie tego działania nie są znaczące.

Stężenie potasu
Utrata potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko związane z tiazydowymi lekami moczopędnymi oraz lekami moczopędnymi podobnymi do tiazydowych.
Hipokaliemia może powodować zaburzenia dotyczące mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w związku z ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia zmniejszonych stężeń potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni, niezależnie od tego, czy przyjmują, czy też nie, wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą naczyń wieńcowych lub niewydolnością serca. Hipokaliemia w takich przypadkach zwiększa toksyczne działanie glikozydów nasercowych i zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.
Pacjenci z wydłużonym odstępem QT, niezależnie od przyczyny, również są narażeni na zwiększone ryzyko.
Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, sprzyja występowaniu ciężkich zaburzeń rytmu serca (zwłaszcza arytmii typu torsade de pointes), które mogą zakończyć się zgonem.
Należy oznaczyć stężenie potasu w osoczu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować je co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia. Po ustabilizowaniu się stężenia potasu, oznaczenia należy wykonywać co najmniej co 6 miesięcy.
Wykonywanie częstszych oznaczeń jest konieczne u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych lub niewydolnością serca, a także u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą powodować hipokaliemię (np. leki moczopędne działające na pętlle Henlego, glikokortykosteroidy, amfoterycynę B podawaną dożylnie, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego) lub leki powodujące wydłużenie odstępu QT.
Wystąpienie hipokaliemii wymaga leczenia.

Stężenie wapnia
Stężenie wapnia w surowicy może nieznacznie zwiększać się podczas stosowania leków moczopędnych podobnych do tiazydowych, w wyniku zmniejszenia utraty wapnia z moczem. Ciężka hiperkalcemia może być wynikiem wcześniej nierozpoznanej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzeniem badań czynności przytarczyc należy przerwać stosowanie leku moczopędnego.

Stężenie glukozy we krwi
Należy monitorować stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w obecności hipokaliemii.

Stężenie kwasu moczowego
U pacjentów z hiperurykemią zwiększa się ryzyko wystąpienia dny moczanowej.

Niewydolność nerek
Leki moczopędne są skuteczne tylko wtedy, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub tylko nieznacznie upośledzona (stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 25 mg/l lub 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane.
U pacjentów w podeszłym wieku klirens kreatyniny należy obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci pacjenta.
W trakcie leczenia może dojść do zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, jeśli pacjent ma zmniejszoną objętość płynów pozakomórkowych, co występuje często w przypadku nadciśnienia tętniczego leczonego lekami moczopędnymi. Tymczasowe zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu występuje częściej u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane z peryndoprylem

Przeciwwskazane skojarzenia

• Leki oszczędzające potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas
  Rzadko może wystąpić hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem). W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas. Jeśli jednak ze względu na stwierdzoną hipokaliemię stosowanie leków oszczędzających potas jest konieczne, należy zachować ostrożność i regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy oraz czynność nerek.
• Sakubitry z walsartanem
  Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki peryndoprylu. Nie rozpoczynać leczenia peryndoprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3).
• Aliskiren
  U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) jednoczesne stosowanie peryndoprylu z aliskirenem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Skojarzenia wymagające zachowania ostrożności

• Leki mogące powodować bradykardię
  Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami mogącymi powodować bradykardię, takimi jak digoksyna, leki blokujące przewodzenie przedsionkowo-komorowe (diltiazem, werapamil), amiodaron lub β-adrenolityki, ponieważ może to zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego.
• Leki powodujące hiperkaliemię
  Jednoczesne stosowanie z lekami powodującymi hiperkaliemię (heparina, kotrimoksazol – zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę, inhibitory COX-2 i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus; trimetoprim) może zwiększać ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy.
• Leki obniżające ciśnienie tętnicze
  Jednoczesne stosowanie z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (np. leki moczopędne, inne leki rozszerzające naczynia) może nasilać działanie hipotensyjne. Ryzyko niedociśnienia może być zmniejszone przez dostosowanie dawki peryndoprylu przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania.
• Allopurynol, cyklosporyna, prokainamid, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy (systemowe)
  Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko neutropenii lub agranulocytozy.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) włącznie z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≥3 g/dobę)
  Jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. NLPZ i inhibitory ACE mają dodatkowy wpływ na zwiększenie stężenia potasu w surowicy i mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Ryzyko to dotyczy zwykle pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Rzadko może dojść do ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej. Dlatego należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania i okresowo w trakcie leczenia.
• Leki przeciwcukrzycowe (insulina, pochodne sulfonylomocznika)
  Inhibitory ACE mogą nasilać działanie leków przeciwcukrzycowych. U pacjentów z cukrzycą należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE.
• Złoto
  U pacjentów otrzymujących zastrzyki ze złota (aurotionalinian sodu) donoszono o występowaniu objawów kompleksu objawów składającego się na: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie.
• Sympatykomimetyki
  Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki wpływające na sympatyczny układ nerwowy.
• Leki przeciwpsychotyczne
  Leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna) mogą nasilać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE i zwiększać ryzyko ortostatycznego niedociśnienia.
• Leki zwiotczające mięśnie
  Inhibitory ACE mogą nasilać działanie zwiotczające mięśnie leków takich jak sukcynylocholina.
• Estrogeny
  Estrogeny mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE z powodu zatrzymywania sodu.
• Leki przeciwdepresyjne
  Leki przeciwdepresyjne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) mogą nasilać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE i zwiększać ryzyko ortostatycznego niedociśnienia.

Interakcje związane z indapamidem

Skojarzenia wymagające zachowania ostrożności

• Leki powodujące wydłużenie odstępu QT
  Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki przeciwpsychotyczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, niektóre leki przeciwhistaminowe), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym do występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca.
• Leki mogące powodować hipokaliemię
  Jednoczesne stosowanie z lekami mogącymi powodować hipokaliemię (np. leki moczopędne działające na pętlle Henlego, amfoterycyna B dożylnie, glikokortykosteroidy, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego) zwiększa ryzyko hipokaliemii. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy i w razie konieczności korygować hipokaliemię.
• Leki powodujące hiperkaliemię
  Jednoczesne stosowanie z lekami powodującymi hiperkaliemię (patrz wyżej) może zwiększać ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy.
• Digoksyna
  Hipokaliemia nasila działanie toksyczne glikozydów nasercowych. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy i w razie konieczności korygować hipokaliemię.
• Leki przeciwarytmiczne
  Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwarytmicznymi, ponieważ zaburzenia równowagi elektrolitowej zwiększają ryzyko zaburzeń rytmu serca.
• Lit
  Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i zwiększają jego toksyczność (zwiększenie stężenia litu w osoczu i pojawienie się objawów zatrucia). Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Jeśli jednak jest to konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu i dostosować dawkę.
• Leki wpływające na czynność nerek
  Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami wpływającymi na czynność nerek (np. aminoglikozydy, cefalosporyny), ponieważ może to zwiększać ryzyko nefrotoksyczności.
• Kalcytryol
  Leki moczopędne mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy przez zmniejszenie utraty wapnia z moczem. Jednoczesne stosowanie z kalcytryolem może nasilać ten efekt.
• Cyklosporyna, takrolimus
  Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hiperurykemii i dny moczanowej.
• Leki przeciwnadciśnieniowe
  Działanie hipotensyjne indapamidu może nasilać się podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
• Leki zwiotczające mięśnie (niepolarne)
  Indapamid może nasilać działanie zwiotczające mięśnie leków takich jak tubokuraryna.
• Amfoterycyna B (dożylnie), glikokortykosteroidy, mineralokortykosteroidy (systemowe), leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego
  Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipokaliemii (dodatkowy efekt). Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy i w razie konieczności korygować hipokaliemię.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) włącznie z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≥3 g/dobę)
  Jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie moczopędne i hipotensyjne indapamidu. NLPZ i leki moczopędne mają dodatkowy wpływ na zwiększenie stężenia potasu w surowicy i mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Ryzyko to dotyczy zwykle pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Rzadko może dojść do ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej. Dlatego należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania i okresowo w trakcie leczenia.
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
  Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może zwiększać ryzyko hipotensji i zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4).
• Antagoniści receptora angiotensyny II (ARB)
  Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II może zwiększać ryzyko hipotensji i zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4).
• Leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory monoaminooksydazy – IMAO)
  Leki przeciwdepresyjne mogą nasilać działanie hipotensyjne indapamidu i zwiększać ryzyko ortostatycznego niedociśnienia.
• Leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna)
  Leki przeciwpsychotyczne mogą nasilać działanie hipotensyjne indapamidu i zwiększać ryzyko ortostatycznego niedociśnienia.
• Sympatykomimetyki (np. noradrenalina, adrenalina)
  Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne indapamidu. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki wpływające na sympatyczny układ nerwowy.
• Metotreksat
  Leki moczopędne mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu i zwiększać jego toksyczność. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania i monitorować stężenie metotreksatu w osoczu.
• Jodowe środki kontrastowe
  U pacjentów odwodnionych przez leki moczopędne istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek po podaniu dużych dawek jodowych środków kontrastowych. Przed podaniem środka kontrastowego należy wyrównać niedobory płynów.

Inne rodzaje interakcji

Alkohol
Alkohol może nasilać działanie hipotensyjne indapamidu.

Laktoza
Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Peryndopryl
Nie należy stosować inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
W przypadku potwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie peryndoprylem i, jeśli to konieczne, wdrożyć inne leczenie przeciwnadciśnieniowe.
Wiadomo, że ekspozycja na inhibitory ACE w II i III trymestrze ciąży wywołuje ludzką toksyczność płodową (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz działanie nefrotoksyczne u noworodka (niewydolność nerek, nadciśnienie, hiperkaliemia).
Jeśli ekspozycja miała miejsce od IV miesiąca ciąży, należy wykonać badanie ultrasonograficzne w celu oceny kości czaszki i czynności nerek płodu.
U noworodków, których matki przyjmowały inhibitory ACE w czasie ciąży, może wystąpić niedociśnienie tętnicze. W takim przypadku należy wdrożyć odpowiednie leczenie mające na celu utrzymanie ciśnienia tętniczego i czynności nerek; może być konieczna wymiana osocza lub dializa w celu usunięcia inhibitora ACE z krążenia. Należy zachować szczególną ostrożność u noworodków z historią ekspozycji wewnątrzmacicznej na inhibitory ACE, u których występuje biegunka lub wymioty, które mogą prowadzić do odwodnienia i zmniejszenia objętości krwi, z możliwym następczym zmniejszeniem czynności nerek.

Indapamid
Leki moczopędne nie są wskazane w ciąży. Leki moczopędne nie zapobiegają występowaniu stanu przedrzucawkowego i są szkodliwe dla płodu.
W czasie ciąży nie należy stosować indapamidu. Leki moczopędne powodują przejściowe zmniejszenie objętości osocza, co może powodować niedokrwienie łożyska z zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Peryndopryl
Peryndopryl jest wydzielany do mleka kobiecego, jednak w bardzo małych ilościach. Stosowanie peryndoprylu u kobiet karmiących piersią nie jest zalecane. W przypadku konieczności stosowania inhibitora ACE, należy przerwać karmienie piersią.

Indapamid
Indapamid jest wydzielany do mleka kobiecego. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.
Leki moczopędne mogą powodować zmniejszenie ilości mleka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy wziąć pod uwagę, że czasami może wystąpić zawroty głowy lub osłabienie, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas zmiany leku. W takim przypadku pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem peryndoprylu i indapamidu, zgłaszane w monoterapii lub w skojarzeniu, w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Klasyfikacja częstości:
Bardzo często (≥1/10)
Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)

Układ narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Agranulocytoza, pancytopenia	Rzadko
	Anemia (w tym niedokrwistość hemolityczna i aplastyczna)	Rzadko
	Małopłytkowość	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy)	Rzadko
	Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Często
	Hiperurykemia, hiperglikemia	Często
	Hiperkaliemia, hiponatremia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Zaburzenia snu	Niezbyt często
	Zmiany nastroju, zaburzenia lękowe	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy	Często
	Zaburzenia smaku	Niezbyt często
	Senność, parestezje	Niezbyt często
	Zaburzenia równowagi	Rzadko
Zaburzenia oka	Zaburzenia widzenia	Niezbyt często
	Zaburzenia akomodacji	Rzadko
	Zapalenie spojówek	Rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	Szumy uszne	Niezbyt często
	Zawroty głowy	Niezbyt często
	Zaburzenia słuchu	Rzadko
Zaburzenia serca	Niedociśnienie tętnicze (w tym ortostatyczne)	Często
	Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia)	Niezbyt często
	Duszność	Niezbyt często
	Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie	Często
	Zaburzenia krążenia obwodowego (np. zimne kończyny, chromanie)	Niezbyt często
	Zaburzenia naczyniowo-mózgowe	Rzadko
	Zapalenie naczyń	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
	Duszność	Niezbyt często
	Nieżyt nosa	Niezbyt często
	Skurcz oskrzeli	Rzadko
	Zapalenie zatok	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, wymioty	Często
	Ból brzucha, biegunka, zaparcia	Często
	Suchość w ustach	Niezbyt często
	Zaburzenia trawienia	Niezbyt często
	Zapalenie trzustki	Rzadko
	Zapalenie wątroby, cholestaza	Rzadko
	Zaburzenia czynności wątroby	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, świąd	Często
	Pokrzywka	Niezbyt często
	Nadwrażliwość na światło	Rzadko
	Łysienie, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona	Rzadko
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Kurcze mięśni	Często
	Ból stawów, ból mięśni	Niezbyt często
	Ból pleców	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia czynności nerek	Niezbyt często
	Białkomocz	Rzadko
	Niewydolność nerek	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, zmęczenie	Często
	Obrzęk obwodowy	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, zwiększenie stężenia mocznika w osoczu	Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Kaszel
Suchy kaszel został zgłoszony jako działanie niepożądane związane ze stosowaniem inhibitorów ACE. Charakteryzuje się uporczywością i ustępuje po odstawieniu leku. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel polekowy.

Hipokaliemia
Hipokaliemia jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leków moczopędnych, w tym indapamidu. Ryzyko wystąpienia hipokaliemii (<3,4 mmol/l) jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, niedożywionych, przyjmujących wiele leków, z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, z chorobą wieńcową lub niewydolnością serca. Hipokaliemia nasila toksyczne działanie glikozydów nasercowych i zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka.

Hiperkaliemia
Hiperkaliemia może wystąpić podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem. Czynnikami ryzyka są: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, współistniejące zaburzenia, zwłaszcza odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, a także innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4 i 4.5). Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami kończące się zgonem arytmie. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka.

Obrzęk naczynioruchowy
Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.4). Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać leczenie peryndoprylem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem.

Nadwrażliwość na światło
Po zastosowaniu tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych, w tym indapamidu, odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.4). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnego jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonych na działanie słońca lub sztucznych promieni UVA.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Peryndopryl
Głównym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, które może prowadzić do zawrotów głowy, osłabienia, zaburzeń rytmu serca, zaburzeń elektrolitowych i niewydolności nerek.

Indapamid
Objawy przedawkowania są głównie związane z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hiponatremia) i odwodnieniem, co może prowadzić do niedociśnienia tętniczego, nudności, wymiotów, skurczów mięśni, zawrotów głowy, senności, splątania, oligurii lub bezmoczu, które mogą przejść w śpiączkę. W ciężkich przypadkach może dojść do zgonu.

Leczenie przedawkowania

W przypadku przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Leczenie jest objawowe i wspomagające. W przypadku niedociśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi nogami i w razie konieczności podać dożylnie 0,9% roztwór chlorku sodu. W ciężkich przypadkach może być konieczne podanie amin katecholowych.
W przypadku zaburzeń elektrolitowych i czynności nerek należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Hemodializa może być skuteczna w usuwaniu peryndoprylu i indapamidu z krwi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, kod ATC: C09BA04

Mechanizm działania
Indix Combi jest złożonym produktem leczniczym zawierającym peryndopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) i indapamid (lek moczopędny podobny do tiazydów). Oba składniki uzupełniają swoje działanie przeciwnadciśnieniowe.

Peryndopryl
Peryndopryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE). Konwertaza angiotensyny jest enzymem odpowiedzialnym za przekształcenie angiotensyny I do silnie zwężającego naczynia angiotensyny II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Skutkiem tego jest obniżenie ciśnienia tętniczego.
Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit, peryndoprylat. In vitro peryndopryl jest inhibitorem ACE w osoczu i tkankach. Działanie hamujące ACE w tkankach uważa się za istotne dla działania terapeutycznego. Peryndopryl powoduje regresję przerostu lewej komory.

Indapamid
Indapamid jest lekiem moczopędnym podobnym do tiazydów, działającym na dystalny kanalik kręty nerki, gdzie hamuje resorpcję sodu. Zwiększone wydalanie sodu i chloru towarzyszy zwiększonemu wydalaniu wody (działanie moczopędne), co prowadzi do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego i zmniejszenia oporu obwodowego.
Indapamid wykazuje również bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia, co przyczynia się do jego działania przeciwnadciśnieniowego.

Działanie kliniczne
Skojarzenie peryndoprylu i indapamidu wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe w porównaniu z monoterapią każdym ze składników. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny przy podaniu raz na dobę.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Peryndopryl
Po podaniu doustnym peryndopryl ulega szybkiemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 godziny. Peryndopryl jest prodrugiem i ulega hydrolizie do aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu osiągane jest w ciągu 3 do 4 godzin.
Pokarm zmniejsza przemianę peryndoprylu do peryndoprylatu, dlatego zaleca się przyjmowanie na czczo.
Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie (<30%) i zależy od stężenia.
Okres półtrwania peryndoprylatu wynosi około 3 do 5 godzin. Peryndopryl jest wydalany głównie z moczem. Klirens nerkowy peryndoprylatu wynosi około 3,4 l/h.

Indapamid
Indapamid jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu.
Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%.
Indapamid jest metabolizowany w wątrobie. Okres półtrwania wynosi około 14 do 24 godzin. Jest wydalany głównie z moczem (70%) i kałem (22%) w postaci niezmienionej i metabolitów.

Wpływ wieku i zaburzeń czynności nerek
U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka peryndoprylu i indapamidu może ulec zmianie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie peryndoprylatu i indapamidu w osoczu może być zwiększone.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka indapamidu może ulec zmianie.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach toksyczności, genotoksyczności i kancerogenności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6. INNE INFORMACJE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletka powlekana zawiera następujące substancje pomocnicze:

• Laktoza jednowodna
• Skrobia kukurydziana
• Krospowidon (typ A)
• Krzemionka koloidalna bezwodna
• Stearynian magnezu
• Hypromeloza
• Makrogol 6000
• Dwutlenek tytanu (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności farmaceutycznych.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne przechowywanie

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki powlekane pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 90 lub 98 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w handlu.

6.6 Instrukcja stosowania

Tabletkę powlekaną należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
Tabletkę należy przyjmować raz na dobę, najlepiej rano przed posiłkiem.

6.7 Podmiot odpowiedzialny

Nazwa i adres podmiotu odpowiedzialnego:
[NAZWA I ADRES PRODUCENTA/FIRMY]

6.8 Data zatwierdzenia

Ostatnia data zatwierdzenia: [DATA]